ES2562083T3 - Métodos para preparar 17-alquinil-7-hidroxi-esteroides y compuestos relacionados - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un 17α-alquinil-androst-5-eno-3ß,7ß,17ß-triol esencialmente exento de productos secundarios de esteroides que carece de un sustituyente de oxígeno en la posición 7, que comprende las etapas de (a) poner en contacto una 3ß-hidroxi-androst-5-eno-17-ona adecuadamente protegida con un agente oxidante para introducir directamente el grupo funcional >=O (cetona) en la posición 7; (b) poner en contacto un androst-5-en-7,17-diona-3ß-ol adecuadamente protegido con un agente reductor para convertir el grupo funcional >=O (cetona) en la posición 7 en hidroxilo predominantemente en la configuración ß; y (c) poner en contacto un anión alquinilo opcionalmente protegido con androst-5-en-17-ona-3ß,7ß-diol adecuadamente protegido para introducir un sustituyente alquinilo en la posición 17 predominante en la configuración α mediante la adición del anión alquinilo al grupo funcional >=O (cetona) en la posición 17.

Description

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potasio metálico en amoníaco líquido como, por ejemplo, en el documento US 2.267.257, o poniendo en contacto un acetileno protegido con mono-sililo como trimetilsilil-acetileno con un reactivo de organolitio. Los reactivos de organolitio adecuados incluyen n-butil-litio, sec-butil-litio, metil-litio, t-butil-litio o fenil-litio disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante reacción un bromuro de alquilo o arilo con litio metálico en un disolvente inerte como dietil-éter o tetrahidrofurano. El acetílido así preparado se pone en contacto seguidamente con un androst-5-en-17ona-3β,17β-diol adecuadamente protegido.

Para la etapa (c), un androst-5-en-17-ona-3β,7β-diol adecuadamente protegido tendrá grupos protectores de hidroxilo que son normalmente usados en la química de carboaniones y pueden ser separados bajo condiciones que sean compatibles con la presencia de un alquino terminal y un alcohol alílico e incluyen grupos protectores que son separados bajo condiciones neutras o suavemente ácidas, normalmente entre pH 3-7 y pueden ser introducidos bajo condiciones compatibles con un alcohol alílico. Los grupos protectores preferidos son silil-éteres de fórmula (R1)3SiO-en que R1 es independientemente arilo o alquilo C1-6 e incluyen trimetilsilil-, trietilsilil-, t-butildimetilsilil-, isopropildimetilsilil-, t-butildifenilsilil-, metildiisopropilsilil-, metil-t-butilsilil-, tribencilsilil-y trifenilsilil-éter. Algunos metiléteres sustituidos pueden ser usados e incluyen 2-(trimetilsilil)-etoximetil-éter (éter SEM), tetrahidropiranil-éter (éter THP), tetrahidrotiopiranil-éter, 4-metoxi-tetrahidropiranil-éter, 4-metoxi-tetrahidrotiopiranil-éter, tetrahidrofuranil-éter y tetrahidrotiofuranil-éter. Algunos etil-éter sustituidos que pueden ser usados como grupos protectores de hidroxilo incluyen 1-etoxi-etil-éter y t-butil-éter. Los grupos protectores de hidroxi preferidos tienen exigencias estéricas inferiores, como trimetilsilil-éter y permiten la protección simultánea de grupos 3β-y7β-hidroxi.

Otros procedimientos para efectuar la etapa (c) incluyen poner en contacto un androst-5-en-17-ona-3β,7β-diol adecuadamente protegido con acetílido de sodio, acetílido de litio (en forma de su complejo de etilenodiamina), haluro de etinil-magnesio (por ejemplo, cloruro o bromuro) o haluro de etinil-zinc como, por ejemplo, en el documento US 2.243-887 o dietil-éter u otros disolventes de éteres como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 2metoxietil-éter y similares.

Una realización del Procedimiento B usa 3β-acetoxi-androst-5-en-7-ona-17,17-etilenodioxi como el androst-5-en7,17-diona-3β-ol adecuadamente protegido (véase el Esquema II, denominado en la presente memoria descriptiva Procedimiento B, Vía 1).

Otra realización del Procedimiento B usa 3β-acetoxi-androst-5-en-7-on-17-oxima como el androst-5-en-7,17-diona3β-ol adecuadamente protegido (véase el Esquema III, denominado en la presente memoria descriptiva Procedimiento B, Vía 2).

Los siguientes ejemplos y esquemas ilustran adicionalmente la invención y no están destinados a limitar la en modo alguno.

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usando, para la constante de disociación para la unión del fluoróforo al receptor, Kd= 0,3 ± 0,1 nM.

Ejemplo 21. Formación del perfil de impurezas de las preparaciones de 17α-etinil-5-androsteno-3β,7β,17β-triol (Compuesto 1).

Procedimiento A: Las condiciones de HPLC para la formación de perfiles de impurezas de las preparaciones de Compuesto 1 a partir del Procedimiento B se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1. Condiciones de HPLC para formación del perfil de impurezas de preparaciones de Compuesto 1 a partir del Procedimiento A

Columna

Waters XTERA® RP18, 3,5 μm, 4,6 mm(ID) x 150 mm (l)

Fase Móvil A

Agua desionizada al 100% (desgasificada)

Fase Móvil B

Acetonitrilo al 100% (desgasificado)

Temperatura de la Columna

30 ºC

Longitud de onda de detección

210 nm

Fase Móvil (inicial)

Fase móvil A 90%; Fase móvil B 10%

Caudal (inicial)

10 ml/min

Programa de gradiente de bombeo

Tiempo (min) % A % B Caudal

0,00

90,0 10,0 1,00

40,0

20,0 80,0 1,00

43,00

20,0 80,0 1,00

43,01

90,0 10,0 1,00

50,00 (final)

90,0 10,0 1,00

Volumen de inyección

10 μl

Tiempo del experimento

50 minutos

Tabla 2. Impurezas en la preparación de ejemplo de Compuesto 1 preparado según el Procedimiento A, Vía 1, antes 10 de la recristalización

Compuesto

RRT* Área del pico %

Desconocido

0,63 0,59

Androst-5-en-17-ona-3β,7β-diol

0,87 0,12

17α-etinil-androst-5-eno-3β,7β,17β-triol (Compuesto 1)

1,00 96,58

17α-etinil-androst-5-eno-3β,7α,17β-triol

1,04 0,99

17α-etenil-androst-5-eno-3β,7β,17β-triol

1,09 0,93

17α-etinil-androst-5-en-7-ona-3β,17β-diol

1,16 0,06

Desconocido

1,47 0,04

Desconocido

1,60 0,06

17α-etinil-androst-5-eno-3β,17β-diol

1,75 0,63

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Claims (1)

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