CN103156863A - 一种含有布地奈德和特布他林的吸入药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种含有布地奈德和特布他林的吸入药物组合物，含有作为活性成分的特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种和布地奈德，以及一种或多种适用于吸入的药物辅料。

Description

一种含有布地奈德和特布他林的吸入药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，一种含有皮质激素和NOS抑制剂的吸入药物组合物。

背景技术

糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。

哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：(1)β2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，(4)糖皮质激素，(5)抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”(王长征，实用医院临床杂志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入类激素(ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS(次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。

特布他林为一种选择性β2受体激动剂，作为速效支气管扩张剂，广泛用于支气管哮喘急性发作的缓解治疗。并且这种药物适用于任何年龄段的儿童。

发明内容：

在研究中，我们发现特布他林或其可药用的盐或酯与布地奈德微粉制作成的吸入药物组合物，与单用布地奈或单用特布他林相比，能够更好的治疗哮喘等气道疾病，不但起效速度快，而且治疗效果更好。尤其是当将部分布地奈德制备成为粒径小于2μm的超细微粉时，我们惊奇的发现，得到的吸入制剂治疗效果更好。

本发明提供了一种吸入药物组合物，含有作为活性成分的特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种和布地奈德，以及一种或多种适用于吸入的药物辅料。

所述特布他林可药用的盐或酯优选硫酸特布他林。

所述活性成分优选硫酸特布他林和布地奈德。

所述的吸入药物组合物，布地奈德与特布他林或其可药用的盐或酯的质量比为1∶0.5～5。

所述的吸入药物组合物，作为活性成分的特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种和布地奈德优选制成微粉，所述特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种制成的微粉的95％粒径为3～10μm。所述布地奈德部分制备成95％粒径为3～8μm的微粉，部分制备成最大粒径小于2μm的超细微粉，所述被制备成为超细微粉的布地奈德与特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种的质量比为1∶5-10。

所述的吸入药物组合物，优选制成粉雾剂或气雾剂。

所述的吸入药物组合物，制成粉雾剂时，优选所述的药用辅料包括载体和附加剂，

所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸。所述糖类载体包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代，包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利WO99/33853的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯；在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述乳糖选自α-乳糖一水合物，无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种。

所述载体优选制备成微粉，粒径为20～100μm。

优选在所述的载体微粉中加入附加剂，所述附加剂为表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如“药剂学”(崔福德等，2003年8月第五版，人民卫生出版社)所公开。

所述的表面活性剂优选泊洛沙姆。活性成分的总和∶泊洛沙姆重量比为1∶0.01～5。泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的0.01％～1％。

所述的活性成分的总和与载体的重量比为1∶20～200。

所述活性成分的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。

所述吸入组合物，在制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装，优选采用胶囊剂的方式分装，每个胶囊含有10-40mg上述的粉雾剂。

优选每个胶囊含有50-200μg布地奈德，100-250μg特布他林或其可药用的盐或酯。

所述含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。所述的吸入器例如WO94/28958所公开的。

所述吸入组合物，在制备成粉雾剂时的制备方法是将活性成分微粉化成微粉，再将载体与附加剂微粉化成微粉，将载体与附加剂微粉与活性成分微粉混合过200目筛3次混匀后装在胶囊中。微粉化方法优选采用喷雾干燥法。

当活性成分微粉中含有布地奈德超细微粉时，先将布地奈德超细微粉与特布他林或其可药用盐或酯的微粉混合均匀后，再按前述方法操作制作吸入组合物。

所述的吸入组合物，还可以制备成为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。

所述抛射剂为为氟烃类化合物中的一种或几种。优选为1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)中的一种或其组合。优选采用HFA134a。

所述的附加剂中包含分散剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种。

所述附加剂还可以包括其它低挥发性组分，包括其它醇、二醇，例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸的不饱和羧酸，公知的应用于气雾剂，以改善药物混悬液的物理稳定性，其作为分散剂用于保持悬浮颗粒不附聚的成分有：糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。可以不加入其他低挥发组分。

所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。

或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。

所述活性成分微粉中含有布地奈德超细微粉时，先将布地奈德超细微粉与特布他林或其可药用盐或酯的微粉混合均匀后，再按前述方法操作制作吸入组合物。

应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。

优选气雾剂每揿含有50-200μg布地奈德，100-250μg特布他林或其可药用的盐或酯。

所述的吸入组合物单次剂量单位含有50-200μg布地奈德，100-250μg特布他林或其可药用的盐或酯。

所述的气雾剂瓶和阀门系统采用公知的气雾剂瓶和阀门系统，可以选用中国专利CN98805261.X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。

本发明提供的吸入药物组合物，提供了一种布地奈德和特布他林的吸入药物组合物，与单独吸入特布他林的实验组相比，药理实施例表明，本发明提供的复方吸入药物组合物能够显著降低哮喘模型大鼠血清IgE，IL-4和IL-5含量。而与任意一种活性成分单独给药以及将两种活性成分先后给药的实验组相比本发明提供的吸入药物组合物能够显著提高实验动物的引喘潜伏期，说明本发明提供的吸入药物组合物对治疗哮喘等气道疾病具有更好的效果。特别的，当将部分布地奈德制备成为超细微粉并与特布他林微粉混合后，再制备成的吸入药物组合物，与其他的复方吸入药物组合物相比，降低哮喘模型大鼠血清IgE，IL-4和IL-5含量和提高实验动物的引喘潜伏期的效果更为明显。

具体实施方式

本发明所述的平均粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。

本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将活性成分和载体粉碎成所需要的粒径。本实施方式中采用喷雾干燥法，喷雾干燥法是指将活性成分载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。

粉雾剂采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。

原料制备例：布地奈德超细微粉的制作

取布地奈德的原料药0.5g，溶于5mlN-甲基吡咯烷酮中得到澄清的溶液，在1000ml烧杯中加入500ml0.1％(wt)的羟丙基甲基纤维素水溶液，冷却至4℃，置于乳化机下，调节转速为10000rpm，将布地奈德溶液加入水溶液中，两股溶液经过乳化剂快速高效混合而发生沉淀结晶，将所得浆料经过过滤洗涤干燥后得到布地奈德超细微粉，经过检测，该超细微粉最大粒径小于2μm，粒子95％的粒径在1-2μm之间。按上述方法制备出足够的布地奈德超细微粉备用。

实施例1-1(100∶250)

布地奈德50mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5.3μm(95％粒径范围为4.1-8.0μm)

硫酸特布他林250mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5.6μm(95％粒径范围为4.5-8.0μm)，

布地奈德超细微粉50mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。

无水乳糖20g用流能磨微粉化至平均粒径35μm，分别加入布地奈德微粉、布地奈德超细微粉与硫酸特布他林微粉的混合物，混匀后，过200目筛3次混匀后分装在3号胶囊中。每粒胶囊有布地奈德100μg，硫酸特布他林250μg。

工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。

实施例1-2

按照实施例1-1的配方和工艺，将载体改变为平均粒径45μm的八醋酸-D-纤维二糖酯。制备粉雾剂。

实施例1-3

按照实施例1-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备粉雾剂。

实施例2-1(50∶250)

布地奈德25mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到4.8μm(95％粒径范围为3.5-7.5μm)

硫酸特布他林250mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5.2μm(95％粒径范围为3.8-7.9μm)

布地奈德超细微粉25mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。

无水乳糖18g、α-乳糖一水合物2g用流能磨微粉化至平均粒径45μm，加入布地奈德超细微粉与硫酸特布他林微粉的混合物，混匀后，过200目筛3次混匀后分装在3号胶囊中。每粒胶囊有布地奈德50μg，硫酸特布他林250μg。

工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。

实施例2-2

按照实施例2-1的配方，将载体改变为平均粒径35μm的甘氨酸，按照实施例2-1的工艺制备粉雾剂。

实施例2-3

按照实施例2-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备粉雾剂。

实施例3-1(200∶200)

布地奈德160mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到4.2μm，(95％粒径范围为3.1-7.0μm)

硫酸特布他林200mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5μm(95％粒径范围为4-8μm)，

布地奈德超细微粉40mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。

无水乳糖17g、α-乳糖一水合物3g用流能磨微粉化至平均粒径35μm，分别加入布地奈德微粉、布地奈德超细微粉与硫酸特布他林微粉的混合物，混匀后，过200目筛3次混匀后分装在3号胶囊中。每粒胶囊有布地奈德200μg，硫酸特布他林200μg。

工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。

实施例3-2

按照实施例3-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备粉雾剂。

实施例4(200∶100)

取布地奈德180mg溶于乙醇，过滤后滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到4.9μm(95％粒径范围为3.1-7.9μm)，

硫酸特布他林100mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5μm(95％粒径范围为3-8μm)，

布地奈德超细微粉20mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。

无水乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒径80μm，过150目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有布地奈德200μg，硫酸特布他林100μg

工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。

实施例4-2

按照实施例4-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备粉雾剂。

气雾剂的配制，所用活性成分为微粉化至粒径为0.5-10μm。采用不同规格的剂量阀门系统使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。

实施例5-1

布地奈德50mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5.3μm(95％粒径范围为4.1-8.0μm)

硫酸特布他林250mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5.6μm(95％粒径范围为4.5-8.0μm

布地奈德超细微粉50mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。

丙三醇  5g

HFA227  1000g

制备工艺：活性成分加入丙三醇中，搅拌，使其分散，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿布地奈德100μg，硫酸特布他林250μg。

实施例5-2

按照实施例5-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备气雾剂。

实施例6-1

布地奈德25mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到4.8μm(95％粒径范围为3.5-7.5μm)

硫酸特布他林250mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5.2μm(95％粒径范围为3.8-7.9μm)

布地奈德超细微粉25mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。

丙三醇  5g

HFA227  1000g

制备工艺：活性成分加入丙三醇中，搅拌，使其分散，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿布地奈德50μg，硫酸特布他林250μg。

实施例6-2

按照实施例6-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备气雾剂。

实施例7-1

布地奈德160mg，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到4.2μm，(95％粒径范围为3.1-7.0μm)

硫酸特布他林200mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5μm(95％粒径范围为4-8μm)，

丙三醇  5g

HFA227  1000g

布地奈德超细微粉40mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。

制备工艺：活性成分加入丙三醇中，搅拌，使其分散，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿布地奈德200μg，硫酸特布他林200μg。

实施例7-2

按照实施例7-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备气雾剂。

实施例8-1

取布地奈德180mg溶于乙醇，过滤后滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到4.9μm(95％粒径范围为3.1-7.9μm)，

硫酸特布他林100mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5μm(95％粒径范围为3-8μm)，

丙三醇  5g

HFA227  1000g

布地奈德超细微粉20mg，与硫酸特布他林微粉充分混合。

制备工艺：活性成分加入丙三醇中，搅拌，使其分散，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿布地奈德200μg，硫酸特布他林100μg。

实施例8-2

按照实施例8-1的配方和工艺，将布地奈德改为全部采用喷雾干燥得到的微粉。制备气雾剂。

实施例9

与实施例6-1处方和工艺相同，将活性成分改为只加入硫酸特布他林微粉。

实施例10

与实施例7-1处方和工艺相同，将活性成分改为只加入喷雾干燥制得的布地奈德微粉。

药理实施例1

根据中国文献“气道炎症性疾病”(刘春涛，人民卫生出版社，2004；506-507)公开，血清IgE，IL-4，IL-5在哮喘的发病机制中占有重要地位，因此本药理实施例中以上述三种因子的血清含量变化来表征药物对哮喘模型大鼠的治疗效果。

1、实验动物，雄性wistar大鼠，6-8周龄，体重200±20g，每组10只。分为模型组、对照组与实验组，实验组给药情况如下表(剂量单位μg/(kg*d))：

下表中A为布地奈德剂量、B为硫酸特布他林剂量，数值单位均为μg

实验组1-4分别采用实施例5-1、6-1、7-1、8-1制得的气雾剂组合物，实验组5-8分别采用实施例5-2、6-2、7-2、8-2制得的气雾剂组合物，实验组9、10分别采用实施例9-10的气雾剂组合物，实验组11给药时，先用实施例9所用的药物组合物给药，15min后再用实施例10所用的药物组合物给药，对照组与模型组不给药，对照组为正常实验动物，模型组为造模成功后的实验动物。在实验中，根据给药剂量采用不同的定量阀门系统。

2、实验药物，鸡卵蛋白(OVA)((美国SIGMA公司)，灭活百日咳疫苗(5×10⁹/ml，)

3、造模与给药，按照中国文献“地塞米松对哮喘豚鼠气道壁厚度的影响”(王鲁宁等，中国病理生理杂志，2002，18(5)；564-565)中公开的方法进行造模，第1日，模型组和实验各组动物用1ml致敏液(含OVA10mg，灭活百日咳疫苗5×10⁹个，氢氧化铝凝胶100mg)腹腔注射致敏；第8日重复致敏一次；第15日起模型组和实验各组动物置于雾化吸入箱中(60cm×40cm×40cm)，每日一次以超声雾化器以1％OVA溶液雾化吸入以激发，每次放入10只大鼠，吸入20min，连续吸入二周。对照组采用相同量生理盐水代替造模药物进行注射和雾化吸入。实验各组于每日激发前30min采用气雾剂吸入给药，对照组与模型组采用空白HFA134a代替，气雾剂给药方法为：将动物固定于手术台上与水平成60-70°放置，用胶条封住鼻孔，使动物只能经口吸气，气雾剂喷嘴处接一塑料管(3cm)，将动物舌头拉出并将塑料管伸至咽喉位置，待动物吸气完成给药。

4、血清IgE，IL-4和IL5含量测定，按照哮喘大鼠经麻醉后腹主动脉取血，于4℃静置30min后，以1500r/min离心15min，收集上层血清，采用ELISA法测定血清IgE，IL-4和IL-5的含量)，ELISA试剂盒(武汉博士德生物有限公司)，结果如下表(

n＝10)

血清IgE，IL-4和IL-5含量检测结果表明，与模型组相比实验组1-8血清IgE，IL-4和IL-5含量均有显著下降(P＜0.01)，此外，与单用一种药物实验组9-10，及先后使用两种药物的实验组11相比，实验组1-8的血清IgE，IL-4和IL-5含量也有显著下降(P＜0.05)，说明采用复方制剂得到的吸入药物组合物，能够产生协同的治疗效果。

5、哮喘大鼠肺组织病理学改变，光镜下观察，与对照组相比，模型组大鼠气道壁及平滑肌明显增厚，上皮细胞脱落，管腔狭窄，管壁内及周围炎性细胞浸润，胶原沉积增多。实验组1-8上述改变明显减轻。而实验组9-11的效果介于实验组1-8与模型组之间，实验组1-8显示出将布地奈德与特布他林抑制剂制成复方制剂吸入治疗对抑制哮喘模型大鼠的气道重构产生了显著的协同治疗效果。

药理实施例2，引喘潜伏期的测定

实验动物，wistar大鼠，雌雄均可，6-8周龄，体重200±20g，每组10只。

实验方法

1、选取大鼠，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期大于120秒的大鼠不予选用。取经测定引喘潜伏期合格的大鼠50只，按引喘潜伏期随机分组，分组和给药情况如下表：(剂量单位μg/(kg*d)A为布地奈德剂量、B为硫酸特布他林剂量，数值单位均为μg)

实验组1-4分别采用实施例5-1、6-1、7-1、8-1制得的气雾剂组合物，实验组5-8分别采用实施例5-2、6-2、7-2、8-2制得的气雾剂组合物，实验组9、10分别采用实施例9-10的气雾剂组合物，实验组11给药时，先用实施例9所用的药物组合物给药，15min后再用实施例10所用的药物组合物给药，模型组为造模成功后的实验动物，模型组不给药只喷入适量HFA227作为对照，。在实验中，根据给药剂量采用不同的定量阀门系统。

按照上表每天给药，给药1天后第2天给药30分钟(其中实验组11为最后一次给药后30min)后按照前述引喘方式的喷雾方法给予0.25％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360秒计算)。四、实验结果：几组动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间都有不同，见表1：

表1对磷酸组织胺喷雾吸入诱导哮喘发作的影响(n＝10，mean±SD)

从表中数据可以看出，本发明提供的吸入药物组合物，能够显著延长实验动物的引喘潜伏期(P＜0.01)，与单用一种药物实验组9-10，及先后使用两种药物的实验组11相比，实验组1-8实验动物的引喘潜伏期均有显著提高(P＜0.05)，此外采用了布地奈德超细微粉的实验组1-4，与相同剂量但未加入布地奈德超细微粉的实验组5-8相比，引喘潜伏期均有显著提高((P＜0.05)，说明优选采用的布地奈德超细微粉与特布他林微粉混合的制剂方式，产生了协调治疗效果，可以显著提高动物的引喘潜伏期，从而在用于治疗哮喘时，对急性发作的哮喘，能够产生更好的治疗效果。

药理实施例2，粉雾剂雾滴(粒)分布和排空率

取实施例1-1～实施例4-2值得的粉雾剂测定雾滴(粒)分布(测定值与标识含量的比值)和排空率。每组取20个胶囊，分别测定上述两项指标，每项指标每次用10粒胶囊测试

雾滴(粒)分布和排空率按照中国药典2005版附录IL和附录XH中公开的方法测定

雾滴(粒)分布和排空率对比表(

n＝10)A表示布地奈德，B表示硫酸特布他林

测定结果表明，所有实施例制备的粉雾剂排空率之间无显著差异，而采用了布地奈德超细微粉的实施例的粉雾剂布地奈德的雾粒分布值都要高于未采用布地奈德超细微粉的实施例，说明采用将布地奈德超细微粉的实施例可以提高所得粉雾剂中布地奈德肺部沉积率，从而提高治疗效果。从引喘潜伏期实验中也能看出，采用了布地奈德超细微粉的实验组，与相同剂量的实验组相比，引喘潜伏期明显延长，说明布地奈德超细微粉与硫酸特布他林微粉混合后产生了意想不到的技术效果，更加增强了两种药物的协同作用。

Claims (10)

1.一种吸入药物组合物，含有作为活性成分的特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种和布地奈德，以及一种或多种适用于吸入的药物辅料。

2.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是所述活性成分优选硫酸特布他林和布地奈德。

3.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是布地奈德与特布他林或其可药用的盐或酯的质量比为1∶0.5～5。

4.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是作为活性成分的特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种和布地奈德制成微粉。

5.如权利要求5所述的吸入药物组合物，其特征是特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种制成的微粉的95％粒径为3～10μm；所述布地奈德部分制备成95％粒径为3～8μm的微粉，部分制备成最大粒径小于2μm的超细微粉，被制备成为超细微粉的布地奈德与特布他林或其可药用的盐或酯中的一种或几种的质量比为1∶5-10。

6.如权利要求1-5任一所述吸入药物组合物，其特征是制成粉雾剂或气雾剂。

7.如权利要求1-5任一所述吸入药物组合物，其特征是制成粉雾剂，所述的药用辅料包括载体和附加剂。

8.如权利要求7所述吸入药物组合物，其特征在于载体为乳糖。

9.权利要求6所述吸入药物组合物，其特征在于所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。

10.如权利要求1所述吸入药物组合物，其特征在于所述的组合物单次剂量单位含有50-200μg布地奈德，100-250μg特布他林或其可药用的盐或酯。