CN102614154A - 细辛脑干粉吸入剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种细辛脑干粉吸入剂及其制备方法，包括如下步骤制备：将细辛脑与辅料混合后，与粉碎压力为0.4～0.7Mpa的速气流接触粉碎，获得微粉；所述细辛脑的质量百分含量为50％～100％，所述辅料的质量百分含量为0％～50％；将微粉与医学上可接受的载体混合，即得。本发明的细辛脑干粉吸入剂是一种全新的剂型，其制备工艺简单，能使细辛脑药物微粉化，提高了肺部沉积率，细辛脑干粉吸入剂具有起效快，使用方便，携带方便、稳定性高等优点，在临床上可广泛用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病等的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种α-细辛脑干粉吸入剂及其制备方法。
背景技术
哮喘是一种世界性疾病，哮喘防治的全球策略2007年指导方针指出，全球大约有3亿哮喘患者。哮喘在各国发病率从1％-18％不等，且发病率仍在增高。每年全球因哮喘死亡人数估计有25万。据调查，中国约有2000万以上哮喘患者，中国哮喘的发病率约为2.0％，且呈逐年上升趋势；死亡率约为万分之四，居全球死亡率首位。
慢性阻塞性肺病(简称COPD)系以不完全可逆的气流受限为特征的疾病。气流受限通常呈进行性发展，并与肺对香烟烟雾等有害颗粒或气体的异常炎症反应有关；COPD是一种全球范围内主要的慢性疾病和死亡原因，目前已占全球致死原因的第四位。据世界卫生组织估计，全球大约有2.1亿人患有COPD。2005年，约有300万人死于COPD，相当于全球死亡人数的5％。据中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)指出，中国COPD患病率占40岁以上人群的8.2％，其患病率之高十分惊人。
细辛脑(Asarone)又名α-细辛脑或α-细辛醚，化学名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成份之一。自60年代起，国内外对细辛脑既进行了广泛的研究，已证实其有很强的药理活性，具镇静、止咳、祛痰、平喘、解痉以及抗惊厥作用，对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度的抑制作用。临床上主要用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺炎及慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等的治疗。
1982年广西柳州制药厂首次在国内人工成功合成α-细辛脑，随后有片剂、胶囊剂和注射液被批准投放市场。目前上市的细辛脑片剂和胶囊，由于其水溶性极差，口服后不易分散溶出，与体液接触时有效比表面积小，例如普通口服制剂生物利用度仅为2～5％，根本无法实现预期的治疗效果；而临床中使用的细辛脑注射液通常采用吐温、PEG400、乙醇等助溶剂助溶，临床使用会产生很多副作用，如溶血、过敏等。
肺部作为气体交换的场所，表面积大(约80～100m2)，血流丰富，肺泡上皮屏障很薄，有利于药物的扩散入血，酶活性较低，因此将药物通过肺部给药能避免胃肠道的降解以及肝脏的首过效应，降低毒副作用，减少给药剂量，提高药物的吸收利用度，达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的。肺部给药剂型主要有三种：喷雾剂(jet or ultrasonic nebulizers)、定量吸入剂(metered doseinhalations，MDI)和干粉吸入剂(dry powder inhalations，DPI)。干粉吸入剂(DPI)是将微粉化药物单独或与载体混合后，经特殊的干粉给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。DPI是在MDI基础上，为克服其不足，综合微粉工学的知识而发展起来的一种新剂型。药物以干粉的形式储存，稳定性提高；不易被微生物污染；由于不使用抛射剂，避免了对环境的污染和对患者喉部的刺激；患者的气流是微粉吸入的唯一动力，不存在协调性问题，诸多优点使得干粉吸入剂的开发正经历着快速发展。
干粉吸入制剂最重要的是药物的微粉化。通常认为粒径＞10μm的粒子沉积于口咽部，1～5μm的粒子才能沉积于肺部。传统的药物微粉化方法有结晶沉淀法、球磨机粉碎法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等。
相关文献报道结晶沉淀法和球磨粉碎法由于不能保证药物干粉颗粒的几何形状、较低的表面能、较窄的粒度分布范围，也不能避免非晶态化合物的产生，而被认为不适于干粉吸入剂的制备。喷雾干燥是利用雾化器将药物溶液分散为细小的雾滴，并在热干燥介质(如热空气)中迅速蒸发溶剂形成干粉的过程，所得产品可以是微粉或颗粒。其缺点为收率较低，仅为20～50％，且旋风分离器难以收集到小于2μm的粒子。但其结晶度高，粒径分布窄，易于大工业生产，所以应用仍然很广泛。
目前，国内外没有文献报道细辛脑干粉吸入剂这种剂型，国外因质疑细辛脑的安全性，没有剂型上市及研究，主要进行细辛脑的药理研究；国内细辛脑剂型主要为口服和注射。细辛脑的熔点只有60℃左右，不适合喷雾干燥，因为熔点过低，喷雾温度就低，导致溶剂无法挥干；细辛脑不溶于水，无法直接冷冻干燥，需要加入其它辅料，而加入的这些辅料会对吸入制剂的安全性产生影响。
发明内容
基于此，本发明提供了一种细辛脑干粉吸入剂的制备方法。
一种细辛脑干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将细辛脑与辅料混合后，与粉碎压力为0.4～0.7Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述辅料为硬脂酸镁、乳糖、甘露醇中的一种或几种；所述细辛脑的质量百分含量为50％～100％，所述辅料的质量百分含量为0％～50％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与医学上可接受的载体混合，即得。
气流粉碎是利用高速气流的能量使被粉碎物料粒子相互激烈碰撞和摩擦，以及利用气流对物料的直接剪切作用，达到药物颗粒的粉碎。其特点是，粉碎度高；可自动分级得到粒度均匀的产品；粉碎过程中高压气流在机体内膨胀吸热，故粉碎温度不升高，适合于低熔点和热敏感物料等。不同的粉碎压力，代表了不同气流大小，粉碎压力在0.4～0.7Mpa的高速气流可以获得平均粒径为0.5～10微米的微粉。
在其中一些实施例中，步骤(1)中，所述细辛脑的质量百分含量为100％，不用添加辅料直接粉碎；所述辅料为硬脂酸镁时，细辛脑的质量百分含量为90％～99.9％，硬脂酸镁的质量百分含量为0.1％～10％；所述辅料为硬脂酸镁和乳糖时，细辛脑的质量百分含量为75％～95％，硬脂酸镁的质量百分含量为0.1％～5％，乳糖含量为5％～25％；所述辅料为乳糖时，细辛脑的质量百分含量为50％～90％，乳糖的质量百分含量为10％～50％。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述细辛脑的质量百分含量为98％～99.5％，硬脂酸镁的质量百分含量为0.5％～2％。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述细辛脑的质量百分含量为50％～80％，乳糖的质量百分含量为20％～50％。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述硬脂酸镁的质量百分含量为0.5％～2％，所述乳糖的质量百分含量为10％～20％，其余为细辛脑。
在其中一些实施例中，所述医学上可接受的载体为粒径30-150微米的乳糖、甘露醇中的一种或两种。
基于此，本发明还提供了上述制备方法制备得到的细辛脑干粉吸入剂，其具有稳定性好，毒副作用小，使用携带方便的特点，可通过呼吸道直接肺部给药。
本发明首次提出了把细辛脑制成干粉吸入的思路，使细辛脑药物微粉化，从而得到一种全新的细辛脑干粉吸入剂剂型，不仅改变了原有给药剂型，还改变了原有给药途径。上述细辛脑干粉吸入剂的制备方法，工艺简单，细辛脑干粉吸入剂具有肺部沉积率高，起效快，使用方便，携带方便、稳定性高等优点，在临床上可广泛用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病等的治疗。
附图说明
图1为实施例1的气流粉碎后微粉粒径检测结果；
图2为实施例2的气流粉碎后微粉粒径检测结果；
图3为实施例3的气流粉碎后微粉粒径检测结果；
图4为实施例4的气流粉碎后微粉粒径检测结果；
图5为实施例5的气流粉碎后微粉粒径检测结果；
图6为实施例6的气流粉碎后微粉粒径检测结果；
图7为实施例7的气流粉碎后微粉粒径检测结果；
图8为实施例8的气流粉碎后微粉粒径检测结果；
图9为实施例9的气流粉碎后微粉粒径检测结果。
具体实施方式
细辛脑干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将细辛脑与辅料混合后，与粉碎压力为0.4～0.7Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述辅料为硬脂酸镁、乳糖、甘露醇中的一种或几种；所述细辛脑的质量百分含量为50％～100％，所述辅料的质量百分含量为0％～50％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与医学上可接受的载体混合，收集于胶囊或铝塑泡罩内或直接分装于吸入装置内，即得。
本发明中的细辛脑为天然提取物，人工合成物或二者的混合物。
实施例1细辛脑干粉吸入剂的制备方法
包括如下步骤：
(1)将细辛脑与乳糖(辅料)混合均匀后，在气流粉碎机中与粉碎压力为0.7Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述细辛脑的质量百分含量为50％，所述乳糖的质量百分含量为50％；微粉收率为21.79％；5μm以下的微粉含量为37.90％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与乳糖(载体)混合均匀，分装在3#HPMC植物胶囊内，即得细辛脑干粉吸入剂。
实施例2细辛脑干粉吸入剂的制备方法
包括如下步骤：
(1)将细辛脑与硬脂酸镁(辅料)混合均匀后，在气流粉碎机中与粉碎压力为0.4Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述细辛脑的质量百分含量为99.5％，所述硬脂酸镁的质量百分含量为0.5％；微粉收率为12.42％；5μm以下微粉含量为35.97％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与乳糖(载体)混合均匀，分装在3#HPMC植物胶囊内，即得细辛脑干粉吸入剂。
实施例3细辛脑干粉吸入剂的制备方法
包括如下步骤：
(1)将细辛脑与硬脂酸镁(辅料)混合均匀后，在气流粉碎机中与粉碎压力为0.5Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述细辛脑的质量百分含量为90％，所述硬脂酸镁的质量百分含量为10％；微粉收率为21.87％；5μm以下微粉含量为55.03％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与乳糖(载体)混合均匀，分装在3#HPMC植物胶囊内，即得细辛脑干粉吸入剂。
实施例4细辛脑干粉吸入剂的制备方法
包括如下步骤：
(1)将细辛脑与乳糖(辅料)混合均匀后，在气流粉碎机中与粉碎压力为0.4Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述细辛脑的质量百分含量为90％，所述乳糖的质量百分含量为10％；微粉收率为12.26％；5μm以下微粉的含量为27.97％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与乳糖(载体)混合均匀，分装在3#HPMC植物胶囊内，即得细辛脑干粉吸入剂。
实施例5细辛脑干粉吸入剂的制备方法
包括如下步骤：
(1)将细辛脑与乳糖(辅料)、硬脂酸镁(辅料)混合均匀后，在气流粉碎机中与粉碎压力为0.4Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述细辛脑的质量百分含量为79％，所述乳糖的质量百分含量为20％，所述硬脂酸镁的质量百分含量为1％；微粉收率为37.05％；5μm以下微粉的含量为30.24％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与甘露醇(载体)混合均匀，分装在3#HPMC植物胶囊内，即得细辛脑干粉吸入剂。
实施例6细辛脑干粉吸入剂的制备方法
包括如下步骤：
(1)将细辛脑与甘露醇(辅料)混合均匀后，在气流粉碎机中与粉碎压力为0.4Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述细辛脑的质量百分含量为50％，所述甘露醇的质量百分含量为50％；微粉收率为20.17％；5μm以下微粉的含量为23.33％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与甘露醇(载体)混合均匀，分装在3#HPMC植物胶囊囊内，即得细辛脑干粉吸入剂。
实施例7细辛脑干粉吸入剂的制备方法
包括如下步骤：
(1)将细辛脑与乳糖(辅料)、甘露醇(辅料)混合均匀后，在气流粉碎机中与粉碎压力为0.4Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述细辛脑的质量百分含量为50％，所述乳糖的质量百分含量为25％，所述甘露醇的质量百分含量为25％；微粉收率为23.79％；5μm以下微粉的含量为23.66％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与甘露醇(载体)混合均匀，分装在3#HPMC植物胶囊内，即得细辛脑干粉吸入剂。
实施例8细辛脑干粉吸入剂的制备方法
包括如下步骤：
(1)将细辛脑在气流粉碎机中与粉碎压力为0.4Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；微粉收率为7.87％；5μm以下微粉的含量为27.28％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与乳糖(载体)混合均匀，分装在3#HPMC植物胶囊内，即得细辛脑干粉吸入剂。
实施例9细辛脑干粉吸入剂的制备方法
包括如下步骤：
(1)将细辛脑与硬脂酸镁(辅料)混合均匀后，在气流粉碎机中与粉碎压力为0.4Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述细辛脑的质量百分含量为99％，所述硬脂酸镁的质量百分含量为1％；微粉收率为19.80％；5μm以下微粉的含量为50.83％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与乳糖(载体)混合均匀，分装在3#HPMC植物胶囊内，即得细辛脑干粉吸入剂。
采用Mastersizer 2000激光粒度分析仪检测实施例1-9得到的细辛脑干粉吸入剂的粒径。粒径检测结果见图1-9所示，有效雾粒分布(FPF)见表1。
表1实施例1-8的细辛脑干粉吸入剂的有效雾粒分布
| 有效雾粒分布(FPF) | |
| 实施例1 | 27.35％ |
| 实施例2 | 24.05％ |
| 实施例3 | 36.10％ |
| 实施例4 | 20.54％ |
| 实施例5 | 21.33％ |
| 实施例6 | 10.77％ |
| 实施例7 | 17.23％ |
| 实施例8 | 15.61％ |
| 实施例9 | 31.86％ |
制备得到的细辛脑干粉吸入剂的优劣取决于三个方面：①收率高低；②5μm以下微粉的含量；③加入辅料的多少及种类。综合表1和图1-9结果，实施例9获得的细辛脑干粉吸入剂的效果是最佳的。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.一种细辛脑干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将细辛脑与辅料混合后，与粉碎压力为0.4～0.7Mpa的高速气流接触粉碎，获得微粉；所述辅料为硬脂酸镁、乳糖、甘露醇中的一种或几种；所述细辛脑的质量百分含量为50％～100％，所述辅料的质量百分含量为0％～50％；
(2)将步骤(1)得到的微粉与医学上可接受的载体混合，即得。
2.根据权利要求1所述的细辛脑干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述辅料为质量百分含量为0.5％～2％的硬脂酸镁。
3.根据权利要求1所述的细辛脑干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述辅料为质量百分含量为20％～50％的乳糖。
4.根据权利要求1所述的细辛脑干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述硬脂酸镁和乳糖的混合物，所述硬脂酸镁的质量百分含量为0.5％～2％，所述乳糖的质量百分含量为10％～20％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的细辛脑干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，所述医学上可接受的载体为粒径30-150微米的乳糖、甘露醇中的一种或两种。
6.权利要求1-5任一项所述的制备方法制备得到的细辛脑干粉吸入剂。
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