CN102793689A

CN102793689A - 一种抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂及其制备方法

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Publication number: CN102793689A
Application number: CN2012103354687A
Authority: CN
Inventors: 胡海英; 张振中; 张正全; 刘伟; 郭新红; 李雪冰; 曾肖肖
Original assignee: Zhengzhou University
Current assignee: Zhengzhou University
Priority date: 2012-09-12
Filing date: 2012-09-12
Publication date: 2012-11-28

Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂及其制备方法，可有效解决2-甲氧基雌二醇口服给药效果差、给药剂量大和静脉注射给药半衰期短需要频繁给药的问题，其解决的技术方案是，由2-甲氧基雌二醇、助流剂、稀释剂和表面活性剂组成，其重量百分比为：2-甲氧基雌二醇50~90%、助流剂0~5%、稀释剂5~50%和表面活性剂0~5%，所述的助流剂为硬脂酸镁或硬脂酸；所述的稀释剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一种或两种以上的混合物；所述的表面活性剂为磷脂、油酸、泊洛沙姆中的一种，本发明使用方便、给药剂量低、毒副作用低、稳定性好、安全性好、药物直接达到病灶部位，是2-甲氧基雌二醇治疗肿瘤的治疗手段上的创新。

Description

一种抗肿瘤药物 2- 甲氧基雌二醇干粉吸入剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是用于治疗肺部肿瘤的一种抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂及其制备方法。

背景技术

2-甲氧基雌二醇是雌激素在体内的天然代谢产物，在适当的浓度下具有广泛的抗肿瘤活性，具有时间及剂量依赖性的药理学特征，2-甲氧基雌二醇水溶性极差（约为0.22μg/ml），口服吸收效率极差，且口服给药后剂量和血药浓度之间缺乏相关性，且口服最大血药浓度均小于100ng/ml (Jehana James et al.Invest new drugs.25:41-48(2006),但多数肿瘤细胞株的体外药效学研究表明，2-甲氧基雌二醇对多数细胞株，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等的半数抑制浓度（IC50）均大于μmol级水平（1~10μmol水平，即0.3~3μg/ml）（H Seeger et al.J steroid biochem and molecular bio. 84: 255 -257 (2003)）,所以2-甲氧基雌二醇口服给药不是有效的给药剂型。鉴于此我们前期对2-甲氧基雌二醇的非胃肠给药途径进行了研究（CN200810049466.5; CN200810049465.0, CN2009 10064338.2）得到了静脉给药的剂型，具有较好的安全性及较高的有效血药浓度。但是源于2-甲氧基雌二醇在体内有较快的代谢过程（t1/2<30min）,及时2-甲氧基雌二醇的非胃肠给药途径在肺中具有较高血药浓度（胡海英，张丽娜，郑州大学学报，2011,46（1）100-103），但如果要长期维持肺中的有效血药浓度仍需要大量药物且长期给药方才有效，这就不可避免带来药物的副作用。通过对2-甲氧基雌二醇药代动力学特征研究结果显示，2-甲氧基雌二醇口服易被肠、肝药酶代谢，导致体内药物浓度低；静脉注射给药时，因药物半衰期短需要频繁给药，也给治疗带来不便，特别是在肺部肿瘤治疗时，常规给药剂型即使非常高的给药剂量仍不能满足肺肿瘤治疗的药效动力学特征的需要，所以如果一个给药系统能直接将药物送入肺中，避免药物在体内循环而引起的代谢显然对肺部肿瘤的治疗是有益的。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂及其制备方法，可有效解决2-甲氧基雌二醇口服给药效果差、给药剂量大和静脉注射给药半衰期短需要频繁给药的问题。

本发明解决的技术方案是，一种抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂，由2-甲氧基雌二醇、助流剂、稀释剂和表面活性剂组成，其重量百分比为：2-甲氧基雌二醇50~90%、助流剂0~5%、稀释剂5~50%和表面活性剂0~5%，所述的助流剂为硬脂酸镁或硬脂酸；所述的稀释剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一种或两种以上的混合物；所述的表面活性剂为磷脂、油酸、泊洛沙姆中的一种。

一种抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，将重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇50~90%、助流剂0~5%、稀释剂5~50%和表面活性剂0~5%混合在一起，用水分散或溶解成混悬液，用湿法粉碎设备将混悬于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至0.5~5μm的粒子,再用喷雾干燥方法喷雾干燥成干粉，分装于明胶或塑料胶囊、或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即成。

一种抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，由重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇50~90%和稀释剂10~50%组成，先将2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎机粉碎至0.5~5μm的粒子，再和粒子为0.5~5μm的稀释剂混合均匀，粉体再分装于明胶或塑料胶囊、或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得；所述的稀释剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一种或两种以上的混合物。

本发明是针对2-甲氧基雌二醇现有的给药系统的不足，将2-甲氧基雌二醇制成干粉吸入剂，通过吸入进入肺部，通过扩散进入肺部肿瘤细胞，达到较高的局部药物浓度，抑制瘤细胞的生长和转移，达到肿瘤治疗目的，同时大幅度降低总的给药剂量以降低药物毒性，使用方便、给药剂量低、毒副作用低、稳定性好、安全性好、药物直接达到病灶部位，是2-甲氧基雌二醇治疗肿瘤的治疗手段上的的创新。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1

将重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇50%、硬脂酸镁5%、乳糖40%和磷脂5%混合在一起，用水分散或溶解成混悬液，用湿法戴诺磨（DYNO®-MILL）将混悬于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至0.5~5μm的粒子，再用喷雾干燥方法喷雾干燥成干粉，分装于塑料胶囊，即成。

实施例2

将重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇90%、硬脂酸2%、蔗糖5%和油酸3%混合在一起，用水分散或溶解成混悬液，用湿法戴诺磨（DYNO®-MILL）将混悬于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至0.5~5μm的粒子，再用喷雾干燥方法喷雾干燥成干粉，分装于铝塑的泡罩内，即成。

实施例3

将重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇70%、硬脂酸镁1%、甘露醇28%和油酸1%混合在一起，用水分散或溶解成混悬液，用湿法戴诺磨（DYNO®-MILL）将混悬于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至0.5~5μm的粒子，再用喷雾干燥方法喷雾干燥成干粉，以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即成。

实施例4

由重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇50%和乳糖50%组成，先将2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎机粉碎至0.5~5μm的粒子，再和粒子为0.5~5μm的乳糖混合均匀，粉体再分装于明胶胶囊，即成。

实施例5

由重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇60%和葡萄糖40%组成，先将2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎机粉碎至0.5~5μm的粒子，再和粒子为0.5~5μm的葡萄糖混合均匀，粉体再分装于铝塑的泡罩内，即成。

实施例6

由重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇80%和蔗糖20%组成，先将2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎机粉碎至0.5~5μm的粒子，再和粒子为0.5~5μm的蔗糖混合均匀，粉体再以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即成。

实施例7

由重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇70%和稀释剂30%组成，先将2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎机粉碎至0.5~5μm的粒子，再和粒子为0.5~5μm的甘露醇混合均匀，粉体再分装于塑料胶囊，即成；所述的稀释剂有乳糖、葡萄糖组成，其重量比为1:1，或由葡萄糖、蔗糖、甘露醇组成，其重量比为1:1:1。

本发明的试验如下：

对本发明产品进行粒径分布测定、流动性测定、排空率测定、有效部位沉积量测定。

粒径分布测定：用激光粒度测定仪测定粉末样品的粒径，一般认为1~ 5μm的粒子适合肺部吸入给药。

流动性测定：评价粉末流动性方法较多，在本发明中用休止角（θ）法表示其流动性。将粉末样品从约4~5cm高度、均匀缓慢的流入圆盘的中心部，使粉体形成圆锥形，测定粉体圆锥的直径及圆锥的高度后计算休止角，tanθ=h/r。

排空率测定：排空率是预测粉体在给药装置中被吸入呼吸道的能力，测定方法参照中国药典2010年版附录粉雾剂项下方法测定本品的排空率。取胶囊5粒，装入本品，分别精密称定重量w₁,逐粒植入吸入装置中，将胶囊打孔，再将吸入装置与有效部位沉积量装置相连，用每分钟气流吸4次，每次1.5秒，然后称定胶囊重量w₂,用小刷扫净残留内容物，再分别称定重量w₃,用下式计算每粒的排空率：排空率=(w₁-w₂)/(w₁-w₃)×100%

有效部位沉积量测定：有效部位沉积量是预测粉体在肺中沉积量，测定方法参照中国药典2010年版附录粉雾剂项下方法测定。取供试品胶囊1粒，置干粉吸入装置内，用人工模拟肺测定在肺部的沉积量，重复操作5次。

干粉对大鼠呼吸道刺激实验

干粉对大鼠呼吸道刺激实验：取重量在200-250g SD大鼠，用乙醚麻醉后，通过气管给予本发明产品的2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂适量，单次给药（干粉药物组、干粉辅料组各4只），给药组每只给予2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂20mg/kg，辅料对照组给予药物组相同的辅料，24h后解剖。比较给药组、辅料组及正常大鼠组的肺表面有无出血点、肺局部萎缩或肺局部气胀、气管粘膜有无充血、红肿等现象。

肺靶向及药动学实验

肺靶向及药动学实验：取重量在200-250g SD大鼠分为4组，一组大鼠21只，用乙醚麻醉后，通过气管给予本发明产品的2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂适量，单次给药，每只给予2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂20mg/kg，分别在0.5h，1h，2h，4h，8h，12h，24h时间点处死3只大鼠，解剖取肺及血浆，按生物组织法测定血浆及肺药物浓度。另取大鼠同剂量静脉给药，同样时间点测定肺及血浆药物浓度对比。

试验数据如下表所示：

表1 粉体药剂学性质结果

编号	外观形态	粒径（μm）	休止角（θ^。）	排空率（%）	沉积率（%）
						1	球形	2.62	41.5	93.4	30.1
2	球形	2.61	39.7	97.3	33.3
						3	球形	3.72	32.5	92.4	44.4
4	球形	3.43	34.6	90.2	42.1

表2粉体对大鼠呼吸道刺激性结果

表3粉体肺靶向及药动学

N:代表检测线以下，未检测到。

由上述试验可见，本发明的制备方法具有可操作性，易于进行工业化大生产，得到的产品质量易于控制，采用的制备方法得到的干粉大小均在1~5μm范围内，形态均可保持为球形，方便给药，得到的产品属于流动性较好产品，产品排空率、沉积率均较高，这些都有利于肺部吸入给药；产品的安全性评价结果显示本产品对大鼠的气管、支气管及肺几乎观察不到明显的刺激性；干粉的肺靶向及药动学评价结果显示同剂量的药物可长时间维持肺中有效药物浓度（大于1μg/ml）,而血中药物浓度极低，这对降低药物的全身毒副作用是显著有益的，而2-甲氧基雌二醇静脉给药仅能在较短的时间维持肺中有效药物浓度，如要长期维持有效药物浓度势必大幅提高药物的给药剂量和缩短给药时间间隔，这对降低药物的毒副作用和提高药物治疗的顺应性是显著不利的，但采用本发明的吸入剂就不存在上述问题，表明本发明具有可操作的适用性、显著的新颖性和创造性。

Claims

1.一种抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂，其特征在于，由2-甲氧基雌二醇、助流剂、稀释剂和表面活性剂组成，其重量百分比为：2-甲氧基雌二醇50~90%、助流剂0~5%、稀释剂5~50%和表面活性剂0~5%，所述的助流剂为硬脂酸镁或硬脂酸；所述的稀释剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一种或两种以上的混合物；所述的表面活性剂为磷脂、油酸、泊洛沙姆中的一种。

2.权利要求1所述的抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇50~90%、助流剂0~5%、稀释剂5~50%和表面活性剂0~5%混合在一起，用水分散或溶解成混悬液，用湿法粉碎设备将混悬于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至0.5~5μm的粒子,再用喷雾干燥方法喷雾干燥成干粉，分装于明胶或塑料胶囊、或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即成。

3.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇50%、硬脂酸镁5%、乳糖40%和磷脂5%混合在一起，用水分散或溶解成混悬液，用湿法戴诺磨（DYNO®-MILL）将混悬于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至0.5~5μm的粒子，再用喷雾干燥方法喷雾干燥成干粉，分装于塑料胶囊，即成。

4.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇90%、硬脂酸2%、蔗糖5%和油酸3%混合在一起，用水分散或溶解成混悬液，用湿法戴诺磨（DYNO®-MILL）将混悬于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至0.5~5μm的粒子，再用喷雾干燥方法喷雾干燥成干粉，分装于铝塑的泡罩内，即成。

5.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，将重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇70%、硬脂酸镁1%、甘露醇28%和油酸1%混合在一起，用水分散或溶解成混悬液，用湿法戴诺磨（DYNO®-MILL）将混悬于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至0.5~5μm的粒子，再用喷雾干燥方法喷雾干燥成干粉，以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即成。

6.权利要求1所述的抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，由重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇50~90%和稀释剂10~50%组成，先将2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎机粉碎至0.5~5μm的粒子，再和粒子为0.5~5μm的稀释剂混合均匀，粉体再分装于明胶或塑料胶囊、或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得；所述的稀释剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一种或两种以上的混合物。

7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，由重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇50%和乳糖50%组成，先将2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎机粉碎至0.5~5μm的粒子，再和粒子为0.5~5μm的乳糖混合均匀，粉体再分装于明胶胶囊，即成。

8.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，由重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇60%和葡萄糖40%组成，先将2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎机粉碎至0.5~5μm的粒子，再和粒子为0.5~5μm的葡萄糖混合均匀，粉体再分装于铝塑的泡罩内，即成。

9.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，由重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇80%和蔗糖20%组成，先将2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎机粉碎至0.5~5μm的粒子，再和粒子为0.5~5μm的蔗糖混合均匀，粉体再以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即成。

10.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，由重量百分比计的：2-甲氧基雌二醇70%和稀释剂30%组成，先将2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎机粉碎至0.5~5μm的粒子，再和粒子为0.5~5μm的甘露醇混合均匀，粉体再分装于塑料胶囊，即成；所述的稀释剂有乳糖、葡萄糖组成，其重量比为1:1，或由葡萄糖、蔗糖、甘露醇组成，其重量比为1:1:1。