CN101325945A - 用于吸入的粉末组合物 - Google Patents

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Abstract

一种用于吸入的药理学粉末，该粉末包括药物细颗粒和力控制剂颗粒，其中所述的力控制剂颗粒分布在活性颗粒的表面作为颗粒涂层，或作为连续或不连续的薄膜。该粉末可以进一步包括用于支持药物颗粒的载体物质颗粒。所述的力控制剂可以选自：氨基酸、分子量0.25－1000KDa的肽和多肽；磷脂；二氧化钛；二氧化铝；二氧化硅；淀粉；或脂肪酸盐。本发明也公开了制备这种用于吸入的粉末的方法，该方法包括将力控制剂与一种或多种药理学活性物质的颗粒混合从而获得混合物，其中所述的力控制剂颗粒分布在活性颗粒的表面作为颗粒涂层，或作为连续或不连续的薄膜。该混合步骤可以通过将一种或多种药理学活性物质的颗粒与力控制剂颗粒过筛、混合或共混、微粉化或共微粉化而完成。

Description

用于吸入的粉末组合物
技术领域
本发明涉及用于干粉吸入器(dry powder inhalers，DPIs)中的粉末制剂和制备这种粉末制剂的方法。
背景技术
粉末制剂通常由二元混合物组成，该二元混合物为具有平均空气动力学直径约1-10微米的微小药物颗粒和支持相对于药物颗粒来说较粗糙的载体物质的混合物。这些组分通常共混在一起形成所谓的“交互混合物(interactive mixture)”其中较小的药物颗粒与载体颗粒强烈粘附。交互混合物的应用使粉末在生产期间和将粉末填装至DPI装置期间更容易处理。此外，小的药物颗粒在载体颗粒表面上以相对分散的状态存在。
当DPI启动后，细药物颗粒会从载体颗粒上脱离以便它们能被深深吸入到患者呼吸道中。药物和载体物质的粘附力取决于两者的性质，可强可弱。如果粘附力太强，细药物颗粒从载体颗粒的脱离会非常低，这导致从DPI喷出的剂量中的细药物颗粒也会非常低以至于没有效果。粉末工程师已经开发出数种方式，通过这些方式他们可以影响粘附力从而生产出具有一定粘附力的交互混合物，该粘附力使交互混合物在处理和储藏期间在一起，但DPI启动后，该粘附力不够强，不能阻止药物有效和重复的再分散成细的可吸入颗粒。
一种这类方式是在混合物中使用第三组分。在本领域这类第三组分常常指力控制剂(force controlling agent)或抗粘附添加剂。在US6,521,260中讨论了这类添加剂在交互混合物中的用途。这里所述的添加剂包括氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和它们的衍生物例如阿司帕坦或乙酰舒泛K；分子量0.25-1000KDa的肽和多肽，及它们的衍生物；和磷脂或其衍生物，例如卵磷脂，特别是大豆卵磷脂；滑石粉；二氧化钛；二氧化铝；二氧化硅；和淀粉。
其它非常有用的力控制剂是脂肪酸例如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、萮树酸的盐或其衍生物(例如酯和盐)。这类物质的具体实施例是：硬脂酸镁；硬脂酰醇富马酸钠；硬脂酰乳酸钠；磷脂酰胆堿、磷脂酰甘油和其它天然和合成的肺表面活性剂的实例；脂质体制剂；月桂酸和其盐，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁；甘油三酯例如Dynsan 118和Cutina HR；和常见的糖脂。
已发现的特别有用的添加剂是硬脂酸镁。硬脂酸镁在交互混合物中的用途是US专利6,645,466的发明主题。
交互混合物通常由混合或共混的过程形成。典型的操作包括将微粒化的药物和粉末化的载体物质混合。通常，载体物质要预处理，例如该粉末可以预共混以改变它们的表面结构，进而试图改变它的表面能以控制粘附力。当使用第三组分时，通常用该第三组分处理载体，从而再次影响载体颗粒的表面能。
在US 6,528,096中指明了在干粉中使用硬脂酸镁的好处。US6,528,096特别指明硬脂酸镁可用于改变载体颗粒的表面性质，从而改善干粉制剂的性质。该参考文献报道了用硬脂酸镁涂布载体颗粒的表面与喷射量中的可吸入部分(细颗粒部分)之间的“利益关系”。该发明操作的关键是需要确保硬脂酸镁连续涂布超过10％的载体颗粒表面。通过载体和硬脂酸镁的常规共混可完成必需的涂布，或者也可采用使用了高切力的替代混合技术。高剪切混合能在约0.5小时内完成必需的涂层，然而技术人员清楚地知道如果使用常规的混合，那么共混时间必将超过2小时。在The Journal of Aerosol Medicine Vol 11，No.3，1998，143-152页，US 6,528,096的发明人指出乳糖颗粒用0.25％的硬脂酸镁预处理能显著改善二丙酸倍氯米松的解聚集作用，而不引起分离，即在填装、运输或使用期间药物和载体颗粒的分离。
在Pharmaceutical Research Vol 14，No 11(增刊)，1997，S-142-S-143页中，该作者是US 6,528,096的发明人之一，他指出硬脂酸镁是有效的脱稳定剂，推测的机理是其能降低静电引力。
从现有技术可清楚知道，使用硬脂酸镁得来的任何利益特点均表明其一定程度涂布载体颗粒并因此改变了颗粒的表面性质。在这点上，技术人员知道为了更有利地影响喷射量中的细颗粒部分，载体颗粒应获得连续或不连续的硬脂酸镁涂层的表面。已知某些混合技术能达到这种结果，其涉及高能量混合，或长持续时间低能量混合硬脂酸镁和载体物质。其它建议涉及低能量共混与载体处理步骤相结合，所述的载体处理步骤涉及高能量研磨或混合。最后，Wagner等人在Pharmazie60，339-344(2005)中研究了交互混合物的粘附现象，指出药物-至-载体相互作用的能量相比药物-至-药物相互作用的能量更有利。这种理论是合理的，因为与邻近药物颗粒的球面-球面接触相比，细药物颗粒球面与更大载体颗粒的表面接触(实质上是球-对-平面的接触)更充分。的确，Wagner报导了在混合物研究中实际上没有观察到药物-药物的聚集物。
总之，现有技术认识到交互混合物中的粘附问题，并建议应该采用第三组分涂层或部分涂层来机械或化学地修饰载体物质的表面性质。但本领域没有这样建议去修饰细药物颗粒的表面性质。的确，药物-药物的相互作用相对而言能量上明显更为不利，且人们对该领域关注如何处理载体颗粒而不是处理药物颗粒表面性质可能不会感到意外。然而，申请人已发现用第三组分涂布载体颗粒的表面不能总确保在交互混合物中具有良好的共混均匀性。
现在申请人出人意料地发现如果在细药物颗粒与载体颗粒共混形成交互混合物前，将该药物颗粒用力控制剂预处理可以获得由包含细药物颗粒和载体颗粒的交互混合物组成的粉末制剂。
发明内容
从而，本发明的第一方面提供了用于吸入的药理学粉末，该药理学粉末包括细药物颗粒和支持所述药物颗粒的任选的载体颗粒。该制剂进一步包括力控制剂，其中所述的力控制剂分布在细药物颗粒的表面作为颗粒涂层，或作为连续或不连续的薄膜。
本发明的力控制剂可以是本领域用于此目的的任何已知物质。US专利6,521,260公开了某些所谓的力控制剂或抗粘附添加剂，它们也使用在本发明中。这些添加剂可以选自：氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸，和它们衍生物的盐例如阿司帕坦或乙酰舒泛K；分子量0.25-1000KDa的肽和多肽和它们的混合物；和磷脂或其衍生物，例如卵磷脂，更特别是大豆卵磷脂；滑石粉；二氧化钛；二氧化铝；二氧化硅；和淀粉。
然而，优选的力控制剂是脂肪酸的盐，所述脂肪酸为例如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、萮树酸，或它们的衍生物(例如酯和盐)。这类物质的具体实例是：硬脂酸镁；硬脂酰醇富马酸钠；硬脂酰乳酸钠；磷脂酰胆堿，磷脂酰甘油和其它天然和合成的肺表面活性剂的实例；脂质体制剂；月桂酸和其盐，例如十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸镁；甘油三酯例如Dynsan 118和Cutina HR；和常见的糖脂。
本发明组合物中使用的更优选的力控制剂是硬脂酸镁。使用的力控制剂的量应足够大以降低药物颗粒间存在的自粘附力。量的上限依赖于递送至肺的大量力控制剂的毒理学可接受性。高达2.0％的水平为优选。在这些限制下，使用的力控制的量取决于药物的性质和药物的负载量。技术人员会关注药物的物理和化学性质，并能容易地或不需要创造性劳动就能选择合适的量。
在特定实施方案中，力控制剂，更特别是硬脂酸镁可以使用的量为0.01-2.0重量％，更特别是0.1-1.5重量％，进一步更特别是0.25-1.0重量％，甚至更特别是0.5-1.0重量％。覆盖着力控制颗粒或薄膜的细药物颗粒本身就可以使用，因为药物颗粒间的自粘附力被显著降低。然而，如果任何药物/力控制剂混合物的散装粉末(bulk powder)性质不适于在干粉吸入器中使用，那么可以通过技术人员已知的、从现有技术中选择合适的方法将该混合物进一步配制成合适粉末组合物。所得的用于吸入的所得粉末可以通过加入载体物质而制成颗粒制剂或有序混合物的形式。所述载体物质可以是常用于干粉制剂中的任何载体物质。它们的实施例，可提及的是单糖或二糖例如葡萄糖、葡萄糖一水合物、乳糖、乳糖一水合物、蔗糖或海藻糖；糖醇例如甘露醇或木糖醇；聚乳酸或环糊精；或其混合物。优选使用乳糖一水合物。
根据本发明，任何药物都可以用于制剂中。力控制剂以所述的方式使用，其作为断裂药物颗粒之间的颗粒间作用力(inter-particulateforce)的手段，且提高药物颗粒对载体颗粒的粘附，从而形成所需的交互混合物。
在散装粉末中存在不同类型的颗粒间力，且它们的绝对大小和相对分布取决于散装粉末中颗粒的表面化学和物理特征。例如F.Podczeck在“Particle-particle Adhesion in Pharmaceutical PowderHandling”，帝国学院出版社(Imperial College Press)，伦敦，1998，4-15页中给出了一般描述。亲水作用大于疏水作用，因此亲水物质更不易分散。这归因于毛细管力，其由于邻近颗粒之间的间隙湿气浓集而生成，其在周围空气相对湿度值约50％时更为明显。此外，多孔亲水颗粒在孔中常常包含湿气。这种机制生成的毛细管力约10倍强于其它颗粒间力。疏水特征的颗粒之间，毛细管力不明显，这意味着特别存在于亲水化合物中的强颗粒对于疏水颗粒来说并不重要。
周围空气低于约50％的相对湿度值，亲水颗粒也可显示出提高的颗粒间粘附力，因为吸收的湿气充当了增塑剂。增塑作用导致颗粒接触面积增加，因此理夫绪兹-凡德瓦尔颗粒间力(Lifshitz-van der Waals)增加。由此可见，本领域技术人员清楚由软亲水颗粒组成的药物甚至更可能受影响，因为散装粉末在储藏和正常处理操作期间，颗粒之间的实际接触面积更容易增加。
化合物的亲水性能使该化合物被水溶解。更普遍而言，亲水化合物更倾向先于在溶剂化之前更容易吸收水。表面化学认为这类化合物更容易被湿化，且这类化合物的颗粒能形成表面水膜或水层。亲水物质的特征在于它们具有高表面张力值且具有形成氢键的能力。有很多参数可用来定义亲水化合物。一个这类参数是辛醇-水分配系数。亲水化合物的这个系数值很低。特别是，能实现本发明目标的亲水药物的特征为其辛醇-水分配系数以十为底的对数(Log P)小于2，特别是小于1，甚至更特别是小于0.5。
表征亲水药物特征的另一种方法是测定它对水的接触角。特别是，能实现本发明目标的亲水药物特征在于水接触角小于90°，更特别是小于80°，甚至特别是小于70°。
尽管本发明从通用角度论述了上述的情况，但是当用于亲水药物制剂时本发明特别有优势。
下列药物特别可以用于本发明制剂中：
活性物质可以选自：β-模拟剂例如左旋沙丁胺醇、特布他林、茶丙喘宁、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、非诺特罗、克仑特罗、班布特罗、妥洛特罗、溴沙特罗、茚达特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素或海索那林；抗胆碱能剂例如噻托品、异丙托铵、氧托品或葡萄糖吡喀；皮质类固醇，例如布替可特、罗氟奈德、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氯替泼诺或去炎松；白细胞三烯拮抗剂，例如安多司特、伊拉司特、普仑司特、咪曲司特、塞曲司特、齐留通、扎鲁司特或孟鲁司特；磷酸二酯酶抑制剂，例如非明司特或吡拉米司特；PAF抑制剂，例如阿帕泛、福拉沙坦或伊拉帕泛；钾通道开放剂例如阿米洛利或呋塞米；止痛剂例如吗啡、芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、哌替啶、替利定、美沙酮或海洛因；效能剂(potency agent)例如昔多芬、前列地尔或酚妥拉明；或任何上述化合物或化合物类的药学上可接受的衍生物或盐。既然任何这些化合物具有手性中心，它们可以使用光学纯的形式，或可以非对映异构混合物或消旋混合物的形式存在。本发明的干粉也可以使用蛋白质、肽、寡肽、多肽、聚氨基酸核苷酸、聚核苷酸、寡核苷酸和高分子多糖。本发明使用的大分子实施例是：-白蛋白(优选人血清胰岛素；白蛋白)；BSA；IgG；IgM；胰岛素；GCSF；GMCSF；LHRH；VEGF；hGH；溶菌酶；α-乳球蛋白；基本的成纤维细胞生长因子基本的成纤维细胞生长因子；(bFGF)；门冬酰胺酶；tPA；尿激酶-VEGF；糜蛋白酶；胰蛋白酶；链激酶；干扰素；碳酸酐酶；卵白蛋白；高血糖素；ACTH；缩宫素；磷酸化酶b；碱性磷酸酶-胰泌素；加压素；左旋甲状腺素；植酸酶；β-半乳糖苷酶；甲状旁腺素、降钙素；纤维蛋白原；聚氨基酸(例如，DNA酶、α1抗胰蛋白酶；聚赖氨酸、聚精氨酸)；血管生成抑制剂或前-免疫球蛋白(例如，抗体)；运动剂(moters)；生长激素抑制素及类似物；酪蛋白；胶原；明胶；大豆蛋白；和细胞因子(例如，干扰素、白介素)；免疫球蛋白；
生理学活性蛋白例如肽类激素、细胞因子、生长因子、作用于心血管系统的因子、作用于中枢和末梢神经系统的因子、作用于体液电解质和血液物质的因子、作用于骨和骨骼的因子、作用于胃肠系统的因子、作用于免疫系统的因子、作用于呼吸系统的因子、作用于生殖器官的因子和酶；
激素和激素调节剂包括胰岛素、前胰岛素、胰岛素C肽、胰岛素和胰岛素C肽的混合物、杂种胰岛素共同晶体(Nature Biotechnology，20，800-804，2002)、生长激素、甲状旁腺素、促黄体生成激素-释放激素(LH-RH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、糊精、缩宫素、促黄体生成激素、(D-色氨酸6)-LHRH、醋酸那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、促卵胞生成激素、高血糖素、前列腺素、雌二醇、睾酮，和其它作用于生殖器官的因子及其衍生物、类似物和同源物。作为所述LH-RH的类似物，在美国专利号4,008,209、4,086,219、4,124,577、4,317,815和5,110,904中公开了这类已知的物质；
生血或促血块形成因子包括，促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、白细胞增殖因子制品(Leucoprol，森永奶粉(Morinaga Milk))、血小板生成素、血小板增殖刺激因子、巨核细胞增殖(刺激)因子和第VIII因子；
作用于骨和骨骼的治疗因子和治疗骨质疏松的试剂包括骨钙肽(bone GLa peptide)、甲状旁腺素和它的活性片段(骨抑素，Endocrinology 129，324，1991)、组蛋白H4-相关骨生成和增殖肽(OGP，The EMBO Journal 11，1867，1992)及它们的突变蛋白质、衍生物和类似物；
酶和酶辅助因子包括肠溶胰酶(pancrease)、L-门冬酰胺酶、玻璃酸酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、tPA、链激酶、尿激酶、胰酶、胶原酶、胰蛋白酶原、糜蛋白酶原、纤溶酶原、链激酶、腺苷酸环化酶和超氧化物歧化酶(SOD)；
疫苗包括乙型肝炎病毒、MMR(麻疹、腮腺炎和风疹)和脊髓灰质炎疫苗；
生长因子包括神经生长因子(NGF、NGF-2/NT-3)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子(TGF)、血小板源性细胞生长因子(PDGF)和肝细胞生长因子(HGF)；
作用于心血管系统的因子包括控制血压、动脉硬化等等的因子，例如内皮素、内皮素抑制剂，在EP 436189、457195、496452和528312，JP[早期公开]号H-3-94692/1991和130299/1991中所述的内皮素拮抗剂、内皮素生成酶抑制剂加压素、肾素、血管紧张素I、血管紧张素II、血管紧张素III、血管紧张素I抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、心房利钠肽(ANP)和抗心律失常肽；作用于中枢和末梢神经系统的因子包括类阿片肽(例如脑啡肽、内啡肽)、神经营养因子(NTF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、TRH的盐和衍生物[JP[早期公开]号50-121273/1975(美国专利号3,959,247)、JP[早期公开]号52-116465/1977(美国专利号4,100,152)]和神经降压素；
作用于胃肠系统的因子包括胰泌素和胃泌素；
作用于体液电解质和血液物质的因子包括控制血细胞凝集、血浆胆固醇水平或金属离子浓度的因子，例如降钙素、脱辅基蛋白E和水蛭素。层粘连蛋白和细胞间粘附分子1(ICAM 1)代表示例性的细胞粘附因子；
作用于肾和尿路的因子包括调节肾功能的物质，例如脑源性利钠肽(BNP)和乌洛滕生；
作用于感觉器官的因子包括控制各种器官敏感性的因子，例如P物质；
化疗剂，例如紫杉醇、丝裂霉素C、BCNU和多柔比星；
作用于免疫系统的因子包括控制炎症和恶性肿瘤的因子和攻击传染性微生物的因子，例如趋化性肽和缓激肽；和
天然生成、化学合成或重组体的肽或可以充当抗原的蛋白质，例如雪松花粉和豚草花粉，并且这些物质单独或与半抗原一起使用，或与佐剂一起使用。
本发明特别用于亲水和湿度敏感的活性物质的制剂中，例如上面提及的任何化合物的盐形式，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸盐、硫酸盐、甲基硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、依地酸盐、甲磺酸、巴莫酸盐、泛酸盐或羟萘酸盐；或酯的形式例如乙酸酯、丙酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯或依碳酸酯。
包含β-模仿剂、抗胆碱能剂或皮质类固醇的制剂，单独或其任何组合构成本发明优选的实施方案。这些活性物可以盐或酯的形式存在，例如β-模仿剂的盐形式，例如左旋沙丁胺醇硫酸盐、福莫特罗富马酸盐、福莫特罗酒石酸盐、沙丁胺醇硫酸盐或沙美特罗昔萘酸盐(沙美特罗1-羟基-2-萘酸盐)；或皮质类固醇的酯的形式，例如倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、去炎松16，21-二乙酸酯、曲安奈德21-乙酸酯、曲安奈德21-二钠磷酸酯、曲安奈德21-半琥珠酸酯、莫米松糠酸酯或氯替泼诺依碳酸酯。
在本发明最优选的实施方案中，所述制剂包含抗胆碱能剂的盐形式例如氧托溴铵、格隆溴铵(甘罗溴铵)、异丙托溴铵或噻托溴铵。
本发明另一方面提供了治疗医学病症的方法，该方法包括将本发明的药理学粉末给予需要的患者。所述粉末适合经胃肠外给药至人患者，特别是通过吸入，使用例如DPI。
本发明另一方面提供了配制本文上面所述的粉末制剂的方法。
将药物首先与合适量的力控制剂接触，以这种方式可以制备本发明的制剂。力控制剂颗粒和药物颗粒的紧密接触对减少散装药物粉末中建立的自粘附力是必需和重要的。这种紧密接触可以通过技术人员已知的方法实现。特别是，通过细筛筛选药物和力控制剂以得到两种颗粒群的整齐分散。适于本操作的筛网的尺寸是例如25-250微米大小(依据BS 410为500至60目)，更特别是25至180微米(依据BS 410为500至85目)，甚至更特别是25-90微米(依据BS 410为500至170目)。
另外或或者，可以使用共混和混合设备来完成颗粒间紧密接触，例如翻滚混合器、箱式混合器、锥形混合器等等。高剪切混合器也可使用，如果应用药物颗粒的自粘附性很强，则需要高剪切力结合力控制剂一起使用从而形成表面能降低的颗粒涂层或薄膜。特别是，翻滚混合器可用于此目的。
如果要配制成用于吸入的粉末制剂的细药物颗粒不是适于吸入途径的合适大小，可以在力控制剂存在下使用颗粒降低技术从而得到合适大小的颗粒。优选的方法是使用气流粉碎器的共微粉化，气流粉碎器反复将药物颗粒与力控制剂颗粒接触，从而形成连续或不连续的薄膜或使力控制剂颗粒粘附于药物颗粒表面。然而，任何本领域已知且适合共微粉化的技术都可以使用。
因此，本发明另一方面提供了制备包含细药物颗粒的粉末制剂的方法，该方法包括在粉末混合器中将一种或多种药理学活性化合物与力控制剂共混的步骤。本发明另一方面提供了制备包含细药物颗粒的粉末制剂的方法，该方法包括将一种或多种药理学活性化合物与力控制剂共微粉化的步骤。优选的粉末混合器包括扩散混合器和翻滚混合器。
上面所述的共混步骤优选按下面所述的一系列共混步骤的一种进行。
在第一步中，力控制剂粘附于药物颗粒表面作为颗粒涂层或作为连续或不连续薄膜，以这样的方式将一种或多种药物与力控制剂混合在一起。如本文上面所述，处理过的药物颗粒具有的合适特征使它们能在干粉吸入装置中单独使用。然而，如果需要它们可以与载体物质进一步混合。
因此，在任选的步骤中，处理过的细药物颗粒与载体物质混合。该混合步骤优选在粉末混合器中进行，持续不超过一小时且优选小于30分钟，更特别是小于20分钟，例如约15-20分钟。
载体物质可以不经处理使用或其可以按针对细药物颗粒的相同处理方式处理。
在本发明的方法中，药物、力控制剂和载体物质可以如本文上面所述。
如果制剂中使用的药物量低，例如小于制剂的约30重量％，更特别是制剂的约1％-20重量％，甚至更特别是制剂的约0.01-10重量％，那么优选在处理细药物颗粒后，将所得的药物/力控制剂混合物与小部分载体物质，例如约10％共混，以形成对于药物经相对浓缩的粉末混合物。这是为了充分混合药物和载体物质。接着，另外一步是将剩余的载体物质与早一步浓缩的混合物混合。同样，这一步优选在粉末混合器中进行。优选不再进行其它混合步骤。然而，为了获得合适质量的最终粉末制剂，进行另外的共混和过筛步骤可能是必需的。
为了确保粉末的成分是合适的颗粒大小，通常通过合适大小的筛网筛选来制备该成分，其中合适大小的筛网为，例如25-500微米大小(依据BS 410为500至30目)，更特别是63-250微米(依据BS 410为240至60目)。
为了使细药物颗粒可吸入，即为了使它们能进入肺的深部例如末端和呼吸性细支气管、肺泡管和肺囊泡，它们必需是微粒形式且具有最大约10微米，例如1-10微米，且优选1-6微米，甚至更优选1-4微米的平均粒径(作为总平均空气动力学直径(mass mean aerodynamicdiameter)测定)。这类微细颗粒本身可以以已知的方式获得，例如通过微粉化、从选择的溶剂中受控沉淀或通过喷雾干燥。
使用药物的量可以在宽的范围内变化，这取决于药物的性质，要治疗病症的类型、严重度和需要治疗的患者的情况。
为了使药物能用于治疗肺局部病症例如各种各样的哮喘和慢性阻塞性肺疾患，需要使用相对低剂量的药物，例如约5-5000微克，更特别是5-500微克。为了使药物通过肺递送至全身，考虑到通过肺吸收进入血浆的问题，患者需要更高剂量。典型地，患者可能使用的药物在约20微克-50毫克，更特别是50微克-20毫克的水平。
以制剂的总重量计表达的浓度来看，药物可以存在的量为0.01-30重量％，更特别是0.1-10重量％，更特别是0.1-5重量％。因此不必惊奇为了获得精确的剂量，药物必需用载体物质稀释。在典型的制剂中，载体物质可以存在的量高达99重量％或更多，特别是50-99重量％，这取决于所需的特定稀释法和制剂中使用的力控制剂的量。选择稀释法使得从吸入器递送的可接受的射出量精确包含所需的药物量。关于这一点，精确剂量可以一次喷射递送或多次喷射递送。稀释法也用来影响具有良好宏观特性例如流动性的粉末混合物，且用于平衡微细活性物质的粘附力或粘聚力(cohesive forces)以确保制剂良好的均匀性。
根据本发明，也可配制核苷酸，包括双链或单链聚核苷酸、寡核苷酸或短核苷酸序列。术语核苷酸包括RNA(例如siRNA、mRNA、核酶、适体)和DNA(例如cDNA或基因组DNA)。核苷酸可以存在的形式为载体(例如质粒或其它构造)，该载体具有合适的序列能直接表达或控制表达(即启动子序列)。
使用的载体物质必须具有足够的颗粒大小，使得它们能在生产和填装操作期间容易处理。它们也应该足够大以便它们不能被吸入至肺的深部。典型的载体物质具有的平均粒径(作为总平均空气动力学直径测定)约10-500微米，且优选50-300微米。
本发明的干粉制剂特别适用于多剂量干粉吸入器中。特别是，该制剂适用在这类包括贮器的吸入器中，其中视需要通过启动该装置从贮器中取出个体治疗剂量。然而，本发明的制剂也用在包含许多囊的多剂量吸入器中，所述的囊包含单剂量或多剂量事先定好剂量的单元。
典型的，这类适用于本发明制剂的多剂量吸入器装置描述于US6,182,655中，该专利申请其整体并入本文以供参考。
本发明另一方面提供了治疗医学病症的方法，该方法包括将根据本发明方法制备的药理学粉末给予需要的患者。
本发明另一方面涉及包含本发明制剂的这类多剂量吸入器。
多剂量吸入器可以包含干粉贮器，该贮器包含数十或甚至数百个治疗剂量。本文所用的术语“治疗剂量”指包含药物需要量的吸入制剂的量，当该药量递送至患者时能起到疗效，例如减轻、预防或抑制要治疗的特定病症。可以通过DPI装置一次或多次喷射来递送治疗剂量。这时因为粉末的量限制在每次喷射约50mg，更特别是每次喷射25mg，该粉末可以递送至患者而不引起刺激(例如使患者咳嗽)，或在一次吸气内适当地或舒服地递送。因此，根据药物性质和要治疗病症的性质及严重度，每天每数小时进行一次或多次喷射是必需的，持续许多天、周、月等等。
治疗剂量很大程度上取决于药物的性质、患者的情况和要治疗病症的性质及严重度。治疗剂量的范围可以在低至1ng/kg，例如当治疗局部病症如哮喘时使用有效的活性物质，和多达10mg/kg之间，更特别是剂量范围在20ng/kg至1mg/kg之间。该治疗剂量应在随着在DPI装置上的包装或标签上指明，且特别应在商标声明(Label Claim)中指明。
为了确保批次间的质量和重复性，应该检测制剂从而确保从MDI喷射出的制剂平均剂量不应该比商标声明中指明的量变化显著。关于这一点，本发明的制剂特别稳定，例如它们符合下列标准：
平均递送量在商标声明量的+/-15％内，且在10次取9次中至少单剂量不超出平均值的+/-25％，且所有单剂量在平均值的+/-35％以内；或
至少10次中的9次的单剂量在商标声明的+/-20％以内，且所有单剂量在商标声明的+/-25％以内。
采用剂量单元采样装置(DUSA)可以测定喷射量、递送量和它们的变量。采用安徒生级联冲击器(Andersen Cascade Impactor，ACI)可以测定细颗粒部分(FPF)。测量方法和装置在本领域为公知，且在美国药典<601>章或欧洲药典吸入剂专题中有描述，这两种文献并入本文以供参考。USP指明装置1应该用于FPF的测定。USP也指明递送量均匀性(Delivered Dose Uniformity)应该用DUSA或它的同等物测定。然而，递送量和递送量均匀性优选采用所谓的漏斗方法(FunnelMethod)来测定。漏斗方法在Drug Delivery to the Lungs，VIII，116-119页中有描述，其并入本文以供参考。总之，漏斗方法包括将从DPI排出的制剂装入漏斗装置，该装置基本上由标准布氏漏斗组成。排出的剂量收集在漏斗的烧结玻璃上，且能冲洗掉，并采用HPLC分析测定该剂量。漏斗方法给出标准USP装置的相对应结果，且通常被认为是DUSA装置的同等物。根据上面所述的方法测定的细颗粒部分被认为由组合部分组成，该组合部分从安徒生级联冲击器的2级板至过滤级板收集而来，空气流速校准为60L/min。这些部分具有的空气动力学的颗粒大小为小于3.2微米。
或者，可以采用药典所述的且如下面实施例中使用的二室冲击器法(Twin Impinger Method)和多级液体冲击器法(Multi-stage LiquidImpinger Method)测定细颗粒部分。
本发明的制剂符合药典关于递送量均匀性的规定，例如在美国和欧洲药典中所述的那样。例如，本发明的制剂符合USP26-NF21<601>章“Delivered Dose Uniformity”记载的规定。事实上，该制剂很稳定以至于它们甚至可以符合相对更严格的递送量均匀性的规定，该规定记载于FDA目前的指南草案中，由CDER出版于1998年十月。更进一步讲，该制剂的递送量包含很大部分的细颗粒，即这些颗粒能渗透至肺的深部，例如在采用ACI测定时直径小于约4.7微米；在采用二室冲击器测定时低于6.4；装采用多级液体冲击器测定时低于6.8。
现在下面有一系列实施例用于说明本发明。
具体实施方式
方法颗粒部分大小的测量方法
根据制造商的技术说明书装配具有合适过滤器的安徒生级联冲击器，并确保该系统是密封的。为了确保能有效的捕获颗粒，各个平板用沉积自挥发溶剂的高粘度液体涂布。预分离器应该用相同的方法涂层或应该包含10ml的合适溶剂。将该装置与流动系统连接起来，该流动系统包含流量调节阀、双通阀、计时器和真空泵。
试验在适应吸入器装置内阻的流速下进行，吸引4升空气通过该装置。在高流速时，必需从排气管将最低级板去除。为了判断流速接上流量计，校准离开流量计到达进口的流量。调节流量调节阀从而以所需的速度实现稳定流动通过该系统。通过测定流量调节阀两侧的绝对压力，确保临界流动发生在流量调节阀中。关闭气流。
根据患者的指示调节干粉吸入器。在泵运行和双通阀关闭时，将吸入器的接口与配接器的接口连接。通过打开阀门持续所需时间来吸入4升空气，将粉末排出进入装置。重复排出顺序。排出的次数应该最小化，通常不会大于十次。排放的次数应该充分以确保能准确和精确的测量细颗粒的剂量。最后一次排放后，等待5秒然后关闭泵。
拆除设备。仔细移去过滤器且萃取活性成分至一等份溶剂中。从装置中拆除预分离器、进口和配接器接口且萃取药物至一等份溶剂中。从该装置的内壁和各个级的收集板上萃取活性成分至等份溶剂中。使用合适的分析方法，测定包含在各个九体积溶剂中的药物量。
计算每次排放沉积在各级板上的药物质量和每次排放沉积在进口、配接器接口和使用预分离器的地方的药物质量。药物的总重量不少于75％且不多于平均递送量的125％，该平均递送量在测试递送量的均匀性时测定。如果总重量超过这个范围，该试验必需重测。在过滤时开始推究累积的质量对比各级板的阈直径(cut-off diameter)。通过引入少于5μm的药物质量来计算细颗粒剂量(FPD)。如果需要，并在适当情况下，在对数概率纸上绘制药物的累积部分对比阈直径，且使用这个曲线确定总气体动力学直径(MMAD)和几何标准偏差的值(GSD)。
实施例1
制剂1
由甘罗溴铵(格隆溴铵)、硬脂酸镁和乳糖一水合物组成的粉末制剂按如下方法制备：通过38微米筛网筛选甘罗溴铵和硬脂酸镁。通过250微米筛网筛选乳糖一水合物。将过筛的甘罗溴铵-硬脂酸镁的散装粉末与约一半量的过筛乳糖一水合物在Turbula T2C粉末混合器中于22转/分(rpm)混合，持续10分钟。
所得的浓缩混合物通过250微米筛网进行筛选，加入剩余的乳糖一水合物且该混合物在混合器中于22转/分进一步混合10分钟。
当视觉评价和在显微镜下评价时，得到的干粉共混物是均匀的。该混合物具有令人满意的共混均匀性，抽测样品(withdrawn samples)中药物含量的相对标准偏差低于5％，通常甚至低于3％。
制剂2(用于比较，不属于本发明)
由甘罗溴铵(格隆溴铵)、硬脂酸镁和乳糖一水合物组成的粉末制剂根据下列现有技术工艺制备：通过250微米筛网筛选乳糖一水合物和硬脂酸镁且在Turbula T2C粉末混合器于30转/分混合20分钟。
甘罗溴铵和约一半的乳糖-硬脂酸镁混合物通过250微米筛网进行筛选且在Turbula T2C粉末混合器于46转/分混合20分钟。
最后，所得的浓缩混合物和剩余的乳糖一水合物通过250微米筛网进行筛选，且该混合物在混合器中于46转/分混合10分钟。
当视觉评价和在显微镜下评价时，得到的干粉显示不均匀的外观。该混合均匀性试验给出的抽测样品中药物含量的相对标准偏差高于5％。
实施例2
制剂3
由甘罗溴铵(格隆溴铵)、硬脂酸镁和乳糖一水合物组成的粉末制剂根据下列方法制备：通过38微米筛网筛选甘罗溴铵和硬脂酸镁。通过250微米筛网筛选乳糖一水合物。两种过筛的散装粉末在高剪切混合器Niro PP1中混合10分钟，搅拌速度为300转/分且切碎速度为300转/分。
当视觉评价和在显微镜下评价时，得到的粉末共混物是均匀的。该共混物具有令人满意的共混均匀性，抽测样品中药物含量的相对标准偏差低于5％，通常甚至低于3％。
实施例3：细颗粒部分的测量
使用的制剂1和2是根据上面实施例1形成的制剂。将形成的粉末共混物装填至SkyePharma公司专利干粉吸入器SkyehalerTM中，该吸入器更完全公开于US专利6,182,655中，用于评价递送量的剂量含量均匀性(Dose Content Uniformity)和细颗粒部分。
填装该制剂至DPI装置后，将该装置在测试前放置至少24小时。
使用安徒生级联冲击器Mark II测定空气动力学颗粒大小的分布，装配有预分离器和8级板，设计和校准流速为60L/min(欧洲药典4.4节2.9.18的装置D(apparatus D of the Eur.Pharmacopoeia 4.4 section2.9.18))。细颗粒剂量是药物的量，该药物发现于该装置的2级板至过滤级板。
实施例1和2的制剂3次喷射排放至上面特定的颗粒大小装置中，通过牵拉4L的空气通过该装置，设定流速为60L/min。递送的和雾化的药物颗粒根据其在流动中得到的颗粒动力分类，这取决于同等空气动力学颗粒的大小。因此，依据药物颗粒的空气动力学颗粒大小，该剂量的各部分沉积在装置的不同部位或收集级板。收集每一部分，调节体积且采用HPLC分析。
制剂1的HPLC分析显示递送至安徒生级联冲击器装置的该剂量的细颗粒部分(小于3.2微米)约为42％。
制剂3的HPLC分析显示递送至安徒生级联冲击器装置的该剂量的细颗粒部分(小于3.2微米)约为43％。

Claims (23)

1、一种用于吸入的药理学粉末，所述粉末包括药物细颗粒和力控制剂颗粒，其中所述的力控制剂颗粒分布在活性颗粒的表面作为颗粒涂层，或作为连续或不连续的薄膜。
2、一种用于吸入的药理学粉末，所述粉末包括药物细颗粒、用于支持药物颗粒的载体物质颗粒和力控制剂颗粒，其中所述的力控制剂颗粒分布在活性颗粒的表面作为颗粒涂层，或作为连续或不连续的薄膜。
3、根据权利要求1或权利要求2所述的粉末，其中所述的力控制剂选自氨基酸，分子量0.25-1000KDa的肽和多肽；磷脂；二氧化钛；二氧化铝；二氧化硅；淀粉；或脂肪酸盐。
4、根据前面任一权利要求所述的粉末，其中所述的力控制剂是脂肪酸的盐，所述的脂肪酸选自月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸或萮树酸。
5、根据前面任一权利要求所述的粉末，其中所述的力控制剂是硬脂酸镁。
6、根据前面任一权利要求所述的粉末，其中所述的力控制剂存在的量高达5.0重量％。
7、根据前面任一权利要求所述的粉末，其中所述的力控制剂存在的量为0.01-5.0重量％。
8、根据前面任一权利要求所述的粉末，其中所述的载体物质选自单糖或双糖例如葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物、蔗糖或海藻糖；糖醇例如甘露醇或木糖醇；聚乳酸；或它们的混合物。
9、根据前面任一权利要求所述的粉末，其中所述的载体物质是乳糖一水合物。
10、根据前面任一权利要求所述的粉末，其中所述的药物选自那些对水的接触角小于90°的药物。
11、根据权利要求1-9任一所述的粉末，其中所述的药物选自那些具有辛醇-水分配系数(log P)小于2的那些药物。
12、根据权利要求1-9任一所述的粉末，其中所述的药物选自β-模拟剂，所述的β-模拟剂选自左旋沙丁胺醇、特布他林、茶丙喘宁、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、非诺特罗、克仑特罗、班布特罗、妥洛特罗、溴沙特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素或海索那林；抗胆碱能剂，所述的抗胆碱能剂选自噻托品、异丙托铵、氧托品或葡萄糖吡喀；皮质类固醇，所述的皮质类固醇选自布替可特、罗氟奈德、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氯替泼诺或去炎松；白细胞三烯拮抗剂，所述的白细胞三烯拮抗剂选自安多司特、伊拉司特、普仑司特、咪曲司特、塞曲司特、齐留通、扎鲁司特或孟鲁司特；磷酸二酯酶抑制剂，所述的磷酸二酯酶抑制剂选自非明司特或吡拉米司特；PAF-抑制剂，所述的PAF-抑制剂选自阿帕泛、福拉沙坦或伊拉帕泛；钾通道开放剂，所述的钾通道开放剂选自阿米洛利或呋塞米；止痛剂，所述的止痛剂选自吗啡、芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、哌替啶、替利定、美沙酮或海洛因；效能剂，所述的效能剂选自昔多芬、前列地尔或酚妥拉明；蛋白质、肽、寡肽、多肽、聚氨基酸核苷酸、聚核苷酸、寡核苷酸和高分子多糖；大分子，所述的大分子选自：白蛋白(优选人血清胰岛素；白蛋白)；BSA；IgG；IgM；胰岛素；GCSF；GMCSF；LHRH；VEGF；hGH；溶菌酶；α-乳球蛋白；基本的成纤维细胞生长因子基本的成纤维细胞生长因子；(bFGF)；门冬酰胺酶；tPA；尿激酶-VEGF；糜蛋白酶；胰蛋白酶；链激酶；干扰素；碳酸酐酶；卵白蛋白；高血糖素；ACTH；缩宫素；磷酸化酶b；碱性磷酸酶-胰泌素；加压素；左旋甲状腺素；植酸酶；β-半乳糖苷酶；甲状旁腺素、降钙素；纤维蛋白原；聚氨基酸，所述的聚氨基酸选自DNA酶、α1抗胰蛋白酶；聚赖氨酸、聚精氨酸；血管生成抑制剂或前-免疫球蛋白；运动剂；生长激素抑制素及其类似物；酪蛋白；胶原；明胶；大豆蛋白；和细胞因子；免疫球蛋白；肽类激素、细胞因子、生长因子、作用于心血管系统的因子、作用于中枢和末梢神经系统的因子、作用于体液电解质和血液物质的因子、作用于骨和骨骼的因子、作用于胃肠系统的因子、作用于免疫系统的因子、作用于呼吸系统的因子、作用于生殖器官的因子和酶；激素和激素调节剂包括胰岛素、前胰岛素、胰岛素C肽、胰岛素和胰岛素C肽的混合物、杂种胰岛素共同晶体；生长激素、甲状旁腺素、促黄体生成激素-释放激素(LH-RH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、糊精、缩宫素、促黄体生成激素、(D-色氨酸6)-LHRH、醋酸那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、促卵胞生成激素、高血糖素、前列腺素、雌二醇、睾酮，和其它作用于生殖器官的因子及其衍生物、类似物和同源物；生血或促血块形成因子，所述的生血或促血块形成因子选自促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、白细胞增殖因子制品(Leucoprol，森永奶粉)、血小板生成素、血小板增殖刺激因子、巨核细胞增殖(刺激)因子和第VIII因子；作用于骨和骨骼的治疗因子和治疗骨质疏松的试剂包括骨钙肽、甲状旁腺素和它的活性片段、组蛋白H4-相关骨生成和增殖肽及它们的突变蛋白质或它们的衍生物和类似物；酶和酶辅助因子，所述的酶和酶辅助因子选自肠溶胰酶、L-门冬酰胺酶、玻璃酸酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、tPA、链激酶、尿激酶、胰酶、胶原酶、胰蛋白酶原、糜蛋白酶原、纤溶酶原、链激酶、腺苷酸环化酶或超氧化物歧化酶(SOD)；疫苗包括乙型肝炎病毒、MMR(麻疹、腮腺炎和风疹)和脊髓灰质炎疫苗；生长因子包括神经生长因子(NGF、NGF-2/NT-3)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子(TGF)、血小板源性细胞生长因子(PDGF)和肝细胞生长因子(HGF)；作用于心血管系统的因子包括控制血压和动脉硬化的因子，所述的因子选自内皮素、内皮素抑制剂或内皮素拮抗剂；内皮素生成酶抑制剂加压素、肾素、血管紧张素I、血管紧张素II、血管紧张素III、血管紧张素I抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、心房利钠肽(ANP)和抗心律失常肽；作用于中枢和末梢神经系统的因子包括类阿片肽(例如脑啡肽、内啡肽)、神经营养因子(NTF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、TRH的盐及衍生物和神经降压素；作用于胃肠系统的因子包括胰泌索和胃泌素；作用于体液电解质和血液物质的因子包括控制血细胞凝集、血浆胆固醇水平或金属离子浓度的因子，例如降钙素、脱辅基蛋白E和水蛭素。层粘连蛋白和细胞间粘附分子1(ICAM 1)代表示例性的细胞粘附因子；作用于肾和尿路的因子包括调节肾功能的物质，例如脑源性利钠肽(BNP)和乌洛滕生；作用于感觉器官的因子包括控制各种器官敏感性的因子；化疗剂，所述的化疗剂选自紫杉醇、丝裂霉素C、BCNU或多柔比星；作用于免疫系统的因子包括控制炎症和恶性肿瘤的因子和攻击传染性微生物的因子，所述的因子选自趋化性肽或缓激肽；和天然生成、化学合成或重组体的肽或蛋白质可以充当抗原，例如雪松花粉和豚草花粉，并且这些物质单独或与半抗原一起使用，或与佐剂一起使用；和任何上述化合物或化合物类的药学上可接受的衍生物或盐。
13、根据权利要求1-9任一所述的粉末，其中所述的药物选自抗胆碱能剂的盐形式例如氧托溴铵、格隆溴铵(甘罗溴铵)、异丙托溴铵或噻托溴铵。
14、一种制备用于吸入的粉末的方法，所述的方法包括将力控制剂与一种或多种药理学活性物质的颗粒混合的步骤从而获得混合物，其中所述的力控制剂颗粒分布在活性颗粒的表面作为颗粒涂层，或作为连续或不连续的薄膜。
15、根据权利要求14所述的方法，其中所述的混合步骤通过一次或多次的操作完成，所述的操作包括将一种或多种药理学活性物质的颗粒与力控制剂颗粒过筛、混合或共混、微粉化或共微粉化。
16、根据权利要求14或权利要求15所述的方法，所述的方法包括将所述的混合物与载体物质混合或共混的步骤。
17、根据权利要求16所述的方法，其中在第一步骤中将所述的混合物与所述载体物质的第一部分混合或共混从而形成第二混合物，且在后来的步骤中将剩余的载体物质与所述的第二混合物混合。
18、根据权利要求14-17任一所述的方法，其中在扩散混合器、翻滚混合器、箱式混合器或锥形混合器或高剪切混合器中进行混合或共混，且其中在气流粉碎器中进行微粉化或共微粉化。
19、一种包括权利要求1-13任一所述的粉末的DPI装置。
20、一种制备用于吸入的粉末的方法，如权利要求14中所要求保护的那样，且基本如本文前面一个或任何实施例中所述的那样。
21、一种用于吸入的药理学粉末，如权利要求1中所要求保护的那样，且基本如本文前面任何一个实施例中所述的那样。
22、一种治疗医学病症的方法，所述的方法包括将如权利要求1-13或21所要求保护的药理学粉末给予需要的患者。
23、一种治疗医学病症的方法，所述的方法包括将根据任何权利要求14-18或20的方法制备的药理学粉末给予需要的患者。
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