CN111973671B - 一种热毒宁吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种热毒宁吸入粉雾剂，中药制剂技术领域。本发明粉雾剂包括药物中间体、药物载体和乳糖。本发明采用分部提取的方式，将金银花和青蒿混合提取，将栀子单独提取，并采用双药物载体，一部分使用甘露醇，另一部分采用具有壳核结构的麦芽糊精载体，所得粉雾剂，休止角最小为35.9°，分散性良好，加速实验6个月稳定性良好，且安全环保、高效速效，无任何添加，毒副作用小，生物利用率高。本发明成功制备得到性能优异的热毒宁粉雾剂，打破了热毒宁惯用的注射液的使用方式，填补热毒宁制剂技术领域的技术空白。

Description

一种热毒宁吸入粉雾剂及其制备方法
技术领域
本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种热毒宁吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术
热毒宁注射液由青蒿、金银花和栀子3味常用中药精制而成，具有清热、疏风、解毒的功效，临床主要用于治疗外感风热所致的感冒、咳嗽及上呼吸道感染、急性支气管炎等。方中青蒿为君药，具有清热凉血、透散肌表的作用；金银花为臣药，擅清热解毒、透散表邪，协助增强青蒿清热透散；栀子为佐药，具有解毒、清热、凉血、清泄心肺胃的功效。上述诸药不仅在药物动力学上无相互影响，而且在药效上可相互协同。现代药理学研究表明热毒宁对轮状病毒、EV17病毒、H1N1病毒等十余种病毒均有良好的灭活作用，并且可有效调控TNFα、IL-6等炎性因子的水平，有效抑制炎症因子，明显减少脓毒症的发生，同时热毒宁可显著缩短患者发热大于37.5℃的持续时间和呼吸急促持续时间，快速缓解患者症状
热毒宁注射液主要化学成分包括有机酸(绿原酸、新绿原酸)、环烯醚萜类(栀子苷、京尼平苷)和黄酮类(槲皮素)等，辅料为吐温80，临床应用过程中，常常发生恶心，呕吐、腹泻、心慌、心动过缓、肝损伤、皮疹、过敏性休克等不良反应，不良反应的发生是中药注射剂的共性问题，中药注射剂中成分复杂，难以对所有成分进行定性、定量控制，有些成分溶解度低，给药过程可能存在某些成分析出等现象，因此国家对中药注射剂的注册审批及临床使用一直采取非常谨慎的态度。热毒宁注射液注射给药与雾化吸入给药的疗效及药物代谢动力学，热毒宁注射液雾化吸入后肺组织中药物浓度明显增高。相同药理效应情况下，热毒宁注射液雾化给药剂量为小鼠注射剂量的1/90。热毒宁注射液雾化吸入针对肺部，因此大大减少了全身性药物暴露并且肺部浓度很高，这可以提高疗效并降低与注射有关的安全风险。令人遗憾的是热毒宁注射液雾化吸入给药超出了注射剂的临床用药途径，热毒宁雾化吸入给药对大鼠肺刺激性明显，且与浓度呈正相关。可见，热毒宁注射剂直接吸入给药具有安全性的风险。热毒宁注射剂中含有pH调节剂、增溶剂、抗氧剂等辅料，这些药用辅料可能是产生刺激性的原因之一。
吸入制剂包括吸入气雾剂、雾化吸入液体制剂和吸入粉雾剂等。与气雾剂及雾化吸入液体制剂相比，吸入粉雾剂剂量准确易于控制、携带方便，患者服药方便，药物以固体粉末存在，稳定性好，粉雾剂不含抛射剂、对呼吸道的局部刺激性低。
发明内容
本发明针对现有技术中，热毒宁普遍使用注射液形式，而注射液存在刺激性强、不良反应产生概率高，质量不稳定，用药不安全等问题，本发明填补热毒宁制剂技术领域的技术空白，提供了一种热毒宁吸入粉雾剂及其制备方法，本发明针对热毒宁三味中药的独特物性，以区别于传统粉雾剂的制备方法，得到一种质量稳定、肺部刺激性低的新型热毒宁粉雾剂。
为达到上述技术目的，本发明采用的技术方案为：
一种热毒宁吸入粉雾剂，包括药物中间体、药物载体和乳糖。
优选的，所述药物中间体、药物载体和乳糖的重量比为3-9:1:0.08-1。
优选的，所述药物载体为甘露醇和麦芽糊精复合物按照质量比1:1混合达到；所述麦芽糊精复合物是由以下方法制备得到的：称取质量比1∶2的乳清蛋白和麦芽糊精，乳清蛋白蛋白浓度为10mg/mL，用0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.0)溶解，磁力搅拌器搅拌均匀，25℃下水合24h后，冷冻干燥得到麦芽糊精复合物。
药物载体使用时候，将两者等比例混合即可。一种热毒宁吸入粉雾剂的制备方法为：
1)制备药物中间体：取金银花600-800g、青蒿900-1250g，加入金银花和青蒿总重量4倍的水润透，水蒸气蒸馏提取挥发油；
2)将提取液进行过滤，并于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，在加入浸膏3倍重量的乙醇，静置24h后，过滤得滤液；
3)将步骤(2)所得滤液于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，再加入稀盐酸，调节pH为2.0；
4)用与步骤(3)所得液体等量的纯水饱和的乙酸乙酯对其进行萃取，萃取液减压浓缩直至乙酸乙酯味，再进行真空干燥，得到金银花、青蒿干膏粉；
5)取栀子500-600g粉碎得到粗粉，用6倍量80％乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，过滤，将滤液于80℃下浓缩至相对密度为1.25的浸膏，用稀盐酸调节pH为3.0，并于100℃加热1小时，得到预混液；
6)向步骤(5)预混液中加入其重量1％的固体石膏，搅拌，冷藏12小时后过滤，滤液用等量的纯水饱和的正丁醇萃取，萃取液减压浓缩直至无正丁醇味，再进行真空干燥，得栀子干膏粉；
7)将步骤(1)所得挥发油，步骤(4)所得金银花、青蒿干膏粉，步骤(6)所得栀子干膏粉混合，即为药物中间体；
8)再加入药物载体和乳糖，并加入乙醇溶解，所得溶液经过喷雾干燥，得到粉体。
优选的，步骤(2)乙醇的纯度为80-95％。
优选的，步骤(3)稀盐酸的质量分数≤10％。
优选的，步骤(4)乙酸乙酯萃取次数≥10次，；步骤(6)正丁醇萃取次数≥6次。
优选的，步骤(8)乙醇浓度为50％，加入量以充分溶解为宜。
优选的，步骤(8)喷雾干燥工艺如下：进口温度70-90℃，抽气机功率80-100％，进料速率2-9mL/min，雾化气流速度500-700L/h，雾化气流压力0.4-0.6MPa。
有益效果
本发明采用分部提取的方式，将金银花和青蒿混合提取，将栀子单独提取，不同的提取工艺可使金银花、青蒿、栀子的有效成分充分溶出，而活性成分又不相互影响。为充分发挥热毒宁活性物质的功效，本发明采用双药物载体，一部分使用甘露醇，另一部分采用具有壳核结构的麦芽糊精载体，两者相互作用，一方面提高了热毒宁的生物利用率，起到对活性物质的保护作用，另一方面，复合物可减少药物中间体在喷雾干燥过程的粘壁情况，提升出粉率。在本发明工艺参数选择下，粉雾剂休止角最小为35.9°，分散性良好，加速实验6个月稳定性良好。所得粉雾剂安全环保、高效速效，无任何添加，毒副作用小，生物利用率高，稳定性好。本发明成功制备得到性能优异的热毒宁粉雾剂，打破了热毒宁惯用的注射液的使用方式，填补热毒宁制剂技术领域的技术空白。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但不限于此。
实施例1
一种热毒宁吸入粉雾剂，包括药物中间体、药物载体和乳糖。
所述药物中间体、药物载体和乳糖的重量比为3:1:0.08。
所述药物载体为甘露醇和麦芽糊精复合物按照质量比1:1混合达到；所述麦芽糊精复合物是由以下方法制备得到的：称取质量比1∶2的乳清蛋白和麦芽糊精，乳清蛋白蛋白浓度为10mg/mL，用0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.0)溶解，磁力搅拌器搅拌均匀，25℃下水合24h后，冷冻干燥得到麦芽糊精复合物。
一种热毒宁吸入粉雾剂的制备方法为：
1)制备药物中间体：取金银花600g、青蒿900g，加入金银花和青蒿总重量4倍的水润透，水蒸气蒸馏提取挥发油；
2)将提取液进行过滤，并于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，在加入浸膏3倍重量的乙醇，静置24h后，过滤得滤液；
3)将步骤(2)所得滤液于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，再加入稀盐酸，调节pH为2.0；
4)用与步骤(3)所得液体等量的纯水饱和的乙酸乙酯对其进行萃取，萃取液减压浓缩直至乙酸乙酯味，再进行真空干燥，得到金银花、青蒿干膏粉；
5)取栀子500g粉碎得到粗粉，用6倍量80％乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，过滤，将滤液于80℃下浓缩至相对密度为1.25的浸膏，用稀盐酸调节pH为3.0，并于100℃加热1小时，得到预混液；
6)向步骤(5)预混液中加入其重量1％的固体石膏，搅拌，冷藏12小时后过滤，滤液用等量的纯水饱和的正丁醇萃取，萃取液减压浓缩直至无正丁醇味，再进行真空干燥，得栀子干膏粉；
7)将步骤(1)所得挥发油，步骤(4)所得金银花、青蒿干膏粉，步骤(6)所得栀子干膏粉混合，即为药物中间体；
8)再加入药物载体和乳糖，并加入乙醇溶解，所得溶液经过喷雾干燥，得到粉体。
步骤(2)乙醇的纯度为80％。
步骤(3)稀盐酸的质量分数≤10％。
步骤(4)乙酸乙酯萃取次数10次，；步骤(6)正丁醇萃取次数6次。
步骤(8)乙醇浓度为50％，加入量以充分溶解为宜。
步骤(8)喷雾干燥工艺如下：进口温度70℃，抽气机功率80％，进料速率2mL/min，雾化气流速度500L/h，雾化气流压力0.4MPa。
实施例2
一种热毒宁吸入粉雾剂，包括药物中间体、药物载体和乳糖。
所述药物中间体、药物载体和乳糖的重量比为6:1:0.5。
所述药物载体为甘露醇和麦芽糊精复合物按照质量比1:1混合达到；所述麦芽糊精复合物是由以下方法制备得到的：称取质量比1∶2的乳清蛋白和麦芽糊精，乳清蛋白蛋白浓度为10mg/mL，用0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.0)溶解，磁力搅拌器搅拌均匀，25℃下水合24h后，冷冻干燥得到麦芽糊精复合物。
一种热毒宁吸入粉雾剂的制备方法为：
1)制备药物中间体：取金银花70g、青蒿1075g，加入金银花和青蒿总重量4倍的水润透，水蒸气蒸馏提取挥发油；
2)将提取液进行过滤，并于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，在加入浸膏3倍重量的乙醇，静置24h后，过滤得滤液；
3)将步骤(2)所得滤液于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，再加入稀盐酸，调节pH为2.0；
4)用与步骤(3)所得液体等量的纯水饱和的乙酸乙酯对其进行萃取，萃取液减压浓缩直至乙酸乙酯味，再进行真空干燥，得到金银花、青蒿干膏粉；
5)取栀子550g粉碎得到粗粉，用6倍量80％乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，过滤，将滤液于80℃下浓缩至相对密度为1.25的浸膏，用稀盐酸调节pH为3.0，并于100℃加热1小时，得到预混液；
6)向步骤(5)预混液中加入其重量1％的固体石膏，搅拌，冷藏12小时后过滤，滤液用等量的纯水饱和的正丁醇萃取，萃取液减压浓缩直至无正丁醇味，再进行真空干燥，得栀子干膏粉；
7)将步骤(1)所得挥发油，步骤(4)所得金银花、青蒿干膏粉，步骤(6)所得栀子干膏粉混合，即为药物中间体；
8)再加入药物载体和乳糖，并加入乙醇溶解，所得溶液经过喷雾干燥，得到粉体。
步骤(2)乙醇的纯度为90％。
步骤(3)稀盐酸的质量分数≤10％。
步骤(4)乙酸乙酯萃取次数10次，；步骤(6)正丁醇萃取次数6次。
步骤(8)乙醇浓度为50％，加入量以充分溶解为宜。
步骤(8)喷雾干燥工艺如下：进口温度80℃，抽气机功率90％，进料速率5mL/min，雾化气流速度600L/h，雾化气流压力0.5MPa。
实施例3
一种热毒宁吸入粉雾剂，包括药物中间体、药物载体和乳糖。
所述药物中间体、药物载体和乳糖的重量比为9:1:1。
所述药物载体为甘露醇和麦芽糊精复合物按照质量比1:1混合达到；所述麦芽糊精复合物是由以下方法制备得到的：称取质量比1∶2的乳清蛋白和麦芽糊精，乳清蛋白蛋白浓度为10mg/mL，用0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.0)溶解，磁力搅拌器搅拌均匀，25℃下水合24h后，冷冻干燥得到麦芽糊精复合物。
一种热毒宁吸入粉雾剂的制备方法为：
1)制备药物中间体：取金银花800g、青蒿900-1250g，加入金银花和青蒿总重量4倍的水润透，水蒸气蒸馏提取挥发油；
2)将提取液进行过滤，并于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，在加入浸膏3倍重量的乙醇，静置24h后，过滤得滤液；
3)将步骤(2)所得滤液于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，再加入稀盐酸，调节pH为2.0；
4)用与步骤(3)所得液体等量的纯水饱和的乙酸乙酯对其进行萃取，萃取液减压浓缩直至乙酸乙酯味，再进行真空干燥，得到金银花、青蒿干膏粉；
5)取栀子600g粉碎得到粗粉，用6倍量80％乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，过滤，将滤液于80℃下浓缩至相对密度为1.25的浸膏，用稀盐酸调节pH为3.0，并于100℃加热1小时，得到预混液；
6)向步骤(5)预混液中加入其重量1％的固体石膏，搅拌，冷藏12小时后过滤，滤液用等量的纯水饱和的正丁醇萃取，萃取液减压浓缩直至无正丁醇味，再进行真空干燥，得栀子干膏粉；
7)将步骤(1)所得挥发油，步骤(4)所得金银花、青蒿干膏粉，步骤(6)所得栀子干膏粉混合，即为药物中间体；
8)再加入药物载体和乳糖，并加入乙醇溶解，所得溶液经过喷雾干燥，得到粉体。
步骤(2)乙醇的纯度为95％。
步骤(3)稀盐酸的质量分数≤10％。
步骤(4)乙酸乙酯萃取次数10次；步骤(6)正丁醇萃取次数6次。
步骤(8)乙醇浓度为50％，加入量以充分溶解为宜。
步骤(8)喷雾干燥工艺如下：进口温度90℃，抽气机功率100％，进料速率9mL/min，雾化气流速度700L/h，雾化气流压力0.6MPa。
对比例1
一种热毒宁吸入粉雾剂，包括药物中间体、药物载体和乳糖。
所述药物中间体、药物载体和乳糖的重量比为9:1:1。
所述药物载体为甘露醇；
一种热毒宁吸入粉雾剂的制备方法为：
1)制备药物中间体：取金银花800g、青蒿900-1250g，加入金银花和青蒿总重量4倍的水润透，水蒸气蒸馏提取挥发油；
2)将提取液进行过滤，并于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，在加入浸膏3倍重量的乙醇，静置24h后，过滤得滤液；
3)将步骤(2)所得滤液于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，再加入稀盐酸，调节pH为2.0；
4)用与步骤(3)所得液体等量的纯水饱和的乙酸乙酯对其进行萃取，萃取液减压浓缩直至乙酸乙酯味，再进行真空干燥，得到金银花、青蒿干膏粉；
5)取栀子600g粉碎得到粗粉，用6倍量80％乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，过滤，将滤液于80℃下浓缩至相对密度为1.25的浸膏，用稀盐酸调节pH为3.0，并于100℃加热1小时，得到预混液；
6)向步骤(5)预混液中加入其重量1％的固体石膏，搅拌，冷藏12小时后过滤，滤液用等量的纯水饱和的正丁醇萃取，萃取液减压浓缩直至无正丁醇味，再进行真空干燥，得栀子干膏粉；
7)将步骤(1)所得挥发油，步骤(4)所得金银花、青蒿干膏粉，步骤(6)所得栀子干膏粉混合，即为药物中间体；
8)再加入药物载体和乳糖，并加入乙醇溶解，所得溶液经过喷雾干燥，得到粉体。
步骤(2)乙醇的纯度为95％。
步骤(3)稀盐酸的质量分数≤10％。
步骤(4)乙酸乙酯萃取次数10次；步骤(6)正丁醇萃取次数6次。
步骤(8)乙醇浓度为50％，加入量以充分溶解为宜。
步骤(8)喷雾干燥工艺如下：进口温度90℃，抽气机功率100％，进料速率9mL/min，雾化气流速度700L/h，雾化气流压力0.6MPa。
本对比例除药物载体仅使用甘露醇外，其余均同实施例3。
对比例2
一种热毒宁吸入粉雾剂，包括药物中间体、药物载体和乳糖。
所述药物中间体、药物载体和乳糖的重量比为9:1:1。
所述药物载体为甘露醇和麦芽糊精按照质量比1:1混合达到；
一种热毒宁吸入粉雾剂的制备方法为：
1)制备药物中间体：取金银花800g、青蒿900-1250g，加入金银花和青蒿总重量4倍的水润透，水蒸气蒸馏提取挥发油；
2)将提取液进行过滤，并于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，在加入浸膏3倍重量的乙醇，静置24h后，过滤得滤液；
3)将步骤(2)所得滤液于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，再加入稀盐酸，调节pH为2.0；
4)用与步骤(3)所得液体等量的纯水饱和的乙酸乙酯对其进行萃取，萃取液减压浓缩直至乙酸乙酯味，再进行真空干燥，得到金银花、青蒿干膏粉；
5)取栀子600g粉碎得到粗粉，用6倍量80％乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，过滤，将滤液于80℃下浓缩至相对密度为1.25的浸膏，用稀盐酸调节pH为3.0，并于100℃加热1小时，得到预混液；
6)向步骤(5)预混液中加入其重量1％的固体石膏，搅拌，冷藏12小时后过滤，滤液用等量的纯水饱和的正丁醇萃取，萃取液减压浓缩直至无正丁醇味，再进行真空干燥，得栀子干膏粉；
7)将步骤(1)所得挥发油，步骤(4)所得金银花、青蒿干膏粉，步骤(6)所得栀子干膏粉混合，即为药物中间体；
8)再加入药物载体和乳糖，并加入乙醇溶解，所得溶液经过喷雾干燥，得到粉体。
步骤(2)乙醇的纯度为95％。
步骤(3)稀盐酸的质量分数≤10％。
步骤(4)乙酸乙酯萃取次数10次；步骤(6)正丁醇萃取次数6次。
步骤(8)乙醇浓度为50％，加入量以充分溶解为宜。
步骤(8)喷雾干燥工艺如下：进口温度90℃，抽气机功率100％，进料速率9mL/min，雾化气流速度700L/h，雾化气流压力0.6MPa。
本对比例除药物载体仅使用甘露醇和普通商品麦芽糊精外，其余均同实施例3。
对比例3
一种热毒宁吸入粉雾剂，包括药物中间体、药物载体和乳糖。
所述药物中间体、药物载体和乳糖的重量比为9:1:1。
所述药物载体为麦芽糊精复合物；所述麦芽糊精复合物是由以下方法制备得到的：称取质量比1∶2的乳清蛋白和麦芽糊精，乳清蛋白蛋白浓度为10mg/mL，用0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.0)溶解，磁力搅拌器搅拌均匀，25℃下水合24h后，冷冻干燥得到麦芽糊精复合物。
一种热毒宁吸入粉雾剂的制备方法为：
1)制备药物中间体：取金银花800g、青蒿900-1250g，加入金银花和青蒿总重量4倍的水润透，水蒸气蒸馏提取挥发油；
2)将提取液进行过滤，并于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，在加入浸膏3倍重量的乙醇，静置24h后，过滤得滤液；
3)将步骤(2)所得滤液于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，再加入稀盐酸，调节pH为2.0；
4)用与步骤(3)所得液体等量的纯水饱和的乙酸乙酯对其进行萃取，萃取液减压浓缩直至乙酸乙酯味，再进行真空干燥，得到金银花、青蒿干膏粉；
5)取栀子600g粉碎得到粗粉，用6倍量80％乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，过滤，将滤液于80℃下浓缩至相对密度为1.25的浸膏，用稀盐酸调节pH为3.0，并于100℃加热1小时，得到预混液；
6)向步骤(5)预混液中加入其重量1％的固体石膏，搅拌，冷藏12小时后过滤，滤液用等量的纯水饱和的正丁醇萃取，萃取液减压浓缩直至无正丁醇味，再进行真空干燥，得栀子干膏粉；
7)将步骤(1)所得挥发油，步骤(4)所得金银花、青蒿干膏粉，步骤(6)所得栀子干膏粉混合，即为药物中间体；
8)再加入药物载体和乳糖，并加入乙醇溶解，所得溶液经过喷雾干燥，得到粉体。
步骤(2)乙醇的纯度为95％。
步骤(3)稀盐酸的质量分数≤10％。
步骤(4)乙酸乙酯萃取次数10次；步骤(6)正丁醇萃取次数6次。
步骤(8)乙醇浓度为50％，加入量以充分溶解为宜。
步骤(8)喷雾干燥工艺如下：进口温度90℃，抽气机功率100％，进料速率9mL/min，雾化气流速度700L/h，雾化气流压力0.6MPa。
本对比例除药物载体仅使用麦芽糊精复合物外，其余均同实施例3。
质量评价
1.休止角
选用休止角来表示粉雾剂流动性。取一玻璃漏斗置于距圆盘中心约4.0～5.0cm的高度，将粉雾剂粉末不断加入玻璃漏斗中，使粉末缓慢、均匀地落入圆盘的中心部，粉体逐渐形成圆锥体，当粉末从圆锥体斜边沿圆盘边缘自由落下时停止加料，圆锥体斜边与圆盘形成的夹角即为休止角。本发明粉雾剂休止角最小为35.9°
表1休止角测试结果
休止角
实施例1 38.5°
实施例2 36.2°
实施例3 35.9°
对比例1 41.8
对比例2 41.5
对比例3 39.9
2.体外沉积率(pulmonary deposition ratio，PDR)的测定
按照“气雾剂、粉雾剂、喷雾剂”(《中国药典》，2010版二部，附录ⅠL)项下排空率测定方法测定。分别精密称量粉雾剂粉末装入3号胶囊，每粒胶囊中的装样量为20mg，装20粒。以纯净水为接收液，参照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法(中国药典2015年版四部附录0951)，测定粉雾剂的装置残留量、一级瓶沉积率、二级瓶沉积率(肺部有效部位沉积率)
表2粉雾剂体外沉积率测定结果(％)
胶囊残留量 装置残留量 一级瓶沉积率 二级瓶沉积率
实施例1 7.8 8.9 20.3 63.3
实施例2 7.0 8.0 23.1 68.5
实施例3 6.5 7.0 25.6 70.2
对比例1 10.2 10.6 18.0 55.5
对比例2 10.0 10.4 18.5 56.3
对比例3 9.5 9.8 19.0 57.0
3.稳定性实验
取粉雾剂置于75％条件下放置，于0，1，2，3，6月测定绿原酸含量结果如下：
表3稳定性测定结果(绿原酸含量)
Figure BDA0002668652780000101
从表1-表3数据我们可以看出，本发明实施例所得粉雾剂分散性好，稳定性高。而对比了1-3所得粉雾剂的性能均有不同程度的下降。可见本发明药物载体中甘露醇和麦芽糊精复合物的选择对本发明粉雾剂性能的实现具有关键性的作用，相互协同，缺一则效弱。
4.肺部刺激性评价
42只大鼠随机分为7组，即空气对照组、热毒宁粉雾剂组，每组6只大鼠。大鼠腹腔注射苯巴比妥麻醉，必要时给予追加剂量，使之在整个实验过程中保持麻醉状态。沿麻醉大鼠的颈中线切开分离气管，插入PE管，热毒宁粉雾剂组采用注射剂自制装置喷入热毒宁粉雾剂，空气对照组喷入空气。给药4h后处死大鼠，将粗针头插入气管并用细线扎紧，缓慢注入2.5mL 0.9％氯化钠溶液，停留10s后，将灌洗液缓慢抽回，记录抽回体积，再重复一次以上操作，合并两次的灌洗液，将灌洗液4℃离心(1 500r/min)15min，上清液采用乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)试剂盒测定乳酸脱氢酶的酶活性，并比较两组差异。结果如下表：
表4乳酸脱氢酶活性测定结果
组别 LDH活性
实施例1 1.63±0.01U/L
实施例2 1.60±0.01U/L
实施例3 1.58±0.01U/L
对比例1 1.67±0.01U/L
对比例2 1.64±0.01U/L
对比例3 1.64±0.01U/L
空气组 1.55±0.017U/L
经比较，空气组与实施例组乳酸脱氢酶活性无显著差异(P>0.05)，说明热毒宁粉雾剂无刺激。
需要说明的是，上述实施例仅仅是实现本发明的优选方式的部分实施例，而非全部实施例。显然，基于本发明的上述实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他所有实施例，都应当属于本发明保护的范围。

Claims (6)

1.一种热毒宁吸入粉雾剂，其特征在于，包括药物中间体、药物载体和乳糖；
所述药物中间体、药物载体和乳糖的重量比为3-9:1:0.08-1；
所述药物载体为甘露醇和麦芽糊精复合物按照质量比1:1混合达到；所述麦芽糊精复合物是由以下方法制备得到的：称取质量比 1 ∶ 2 的乳清蛋白和麦芽糊精，乳清蛋白蛋白浓度为 10 mg/mL，用 0.2 mol/L pH 7.0 的磷酸盐缓冲液溶解，磁力搅拌器搅拌均匀，25℃ 下水合 24 h 后，冷冻干燥得到麦芽糊精复合物；
所述药物中间体的制备方法为：
（1）取金银花600-800g、青蒿900-1250g，加入金银花和青蒿总重量4倍的水润透，水蒸气蒸馏提取挥发油；
（2）将提取液进行过滤，并于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，在加入浸膏3倍重量的纯度为80-95%的乙醇，静置24h后，过滤得滤液；
（3）将步骤（2）所得滤液于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，再加入稀盐酸，调节pH为2.0；
（4）用与步骤（3）所得液体等量的纯水饱和的乙酸乙酯对其进行萃取，萃取液减压浓缩，再进行真空干燥，得到金银花、青蒿干膏粉；
（5）取栀子500-600g粉碎得到粗粉，用6倍量80%乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，过滤，将滤液于80℃下浓缩至相对密度为1.25的浸膏，用稀盐酸调节pH 为3.0，并于100°C加热1小时，得到预混液；
（6）向步骤（5）预混液中加入其重量1%的固体石膏，搅拌，冷藏12小时后过滤，滤液用等量的纯水饱和的正丁醇萃取，萃取液减压浓缩，再进行真空干燥，得栀子干膏粉；
（7）将步骤（1）所得挥发油，步骤（4）所得金银花、青蒿干膏粉，步骤（6）所得栀子干膏粉混合，即为药物中间体。
2.根据权利要求1所述热毒宁吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备药物中间体：取金银花600-800g、青蒿900-1250g，加入金银花和青蒿总重量4倍的水润透，水蒸气蒸馏提取挥发油；
（2）将提取液进行过滤，并于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，在加入浸膏3倍重量的纯度为80-95%的乙醇，静置24h后，过滤得滤液；
（3）将步骤（2）所得滤液于80℃下减压浓缩至相对密度为1.25的浸膏，再加入稀盐酸，调节pH为2.0；
（4）用与步骤（3）所得液体等量的纯水饱和的乙酸乙酯对其进行萃取，萃取液减压浓缩，再进行真空干燥，得到金银花、青蒿干膏粉；
（5）取栀子500-600g粉碎得到粗粉，用6倍量80%乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，过滤，将滤液于80℃下浓缩至相对密度为1.25的浸膏，用稀盐酸调节pH 为3.0，并于100°C加热1小时，得到预混液；
（6）向步骤（5）预混液中加入其重量1%的固体石膏，搅拌，冷藏12小时后过滤，滤液用等量的纯水饱和的正丁醇萃取，萃取液减压浓缩，再进行真空干燥，得栀子干膏粉；
（7）将步骤（1）所得挥发油，步骤（4）所得金银花、青蒿干膏粉，步骤（6）所得栀子干膏粉混合，即为药物中间体；
（8）再加入药物载体和乳糖，并加入乙醇溶解，所得溶液经过喷雾干燥，得到粉体。
3.根据权利要求2所述热毒宁吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）稀盐酸的质量分数≤10%。
4.根据权利要求2所述热毒宁吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，步骤（4）乙酸乙酯萃取次数≥10次；步骤（6）正丁醇萃取次数≥6次。
5.根据权利要求2所述热毒宁吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，步骤（8）乙醇浓度为50%。
6.根据权利要求2所述热毒宁吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，步骤（8）喷雾干燥工艺如下：进口温度70-90℃，抽气机功率80-100%，进料速率2-9 mL/min，雾化气流速度500-700L/h，雾化气流压力0.4-0.6MPa。
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