CN113831383A - 一种阿比特龙的制备方法 - Google Patents

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贺一君
彭玉龙
明小龙
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Abstract

本发明提供了一种阿比特龙的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明以化合物17‑溴雄甾‑5,16‑二烯‑3β‑醇为起始原料，与硼酸酯在促进剂的作用下硼基化反应，得到中间体化合物2；将化合物2、吡啶基化合物在催化剂的作用下偶联反应，即得到阿比特龙。本发明通过调整合成路线、调整反应原料的配比及其他工艺参数，显著提高了阿比特龙的收率及纯度；本发明的制备方法简单易行、条件温和，得到的产物收率高达95％，产物纯度高达99.8％，符合药品质量标准的规定。

Description

一种阿比特龙的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种阿比特龙的制备方法。
背景技术
目前国内外有很多关于阿比特龙合成工艺的专利和文献报道，但大多数研究的是小试生产工艺，且关键参数范围不明确，部分研究还使用了如柱层析等不利于商业化生产的操作。此外还有部分专利和文献发布的时间较早，使用了很多强腐蚀性或高毒性试剂，会对生产操作人员和生态环境有一定的危害，不符合当前倡导的“绿色化学”的理念。
现有专利中报道的阿比特龙合成路线分为以下几种：
路线一：强生公司的专利WO2014207762A1，合成路线如下：
Figure BDA0003336460670000011
该合成路线较长，操作复杂，后处理过程需要使用柱层析操作，并且使用两次；该路线使用甲磺酸成盐，不可避免的会引入基因毒性杂质：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯及甲磺酸阿比特龙。
路线二：专利WO2015015246A1，合成路线如下：
Figure BDA0003336460670000021
该合成工艺中形成脱氢表雄酮-17-腙反应需要额外重金属催化剂，硫酸肼与17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应需要在碱性环境下，但是该路线使用的是碳酸钠在回流条件下反应，导致反应时间较长。
路线三：专利WO2013030410A2，合成路线如下：
Figure BDA0003336460670000022
该路线增加了羟基的保护与脱保护程序，对反应产物收率有较大的影响，该路线的小试考察收率仅为8％，不适合进一步放大研究。
综上所述，虽然目前报道了很多阿比特龙的制备方法，但是这些方法要么合成路线复杂、杂质产物多不利于操作，要么反应时间过长不利于工业实操，要么反应产物收率低不适合工业应用。因此，如何得到一种合成路线简短、操作简单、产物收率高的阿比特龙的制备方法是目前急需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成路线简单、操作简单、产物收率高的阿比特龙的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种阿比特龙的制备方法，阿比特龙的合成路线如下：
Figure BDA0003336460670000031
所述阿比特龙的制备方法包含如下步骤：
1)将化合物1与硼酸酯在促进剂的作用下硼基化，得到化合物2；
2)将化合物2、吡啶基化合物在催化剂的作用下进行偶联反应，得到阿比特龙。
进一步的，所述硼酸酯包含硼酸三甲基酯、硼酸三乙基酯、硼酸三丙基酯、硼酸三异丙基酯、硼酸三正丁基酯、硼酸三异丁基酯、硼酸三叔丁基酯、硼酸三苯基酯、硼酸三取代苯基酯和硼酸三甲基硅基酯中的一种或几种。
进一步的，所述步骤1)中，促进剂包含醋酸钾、醋酸锂和氢氧化锂中的一种或几种。
进一步的，所述步骤1)中，化合物1、硼酸酯与促进剂的摩尔比为2～3：5～8：0.2～0.5。
进一步的，所述步骤1)中，硼基化反应的温度为-25～20℃，硼基化反应的时间为1～2h。
进一步的，所述步骤2)中，吡啶基化合物包含3-吡啶溴化镁和/或3-吡啶溴化锌。
进一步的，所述步骤2)中，催化剂包含四(三苯基膦)钯和/或二(三叔丁基膦)钯。
进一步的，所述步骤2)中，化合物2、吡啶基化合物和催化剂的摩尔比为1：1～2：0.2～0.5。
进一步的，所述步骤2)中，偶联反应的温度为80～100℃，反应的时间为2～5h。
本发明的有益效果：
本发明通过合理设置反应路线，优化反应原料及催化剂，有效避免了阿比特龙合成过程中基因毒性杂质的产生，能够有效降低生成及检测成本；
本发明通过原料及催化剂的优化，使得反应时间缩短至5～6h，且显著提高了反应产物的收率，收率高达95％，产物纯度高达99.8％，为阿比特龙的医药应用提供方便。
具体实施方式
本发明提供了一种阿比特龙的制备方法，阿比特龙的合成路线如下：
Figure BDA0003336460670000041
所述阿比特龙的制备方法包含如下步骤：
1)将化合物1与硼酸酯在促进剂的作用下硼基化，得到化合物2；
2)将化合物2、吡啶基化合物在催化剂的作用下进行偶联反应，得到阿比特龙。
在本发明中，所述硼酸酯包含硼酸三甲基酯、硼酸三乙基酯、硼酸三丙基酯、硼酸三异丙基酯、硼酸三正丁基酯、硼酸三异丁基酯、硼酸三叔丁基酯、硼酸三苯基酯、硼酸三取代苯基酯和硼酸三甲基硅基酯中的一种或几种，优选为硼酸三叔丁基酯、硼酸三苯基酯、硼酸三取代苯基酯和硼酸三甲基硅基酯中的一种或几种，进一步优选为硼酸三取代苯基酯和/或硼酸三甲基硅基酯。
在本发明所述步骤1)中，促进剂包含醋酸钾、醋酸锂和氢氧化锂中的一种或几种，优选为醋酸锂和/氢氧化锂，进一步优选为氢氧化锂。
在本发明所述步骤1)中，化合物1、硼酸酯与促进剂的摩尔比为2～3：5～8：0.2～0.5，优选为2.1～2.8：5.5～7.5：0.3～0.4，进一步优选为2.5：6：0.3。
在本发明所述步骤1)中，硼基化反应的温度为-25～20℃，硼基化反应的时间为1～2h；优选的，硼基化反应的温度为-20～15℃，硼基化反应的时间为1.2～1.8h；进一步优选的，硼基化反应的温度为-10～10℃，硼基化反应的时间为1.5h。
在本发明中，步骤1)硼基化反应所用溶剂包含甲醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种，优选为四氢呋喃。
在本发明所述步骤2)中，吡啶基化合物包含3-吡啶溴化镁和/或3-吡啶溴化锌，优选为3-吡啶溴化镁。
在本发明所述步骤2)中，催化剂包含四(三苯基膦)钯和/或二(三叔丁基膦)钯，优选为四(三苯基膦)钯。
在本发明所述步骤2)中，化合物2、吡啶基化合物和催化剂的摩尔比为1：1～2：0.2～0.5，优选为1：1.2～1.8：0.3～0.4，进一步优选为1：1.5：0.3。
在本发明所述步骤2)中，偶联反应的温度为80～100℃，反应的时间为2～5h；优选的，偶联反应的温度为85～95℃，反应的时间为3～4h，进一步优选的，偶联反应的温度为90℃，反应的时间为3.5h。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将3mmol 17-溴雄甾-5,16-二烯-3β-醇、6mmol硼酸三异丁基酯与0.3mmol氢氧化锂加入到装有100mL的四氢呋喃的反应瓶中，混合均匀，在冰浴下-20℃反应1h，得到化合物2。
在装有1mmol化合物2的反应瓶中继续加入1.2mmol的3-吡啶溴化镁和0.2mmol的四(三苯基膦)钯，将反应瓶升温至80℃，搅拌均匀后反应3h。将得到的阿比特龙粗品用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压回收二氯甲烷，剩余物用正己烷重结晶，得到17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇。
实施例1得到的产品经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱测试以及元素分析所确认，产品的收率为95％，纯度为99.8％。
实施例2
将2mmol 17-溴雄甾-5,16-二烯-3β-醇、5mmol硼酸三异丁基酯与0.3mmol醋酸锂加入到装有100mL的甲醇的反应瓶中，混合均匀，在冰浴下-25℃反应2h，得到化合物2。
在装有1mmol化合物2的反应瓶中继续加入1.5mmol的3-吡啶溴化镁和0.3mmol的二(三叔丁基膦)钯，将反应瓶升温至90℃，搅拌均匀后反应3.5h。将得到的阿比特龙粗品用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压回收二氯甲烷，剩余物用正己烷重结晶，得到17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇。
实施例2得到的产品经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱测试以及元素分析所确认，产品的收率为93.9％，纯度为99.0％。
实施例3
将2.5mmol 17-溴雄甾-5,16-二烯-3β-醇、4mmol硼酸三异丁基酯与0.3mmol醋酸钾加入到装有100mL的乙腈的反应瓶中，混合均匀，在冰浴下-0℃反应1.5h，得到化合物2。
在装有1mmol化合物2的反应瓶中继续加入2.0mmol的3-吡啶溴化锌和0.5mmol的四(三苯基膦)钯，将反应瓶升温至100℃，搅拌均匀后反应3h。将得到的阿比特龙粗品用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压回收二氯甲烷，剩余物用正己烷重结晶，得到17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇。
实施例3得到的产品经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱测试以及元素分析所确认，产品的收率为94.8％，纯度为99.2％。
对比例1
将实施例1中硼酸三异丁基酯的用量改为9mmol，硼基化反应的温度改为-50℃，其他条件和实施例1相同。
对比例1得到的产品经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱测试以及元素分析所确认，产品的收率为69％，纯度为87％。
对比例2
将实施例2中3-吡啶溴化镁替换为等摩尔数的3-溴吡啶，其他条件和实施例2相同。
对比例2得到的产品经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱测试以及元素分析所确认，产品的收率为66％，纯度为79％。
对比例3
将实施例3中偶联反应的温度设为70℃，其他条件和实施例3相同。
对比例3得到的产品经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱测试以及元素分析所确认，产品的收率为78％，纯度为88％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种阿比特龙的制备方法。根据本发明实施例1～3及对比例1～3的内容可以看出，改变本发明的原料及用量、催化剂的种类、反应温度等工艺参数，均会导致阿比特龙的产率下降、纯度不高。本发明正是通过调整反应原料及用量、调整催化剂的种类及反应的温度等工艺参数，得到了一种合成路线简单、反应条件温、产物收率高的阿比特龙的新的工艺合成方法，得到的阿比特龙产率高达95％，纯度高达99.8％，符合药品质量标准的规定。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种阿比特龙的制备方法，其特征在于，阿比特龙的合成路线如下：
Figure FDA0003336460660000011
所述阿比特龙的制备方法包含如下步骤：
1)将化合物1与硼酸酯在促进剂的作用下硼基化，得到化合物2；
2)将化合物2、吡啶基化合物在催化剂的作用下进行偶联反应，得到阿比特龙。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硼酸酯包含硼酸三甲基酯、硼酸三乙基酯、硼酸三丙基酯、硼酸三异丙基酯、硼酸三正丁基酯、硼酸三异丁基酯、硼酸三叔丁基酯、硼酸三苯基酯、硼酸三取代苯基酯和硼酸三甲基硅基酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，促进剂包含醋酸钾、醋酸锂和氢氧化锂中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，化合物1、硼酸酯与促进剂的摩尔比为2～3：5～8：0.2～0.5。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，硼基化反应的温度为-25～20℃，硼基化反应的时间为1～2h。
6.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，吡啶基化合物包含3-吡啶溴化镁和/或3-吡啶溴化锌。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，催化剂包含四(三苯基膦)钯和/或二(三叔丁基膦)钯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，化合物2、吡啶基化合物和催化剂的摩尔比为1：1～2：0.2～0.5。
9.根据权利要求1或7或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，偶联反应的温度为80～100℃，反应的时间为2～5h。
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