CN103387597B - 阿比特龙醋酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其包括如下步骤:以醋酸脱氢表雄酮(II)为原料，依次进行成腙和溴代反应制得中间体17-溴-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(III);中间体(III)和硼酸酯(IV)发生硼基化反应制得中间体17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(V);中间体(V)和3-溴吡啶发生偶联反应制得阿比特龙醋酸酯(I)。该制备方法的工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成万法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿比特龙醋酸酯的制备方法。
背景技术
阿比特龙醋酸酯((Abiraterone acetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯，I)是由美国Centocor Oftho公司开发的一种口服有效的雄激素生物合成抑制剂。2011年分别经美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品评价局(EMEA)批准在美国和欧洲上市，商品名为Zytiga。该药在临床上与泼尼松(Pfednisone)联用治疗己发生对传统激素治疗耐药的转移性晚期前列腺癌。该药不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，而且有助于缩小肿瘤，可延长晚期前列腺患者的生命。从作用机理看，此药还可以用于化疗前列腺癌患、乳腺癌以及肠癌等疾病的治疗，这些新适应症的临床研究正在进行之中。
阿比特龙醋酸酯的制备方法己有报道，英国技术集团国际有限公司(BritishTechnologyGroupLimited)的世界专利第WO93/20097号和第W0g5/09178号揭示了通过以脱氢表雄酮为原料的制备方法。
世界专利第WO93/20097号的方法是通过脱氢表雄酮的酰化、成三氟甲磺酸酯以及和二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应制得阿比特龙醋酸酯。中国专利第CN101044155号研究指出，由于三氟甲磺酸酯制备过程中使用了碱性催化剂2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)，容易发生乙酰基的消去反应，使得收率降低且很难纯化，影响该工艺的产业化效果。
世界专利第WO95/09178号则通过改变反应的先后次序，达到避免上述工艺中可能出现的消去副反应，即通过脱氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应和乙酰化反应制备得到阿比特龙醋酸酯。但由于该合成路线中的偶联反应时间较长，能耗较高，加上二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵，阻碍大规模生产。
为了解决上述制备工艺过程中的缺陷和不足，中国专利第CNlO1044155号、第CNl02816200号、第CNl02816201号和第CNl02731605号在不改变反应原料和工艺路线的前提下，在投料的配比、催化剂的使用、溶剂的选择、条件的控制以及纯化的方法等方面进行了优化和改进，使该工艺更趋实用和完善。
除此而外，中国专利第CN102627681号报道了一种改二乙基(3-吡啶基)硼烷为3-吡啶卤化锌，在催化剂作用下和17-碘代脱氢表雄酮缩合，再经乙酰化制得阿比特龙醋酸酯的方法;中国专利第CN102838649号以3-卤素吡啶为原料，在催化剂作用下直接和17-碘代脱氢表雄酮醋酸酯缩合，制得阿比特龙醋酸酯;中国专利第CN102898495号则采用格氏试剂与羟基保护的脱氢表雄酮反应，再经脱水反应生成目标产物阿比特龙醋酸酯。
综上所述，目前公开的文献报道所涉及的阿比特龙醋酸酯的制备方法，虽然在反应先后顺序、偶联反应催化剂、3-吡啶基侧链的选择及活化方法上进行了优化和改进，但其成本、收率及三废排放等方面仍存在诸多不足。所以，研究反应活性高、副反应少、条件温和的制备方法，对于降低生产成本、控制产品的质量和改善生产环境和条件具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的阿比特龙醋酸酯的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用的主要技术方案如下:一种阿比特龙醋酸酯(Abiratefoneacetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯，I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤:以醋酸脱氢表雄酮(II)为原料，依次进行成腙和溴代反应制得中间体17-溴-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(III);中间体(III)和硼酸酯(IV)发生硼基化反应制得中间体17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(V);中间体(V)和3-溴吡啶发生偶联反应制得阿比特龙醋酸酯(I)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案:
所述硼基化反应所用硼酸酯(IV)为硼酸三甲基酯、硼酸三乙基酯、硼酸三丙基酯、硼酸三异丙基酯、硼酸三正丁基酯、硼酸三异丁基酯、硼酸三叔丁基酯、硼酸三苯基酯、硼酸三取代苯基酯或硼酸三甲基硅基酯，优选硼酸三异丙基酯或硼酸三甲基硅基酯。
所述硼基化反应的碱促进剂为苯基锂、正丁基锂、叔丁基锂或异丙基氯化镁，优选正丁基锂。
所述硼基化反应的反应物17-溴-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(III)和硼酸酯(IV)的投料摩尔比为1:1-3，优选1:2.0。
所述硼基化反应的温度为-78～25℃。
所述硼基化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、正己烷、石油醚、二氧六环、乙醚、异丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，优选四氢呋喃。
所述偶联反应的反应物17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(V)和3-溴吡啶的投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.1-1.3。
所述偶联反应的催化剂为四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或双(烯丙基氯化钯)，优选四(三苯基膦)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯。
所述偶联反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙醚或甲苯，优选甲苯或四氢呋喃。
所述偶联反应的温度为60-150℃，优选100-130℃。
相比于现有技术，本发明所提供的阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其优点是通过可制备的17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(IV)和稳定易得的原料3-溴吡啶，在催化剂作用下发生偶联反应。该制备方法化学选择性高、条件温和，易于后处理和纯化，使该产品的品质得到提高，促进该原料药的经济技术发展。
具体实施方式
下面将通过数个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述发明来制得阿比特龙醋酸酯(I)，其中由原料醋酸脱氢表雄酮(II)制备17-溴-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(III)的方法可参考世界专利第WO95/09178号、中国专利第CN102627681号和第CN102838649号的相关描述。
实施例一:
氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入17-溴-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(III)(3.99，10mmo1)和四氢呋喃50mL，降温至-78℃。加入正丁基锂(20mL，1.0M的THF溶液)，搅拌30分钟。保持-60℃下加入硼酸三异丙基酯(IV)(5mL，20mmol)，1小时内缓慢升至室温，继续反应30分钟。加入6N盐酸50mL，室温搅拌15分钟，用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压回收二氯甲烷，剩余物用正己烷重结晶，得到17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(V)2.35g，收率65.6%。
实施例二:
氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入17-溴-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(III)(3.99，10mmo1)和四氢呋喃50mL。室温下滴加异丙基氯化镁(20mL，1.0M的THF溶液)，搅拌反应1小时。降温至-15℃，滴加硼酸三(二甲基硅烷)酯(IV)(6.79，20mmol)，保持O℃反应3小时。加入6N盐酸50mL，室温搅拌15分钟，用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压回收二氯甲烷，剩余物用正己烷重结晶，得到17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(V)2.42g，收率67.6%。
实施例三:
于反应瓶中加入3-溴吡啶(0.86g，5.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0.58g，0.5mmol)和甲苯25mL，室温搅拌15分钟后，加入17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(V)(1.89，5mmol)、碳酸钾(5mL，2.0M水溶液)，升温至回流，搅拌反应1小时。静置、分出有机层，水相再用甲苯萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压回收甲苯，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到阿比特龙醋酸酯(I)1.26g，收率64.5%。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤:
以醋酸脱氢表雄酮(II)为原料，依次进行成腙和溴代反应制得17-溴-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(III);17-溴-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(III)和硼酸酯(IV)发生硼基化反应制得17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(V);17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(V)和3-溴吡啶发生偶联反应制得阿比特龙醋酸酯(I)。
2.根据权利要求1所述阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其特征在于:所述硼基化反应所用硼酸酯(IV)为硼酸三甲基酯、硼酸三乙基酯、硼酸三丙基酯、硼酸三异丙基酯、硼酸三正丁基酯、硼酸三异丁基酯、硼酸三叔丁基酯、硼酸三苯基酯、硼酸三取代苯基酯或硼酸三甲基硅基酯。
3.根据权利要求1所述阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其特征在于:所述硼基化反应的碱促进剂为苯基锂、正丁基锂、叔丁基锂或异丙基氯化镁。
4.根据权利要求1所述阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其特征在于:所述硼基化反应的反应物17-溴-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(II))和硼酸酯(IV)的投料摩尔比为1:1-3。
5.根据权利要求1所述阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其特征在于:所述硼基化反应的温度为-78～25℃。
6.根据权利要求1所述阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其特征在于:所述硼基化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、正己烷、石油醚、二氧六环、乙醚、异丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求1所述阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其特征在于:所述偶联反应的反应物17-硼酸-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(V)和3-溴吡啶的投料摩尔比为1:1-2。
8.根据权利要求1所述阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其特征在于:所述偶联反应的催化剂为四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮）钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或双(烯丙基氯化钯)。
9.根据权利要求1所述阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其特征在于:所述偶联反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙醚或甲苯。
10.根据权利要求1所述阿比特龙醋酸酯(I)的制备方法，其特征在于:所述偶联反应的温度为60-150℃。
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