KR102597119B1 - 에피나코나졸의 제조 및 정제 방법 - Google Patents

에피나코나졸의 제조 및 정제 방법 Download PDF

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Abstract

특정 불순물을 지표로 한, 간편한 조작으로, 고순도의 에피나코나졸을 고수율로 제공할 수 있는 공업적 규모에 적합한 에피나코나졸의 제조 및 정제법을 제공한다. 본 제조법은, 공정 A : 화합물 (Ⅱ) 와 화합물 (Ⅲ) 과, 무기염기와, 화합물 (Ⅱ) 의 질량 (Kg) 에 대해 2 ∼ 5 배량의 용량 (ℓ) 인 톨루엔을 포함하는, 톨루엔 용액을 형성하는 공정과, 공정 B : 상기 톨루엔 용액을 가열 반응시키는 공정과, 공정 C : 공정 B 의 반응액을 세정하여, 4-MP 의 잔류량이 에피나코나졸에 대해 5 wt％ 이하인, 조에피나코나졸의 톨루엔 용액을 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 에피나코나졸의 제조 방법이다.

Description

에피나코나졸의 제조 및 정제 방법
본 발명은, 특정 불순물을 지표로 한, 간편한 조작으로, 고순도의 에피나코나졸을 고수율로 제공하는 공업적 규모에 적합한 에피나코나졸의 제조 및 정제법에 관한 것이다.
에피나코나졸은, 항진균 활성을 갖는 식 (Ⅰ) :
[화학식 1]
Figure 112019124956102-pct00001
로 나타내는 트리아졸계 화합물이다. 에피나코나졸은, 외용 조백선 치료제의 유효 성분으로서 알려지고, 일본에서는, 클레나핀 (등록 상표) 손발톱 외용액 10 ％, 미국에서는 JUBLIA (등록 상표) topical solution, 10 ％ 의 의약품명으로 판매되고 있다.
에피나코나졸은, (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (이하, 에폭시트리아졸이라고도 한다) 에 대해 4-메틸렌피페리딘(이하, 4-MP 라고도 한다) 을 사용하여 개환 부가시키는 방법에 의해 제조된다 (특허문헌 1, 2, 3). 또, 얻어진 에피나코나졸을 정제하는 방법도 알려져 있다 (특허문헌 4, 5).
한편, 공업적 규모에 적합한 제조 및 정제법에서는, 반응 시간의 단축, 후처리 조작의 간략화가 요구되지만, 이것들을 달성하는 경우에는, 다종 다양한 불순물이 생성되고, 불순물의 함유량이 많아져 버린다는 문제가 있다.
최근 개발된 하기 에피나코나졸의 제조 및 정제 방법도 공업적 규모에서의 제조 방법으로서는 적합한 것은 아니다. 예를 들어, 4-메틸렌피페리딘염산염을 수산화칼륨으로 중화시킨 후, 톨루엔 용액 중, 브롬화리튬과 에폭시트리아졸을 첨가하고 반응시켜, 조(粗)에피나코나졸을 얻은 후, 그 p-톨루엔술폰산염을 분취하고, 디클로로메탄 용액 중, 탄산칼륨으로 중화시킨 후, 에탄올-물의 혼합 용매로부터 결정화시킴으로써 에피나코나졸을 정제하는 방법이 알려져 있다 (특허문헌 6). 그러나, 이 방법에 대하여, 수율의 기재가 없기 때문에, 상기 목적을 위해서 참고가 되는 것은 아니지만, 반응 시간이 길다는 문제가 있다.
아세토니트릴 중, 강유기염기인 테트라메틸구아니딘과, 4-메틸렌피페리딘브롬화수소산염과, 질산리튬과, 에폭시트리아졸을 첨가하고 반응시켜, 조에피나코나졸을 얻은 후, 그 p-톨루엔술폰산염을 분취하고, 메탄올-물의 혼액 중, 수산화나트륨으로 중화시키고, 물을 첨가하여 결정화시킴으로써 에피나코나졸을 정제하는 방법이 알려져 있다 (특허문헌 7). 그러나, 이 방법은, 반응 시간이 길다는 문제가 있다. 또, 이 방법은, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 형성하기 전에도 조에피나코나졸을 결정화하고 있어, 후처리 조작이 번잡하다.
국제 공개 제94/26734호 국제 공개 제2012/029836호 국제 공개 제2016/079728호 국제 공개 제2016/116919호 국제 공개 제2016/181306호 국제 공개 제2016/193917호 미국 특허공개 제2016/0376253호
에피나코나졸의 공업적 규모에 적합한 제조 및 정제법을 검토함에 있어서, 반응 시간을 단축시키거나, 후처리 조작을 간략화하면, 다종 다양한 불순물이 생성되거나, 불순물의 함유량이 많아져 버린다는 문제가 있었다. 또, 존재를 확인하기 곤란한 불순물도 있어, 불순물의 함유량을 컨트롤하는 것이 어려웠다.
이상의 배경을 감안하여, 본 발명은, 간편한 조작으로, 고순도의 에피나코나졸을 고수율로 제공할 수 있는 공업적 규모에 적합한 에피나코나졸의 제조 및 정제법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명자들은 예의 검토를 실시한 결과, 에피나코나졸을 제조하는 과정에 있어서의 불순물로서, 화합물 (Ⅳ), 화합물 (Ⅴ), 화합물 (Ⅵ), 화합물 (Ⅶ), 화합물 (Ⅷ), 화합물 (Ⅸ), 화합물 (Ⅹ), 화합물 (XI), 화합물 (XII), 및 화합물 (XIII) 이 생길 수 있는 것을 알아내고, 생성량 및 제거성의 관점에서, 이들 특정 불순물을 지표로 함으로써, 간편한 조작으로, 고순도의 에피나코나졸을 고수율로 제조할 수 있는 것을 발견하였다.
구체적으로는, 에폭시트리아졸과 4-메틸렌피페리딘산 부가염을 반응시켜 에피나코나졸을 합성 (이하, 본 공정을 「개환 부가 반응」이라고도 한다.) 한 후, 에피나코나졸을 p-톨루엔술폰산염화하여 분취하고, 당해 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 중화시켜 에피나코나졸을 얻는 제조 방법에 있어서, 개환 부가 반응에 특정 용매 (톨루엔) 를 사용하여 용매량을 줄임으로써 반응 시간을 단축시킬 수 있지만, 불순물 화합물 (Ⅳ) 가 증가하는 것을 알 수 있었다. 이 증가한 양의 불순물 화합물 (Ⅳ) 는, 통상의 방법으로는 제거하는 것이 곤란했지만, 의외로 반응 후의 반응액을 세정할 때에 수층의 pH 를 조정함으로써 화합물 (Ⅳ) 가 저감되는 것을 알 수 있었다.
또, 톨루엔을 반응 용매로서 사용하여, 개환 부가 반응을 실시하고, 그 후처리 조작을 간략화하는 경우에는, 미반응의 4-메틸렌피페리딘을 분액 조작으로 제거하지 않으면, p-톨루엔술폰산염화의 수율이 저하되는 것이 분명해졌다. 이 문제에 대해서는, 개환 부가 반응 후의 반응액을 세정할 때, 수층의 pH 를 조정하거나, 복수 회의 분액 조작을 거침으로써, p-톨루엔술폰산염화에 제공하는 용액 중에 함유되는 4-메틸렌피페리딘의 양을 가능한 한 낮출 수 있고, 그 결과, 수율 저하도 해소할 수 있는 것을 알아냈다.
또한, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 분취하는 공정에 있어서, 에피나코나졸과 물리 화학적 거동이 가깝고, 지금까지 그 분석 방법도 제거 방법도 확립되어 있지 않은 화합물 (XIII) 을 제거할 수 있는 것도 발견하고, 그 분석 방법도 확립하였다.
또한, 본 발명자들은, 에탄올-물 혼합 용매를 사용한 에피나코나졸의 결정화 공정에 있어서, 에피나코나졸의 결정이 생긴 후에, 물을 첨가함으로써, 고수율로 에피나코나졸의 결정이 얻어지는 것을 알아냈다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 공정 A : 식 (Ⅱ) :
[화학식 2]
Figure 112019124956102-pct00002
로 나타내는 화합물 (이하, 에폭시트리아졸이라고도 한다) 과,
식 (Ⅲ) :
[화학식 3]
Figure 112019124956102-pct00003
으로 나타내는 화합물 (X 는 Cl, Br 또는 I 이고, 이하, 4-MPㆍHX 염이라고도 한다.) 과, 무기염기와, 에폭시트리아졸의 질량 (Kg) 에 대해 2 ∼ 5 배량의 용량 (ℓ) 인 톨루엔을 포함하는, 톨루엔 용액을 형성하는 공정과,
공정 B : 상기 톨루엔 용액을 가열 반응시키는 공정과,
공정 C : 공정 B 의 반응액을 세정하고, 구체적으로는, 복수 회 세정하거나, 또는, 세정 조작 후의 수층의 pH 가 3 ∼ 5 가 되도록 세정함으로써, 4-MP 의 잔류량이 에피나코나졸에 대해 5 wt％ 이하인, 조에피나코나졸의 톨루엔 용액을 얻는 공정과,
공정 D : 상기 조에피나코나졸의 톨루엔 용액과, 2-프로판올과, p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물을 혼합하여, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 침전시키는 공정과,
공정 E : 상기 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 분취하는 공정과,
공정 F : 상기 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 중화시키는 공정을 포함하는, 에피나코나졸의 제조 방법.
[2] 식 (Ⅲ) 이, 식 (Ⅲ-A) :
[화학식 4]
Figure 112019124956102-pct00004
로 나타내는 화합물 (이하, 4-MPㆍHBr 염이라고도 한다.) 이고, 1 몰의 에폭시트리아졸에 대해, 1 ∼ 1.6 몰의 양으로 함유되고, 무기염기가, 수산화리튬 또는 그 수화물이고, 1 몰의 에폭시트리아졸에 대해, 1 ∼ 1.6 몰의 양으로 함유되는, [1] 에 기재된 제조 방법.
[3] 공정 B 에 있어서의 반응 시간이, 1 ∼ 15 시간인, [1] 또는 [2] 에 기재된 제조 방법.
[4] 공정 C 에 있어서의 세정이, 세정 조작 후의 수층의 pH 가 3 ∼ 5 가 되는 세정이고, 식 (Ⅳ) :
[화학식 5]
Figure 112019124956102-pct00005
로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅳ) 라고도 한다.) 의 공정 F 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.50 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[5] 공정 F 후에, 추가로,
공정 G : 얻어진 에피나코나졸의 에탄올-물 혼합 용매 용액을 형성하고, 에피나코나졸을 결정화시키는 공정과,
공정 H : 추가로 물을 첨가하고, 석출된 에피나코나졸을 분취하는 공정을 포함하는 제조 방법으로서, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.10 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[6] 공정 G 에 있어서의 에탄올-물 혼합 용매 용액이 50 ∼ 65 ％ 에탄올-물 혼합 용매를 사용한 용액인, [5] 에 기재된 제조 방법.
[7] 공정 H 에 있어서의 첨가하는 물의 양이, 용액의 에탄올 농도가 35 ∼ 45 ％ 가 되는 양인, [5] 또는 [6] 에 기재된 제조 방법.
[8] 식 (Ⅴ) :
[화학식 6]
Figure 112019124956102-pct00006
로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅴ) 라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.50 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[9] 식 (Ⅵ) :
[화학식 7]
Figure 112019124956102-pct00007
으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅵ) 이라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.15 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [5] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[10] 식 (Ⅶ) :
[화학식 8]
Figure 112019124956102-pct00008
로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅶ) 이라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.15 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [5] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[11] 식 (Ⅷ) :
[화학식 9]
Figure 112019124956102-pct00009
로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅷ) 이라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.15 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [5] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[12] 식 (Ⅸ) :
[화학식 10]
Figure 112019124956102-pct00010
로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅸ) 라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.10 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [5] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[13] 식 (Ⅹ) :
[화학식 11]
Figure 112019124956102-pct00011
으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅹ) 이라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.10 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [5] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[14] 식 (XI) :
[화학식 12]
Figure 112019124956102-pct00012
로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (XI) 이라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.10 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [5] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[15] 식 (XII) :
[화학식 13]
Figure 112019124956102-pct00013
로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (XII) 라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.10 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [5] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[16] 식 (XIII) :
[화학식 14]
Figure 112019124956102-pct00014
으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (XIII) 이라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.10 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, [5] 내지 [15] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[17] 에피나코나졸의 순도가 98.0 ％ (HPLC 면적 백분율) 이상인, [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[18] 에피나코나졸의 순도가 99.0 ％ (HPLC 면적 백분율) 이상인, [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[19] 식 (Ⅳ) :
[화학식 5]
Figure 112019124956102-pct00015
로 나타내는 화합물 (Ⅳ).
[20] 식 (Ⅵ) :
[화학식 7]
Figure 112019124956102-pct00016
으로 나타내는 화합물 (Ⅵ).
[21] 식 (Ⅷ) :
[화학식 9]
Figure 112019124956102-pct00017
로 나타내는 화합물 (Ⅷ).
[22] 식 (XIII) :
[화학식 15]
Figure 112019124956102-pct00018
으로 나타내는 화합물 (XIII).
[23] 화합물 (Ⅳ) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅴ) 의 함유량이 0.50 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅵ) 의 함유량이 0.15 ％ 이하, 화합물 (Ⅶ) 의 함유량이 0.15 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅷ) 의 함유량이 0.15 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅸ) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅹ) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 화합물 (XI) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 화합물 (XII) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 화합물 (XIII) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 에피나코나졸의 순도가 98.0 ％ 이상으로서, 상기 백분율이 HPLC 면적 백분율인, 에피나코나졸.
[24] 화합물 (Ⅳ) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅴ) 의 함유량이 0.15 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅵ) 의 함유량이 0.15 ％ 이하, 화합물 (Ⅶ) 의 함유량이 0.15 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅷ) 의 함유량이 0.15 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅸ) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅹ) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 화합물 (XI) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 화합물 (XII) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 화합물 (XIII) 의 함유량이 0.10 ％ 이하, 또한, 에피나코나졸의 순도가 98.0 ％ 이상으로서, 상기 백분율이 HPLC 면적 백분율인, 에피나코나졸.
[25] 화합물 (Ⅳ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅴ) 의 함유량이 0.50 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅵ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 화합물 (Ⅶ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅷ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅸ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅹ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (XI) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (XII) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (XIII) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 에피나코나졸의 순도가 99.0 ％ 이상으로서, 상기 백분율이 HPLC 면적 백분율인, 에피나코나졸.
[26] 화합물 (Ⅳ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅴ) 의 함유량이 0.15 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅵ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 화합물 (Ⅶ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅷ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅸ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (Ⅹ) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (XI) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (XII) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 화합물 (XIII) 의 함유량이 0.05 ％ 이하, 또한, 에피나코나졸의 순도가 99.0 ％ 이상으로서, 상기 백분율이 HPLC 면적 백분율인, 에피나코나졸.
[27] [23] 내지 [26] 중 어느 하나에 기재된 에피나코나졸을 제조하기 위한, 화합물 (Ⅳ), 화합물 (Ⅴ), 화합물 (Ⅵ), 화합물 (Ⅶ), 화합물 (Ⅷ), 화합물 (Ⅸ), 화합물 (Ⅹ), 화합물 (XI), 화합물 (XII), 또는, 화합물 (XIII) 의 사용.
[28] 에피나코나졸의 순도 측정법으로서, HPLC 에 의해, 불순물의 지표로서 화합물 (Ⅸ) 를 분석하는 것을 특징으로 하는 방법.
[29] HPLC 에 있어서, 셀룰로오스 유도체 결합 실리카겔을 충전한 칼럼과, 육불화인산칼륨 완충액과 아세토니트릴의 혼합 용매를 사용하는, [28] 의 방법.
[30] 에피나코나졸의 순도 측정법으로서, HPLC 에 의해, 불순물의 지표로서 화합물 (XIII) 을 분석하는 것을 특징으로 하는 방법.
[31] HPLC 에 있어서, 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 칼럼과, 탄산수소암모늄 용액과 아세토니트릴의 혼합 용매를 사용하는, [30] 의 방법.
[32] 에피나코나졸의 순도 측정법으로서, HPLC 에 의해, 불순물의 지표로서 화합물 (Ⅳ), 화합물 (Ⅴ), 화합물 (Ⅵ), 화합물 (Ⅶ), 화합물 (Ⅷ), 화합물 (Ⅹ), 화합물 (XI) 및 화합물 (XII) 를 분석하는 것을 특징으로 하는 방법.
[33] HPLC 에 있어서, 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 칼럼과, 물과 아세토니트릴과 트리플루오로아세트산의 혼합 용매를 사용하는, [32] 의 방법.
[34] 50 ∼ 65 ％ 의 에탄올-물 혼합 용매를 사용한 에피나코나졸 용액으로부터, 에피나코나졸의 결정을 얻는 방법으로서, 상기 용액 중에 에피나코나졸의 결정이 생긴 후에, 추가로 물을 첨가하여, 용액의 에탄올 농도를 35 ％ ∼ 45 ％ 로 함으로써, 에피나코나졸의 결정을 얻는 방법.
본 발명에 의하면, 특정 불순물을 지표로 하여, 공업적 규모에 적합한 간편한 조작으로, 고순도의 에피나코나졸을 고수율로 제공할 수 있다.
이하, 공정 A 에서부터 공정 H 까지를 설명한다.
공정 A 에 있어서의, 「톨루엔 용액」이란, 톨루엔을 주된 용매로 하는 용액을 가리키고, 다른 용매를 포함하는 혼합 용액이어도 된다. 바람직하게는 톨루엔을 90 ％ 이상 포함하는 용액이고, 보다 바람직하게는 톨루엔을 99 ％ 이상 포함하는 용액이다.
공정 A 에 있어서의 톨루엔의 양은, 에폭시트리아졸의 질량 (Kg) 에 대해, 2 ∼ 5 배량이다. 이와 같은 적은 톨루엔량에 의해 공정 B 의 반응 시간을 단축시킬 수 있다.
에폭시트리아졸, 화합물 (Ⅲ) 및 무기염기를 톨루엔에 첨가하는 순서는 특별히 한정되지 않으며, 동시에 첨가해도 된다.
화합물 (Ⅲ) 의 X 는, Cl, Br 또는 I 이고, 바람직하게는 Br 이다. 화합물 (Ⅲ) 의 당량은, 에폭시트리아졸의 1 당량에 대해, 1.1 ∼ 1.6 당량이 바람직하고, 1.5 당량이 보다 바람직하다.
공정 A 에 있어서의 「무기염기」는, 바람직하게는 수산화리튬 또는 그 수화물이다. 무기염기의 당량은, 에폭시트리아졸의 1 당량에 대해, 1.1 ∼ 1.6 당량이 바람직하고, 1.5 당량이 보다 바람직하다.
공정 B 에 있어서의 반응 온도는, 반응이 신속하게 진행되고, 불순물의 함유량이 증가하지 않으면, 특별히 한정되지 않지만, 60 ∼ 110 ℃ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 70 ∼ 90 ℃ 이다.
공정 B 에 있어서의 반응 시간은, 반응이 진행되고, 불순물의 함유량이 증가하지 않으면, 특별히 한정되지 않지만, 1 ∼ 22 시간이 바람직하고, 1 ∼ 15 시간이 보다 바람직하고, 1 ∼ 12 시간이 더욱 바람직하다.
공정 C 에 있어서의 「세정」은, 잔류하는 미반응의 4-MP 를 제거할 수 있고, 또한, 생성된 에피나코나졸의 회수율이 높으면, 특별히 한정되지 않는다. 또, 1 회 또는 필요에 따라 복수 회 세정해도 된다. 4-MP 의 잔류량이 공정 D 이후의 정제 공정에 있어서의 에피나코나졸의 수율에 크게 영향을 미치기 때문에, 공정 C 의 후처리가 종료된 시점에서, 조에피나코나졸의 톨루엔 용액 중의 에피나코나졸에 대해 5 wt％ 이하인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2 wt％ 이하이다.
공정 C 에 있어서의 「세정」은, 「산성 수용액」으로 세정을 실시하는 것이 보다 바람직하다. 예를 들어, 염화암모늄 수용액, 염산, 인산 수용액, 혹은 아세트산 수용액 등의 산성 수용액을 사용하여 세정할 수 있다. 이것들은, 예를 들어, 바람직하게는 염산으로 세정한 후, 아세트산 수용액으로 세정한다. 또 다른 양태에 있어서, 바람직하게는 물로 세정한 후, 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 아세트산 수용액으로 세정한다. 세정 조작 후의 수층의 pH 는, 3 ∼ 8 이 바람직하고, 3 ∼ 5 가 보다 바람직하고, 3.5 ∼ 4.5 가 더욱 바람직하다. 개환 부가 반응에서는, 예를 들어, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 불순물이 생기지만, 상기 pH 로 조정함으로써 수층으로 제거된다. 본 후처리를 거침으로써, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 불순물은, 공정 F 가 종료된 시점에서 0.5 ％ 이하가 된다.
공정 C 에 있어서의 세정 조작 후, 필요에 따라 용매를 증류 제거하고 농축시킴으로써, 「조에피나코나졸의 톨루엔 용액」이 얻어진다.
공정 D 에 있어서의, 「p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물」의 양으로는, 조에피나코나졸의 1 당량에 대해, 1.0 ∼ 1.2 당량이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1.1 당량이다.
공정 D 에 있어서는, 반응액을 가열 후, 냉각시킴으로써, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 침전시킨다. 필요에 따라 물, 메탄올, 또는 에탄올 등과의 혼합 용매로 할 수 있다.
공정 E 에 있어서의, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 분취하는 공정에 있어서, 에피나코나졸과 물리 화학적 거동이 가깝고, 지금까지 그 분석 방법도 제거 방법도 확립되어 있지 않은 화합물 (XIII) 을 제거할 수 있는 것을 알 수 있었다.
공정 F 에서 사용하는 중화제로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 NaHCO3 이 바람직하다. 사용하는 용매로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세트산에틸-물 혼액이 바람직하다.
공정 G 에서 사용하는 에탄올-물 혼합 용매는, 에피나코나졸이 결정화되는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 50 ∼ 70 ％ 의 에탄올 농도가 바람직하고, 50 ∼ 65 ％ 의 에탄올 농도가 보다 바람직하고, 58 ∼ 62 ％ 의 에탄올 농도가 한층 더 바람직하고, 60 ％ 의 에탄올 농도가 더욱 바람직하다.
공정 H 에서 첨가하는 물의 양은, 목적물의 수량 (收量) 과 불순물의 함유량의 관점에서, 물 첨가 후의 반응 용액의 에탄올 농도가 35 ∼ 45 ％ 가 되는 양이 바람직하고, 40 ％ 가 되는 양이 보다 바람직하다.
본 명세서에 있어서의, 에피나코나졸과 각 불순물의 함유량의 백분율 (％) 은, 특별히 언급하지 않는 한, HPLC 면적 백분율을 가리킨다.
다음으로, 본 발명에 의해 제거할 수 있는 불순물에 대해서 설명한다.
화합물 (Ⅳ) (1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)부틸]-4-[(2'R,3'R)-2'-(2,4-디플루오로페닐)-2'-하이드록시-1'-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-3'-일]-1H-1,2,4-트리아졸-4-이움)
공정 B 의 개환 부가 반응은, 에폭시트리아졸의 질량 (Kg) 에 대해 2 ∼ 5 배량의 용량 (ℓ) 인 톨루엔을 사용함으로써, 반응 시간이 단축되지만, 통상적으로, 화합물 (Ⅳ) 가 증가한다.
화합물 (Ⅳ) 는, 본 발명의 공정 C 의 세정 조작에 의해 저감시킬 수 있다. 즉, 개환 부가 반응 후의 반응액을 세정할 때에 수층의 pH 를 조정함으로써 화합물 (Ⅳ) 의 함유량이 저감된다.
Figure 112019124956102-pct00019
화합물 (Ⅵ) ((2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(4H-1,3,4-트리아졸-4-일)부탄-2-올)
화합물 (Ⅵ) 은, 주로 공정 H 에서 제거된다.
Figure 112019124956102-pct00020
화합물 (Ⅷ) ((2'R,3'R)-3'-하이드록시-2'-메틸-4-메틸렌-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-1-아조니아스피로[시클로헥산-1,1'-(6'-플루오로인단)]플루오라이드)
화합물 (Ⅷ) 은, 주로 공정 C 에서 제거된다.
Figure 112019124956102-pct00021
화합물 (XIII) ((2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[4-메틸-5,6-디하이드로 피리딘-1(2H)-일]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올)
화합물 (XIII) 은, 에피나코나졸과 물리 화학적 거동이 가깝고, 지금까지 그 분석 방법도 제거 방법도 확립되어 있지 않았다. 본 발명에 의해 화합물 (XIII) 의 제거가 가능해져, 고순도의 에피나코나졸의 제조가 가능해졌다. 화합물 (XIII) 은, 주로 공정 E 에서 제거된다.
Figure 112019124956102-pct00022
다음으로, 본 발명에 의해 확립된 에피나코나졸의 순도 측정 방법에 대해서 설명한다.
본 발명에 의한 에피나코나졸의 순도 측정 방법은, 불순물의 지표로서, 화합물 (Ⅸ) 를 분석하는 것을 특징으로 하는 방법이다. 구체적으로는, HPLC 에 있어서, 셀룰로오스 유도체 결합 실리카겔을 충전한 칼럼을 사용한다.
이동상은, 육불화인산칼륨 완충액과 아세토니트릴의 혼합 용매가 바람직하고, 그 혼합 비율은, 90 ∼ 10 : 10 ∼ 90 의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 70 ∼ 60 : 30 ∼ 40 의 범위이고, 더욱 바람직하게는 64 ∼ 61 : 36 ∼ 39 이다. 필요에 따라 그래이디언트법을 채용할 수도 있지만, 그 경우에는, 상기 범위의 혼합 비율의 혼합 용매를 적어도 부분적으로 사용하는 것이 바람직하다. 육불화인산칼륨 완충액의 pH 는, 7 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1.8 ∼ 3.0 의 범위이고, 더욱 바람직하게는 1.9 ∼ 2.1 의 범위이다. 육불화인산칼륨 완충액의 염 농도는, 0.05 ㏖/ℓ ∼ 0.5 ㏖/ℓ 가 바람직하고, 0.1 ∼ 0.4 ㏖/ℓ 가 보다 바람직하고, 0.25 ∼ 0.35 ㏖/ℓ 가 더욱 바람직하다.
본 방법에 의해, 화합물 (Ⅸ) 와 에피나코나졸이 적절히 분리되어, 에피나코나졸의 순도와 화합물 (Ⅸ) 의 함유량을 측정할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서의, 에피나코나졸의 순도 측정 방법은, 불순물의 지표로서, 화합물 (XIII) 을 분석하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로는, HPLC 에 있어서, 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 칼럼을 사용한다.
이동상은, 탄산수소암모늄 용액과 아세토니트릴의 혼합 용매가 바람직하고, 그 혼합 비율은, 90 ∼ 10 : 10 ∼ 90 의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 70 ∼ 15 : 30 ∼ 85 의 범위이고, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 45 : 40 ∼ 55 의 범위이고, 특히 바람직하게는 55 ∼ 51 : 45 ∼ 49 의 범위이다. 필요에 따라 그래이디언트법을 채용할 수도 있지만, 그 경우에는, 상기 범위의 혼합 비율의 혼합 용매를 적어도 부분적으로 사용하는 것이 바람직하다. 탄산수소암모늄 용액의 염 농도는, 0.001 ㏖/ℓ ∼ 0.05 ㏖/ℓ 가 바람직하고, 0.005 ∼ 0.015 ㏖/ℓ 가 보다 바람직하다.
본 방법에 의해, 화합물 (XIII) 과 에피나코나졸이 적절히 분리되어, 에피나코나졸의 순도와 화합물 (XIII) 의 함유량을 측정할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서의, 에피나코나졸의 순도 측정 방법은, 불순물의 지표로서, 화합물 (Ⅳ), 화합물 (Ⅴ), 화합물 (Ⅵ), 화합물 (Ⅶ), 화합물 (Ⅷ), 화합물 (Ⅹ), 화합물 (XI) 및 화합물 (XII) 를 분석하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로는, HPLC 에 있어서, 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 칼럼을 사용한다.
이동상은, 트리플루오로아세트산을 첨가한 물과 아세토니트릴의 혼합 용매가 바람직하고, 그 혼합 비율은, 90 ∼ 10 : 10 ∼ 90 의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 90 ∼ 50 : 10 ∼ 50 의 범위이고, 더욱 바람직하게는 85 ∼ 50 : 15 ∼ 50 의 범위이다. 트리플루오로아세트산의 첨가량은, 이동상에 대해, 0.01 ％ ∼ 0.5 ％ 가 바람직하다. 필요에 따라 그래이디언트법을 채용할 수도 있지만, 그 경우에는, 상기 범위의 혼합 비율의 혼합 용매를 적어도 부분적으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 방법에 의해, 화합물 (Ⅳ), 화합물 (Ⅴ), 화합물 (Ⅵ), 화합물 (Ⅶ), 화합물 (Ⅷ), 화합물 (Ⅹ), 화합물 (XI) 및 화합물 (XII) 와 에피나코나졸이 적절히 분리되어, 에피나코나졸의 순도와 상기 불순물 화합물의 함유량을 측정할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명에 대하여, 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
참고예 (반응 용매에 아세토니트릴을 사용한 제조 방법)
에폭시트리아졸 (20.00 g, 0.080 ㏖), 4-MPㆍHBr 염 (21.26 g, 0.119 ㏖), 수산화리튬 (2.86 g, 0.119 ㏖) 및 아세토니트릴 (80 ㎖) 을 혼합하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시키고, 에탄올 (80 ㎖) 및 물 (120 ㎖) 을 첨가하였다. 5 ℃ 이하까지 냉각시키고, 에피나코나졸 종정을 첨가하여 교반하고, 정출 (晶出) 하였다. 물 (360 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 교반한 후, 얻어진 결정을 여과하고, 건조시켜 조에피나코나졸 (수량 : 22.49 g, 수율 : 81 ％) 을 얻었다.
조에피나코나졸 (20.00 g, 0.057 ㏖), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (12.01 g, 0.063 ㏖) 및 2-프로판올 (381 ㎖) 을 혼합하고, 가열 용해하였다. 5 ℃ 이하까지 냉각시켜 정출하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 건조시켜, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염 (수량 : 27.54 g, 수율 : 92 ％) 을 얻었다.
에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염 (25.00 g, 0.048 ㏖), 아세트산에틸 (250 ㎖), 물 (250 ㎖) 및 탄산수소나트륨 (4.44 g, 0.053 ㏖) 을 혼합하고, 중화시켰다. 수층을 분액 제거 후, 유기층을 식염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨 (82.25 g) 으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔류물에 에탄올 (81 ㎖) 및 물 (53 ㎖) 을 첨가하고, 가열 용해하였다. 용액을 냉각시키고, 에피나코나졸 종정을 첨가하여 정출하였다. 5 ℃ 이하까지 냉각시킨 후, 얻어진 결정을 여과하고, 건조시켜, 에피나코나졸 (수량 : 13.12 g, 수율 : 78 ％) 을 얻었다.
실시예 1A (공정 A ∼ C 에 있어서 반응 용매에 톨루엔을 사용한 경우의, 공정 B 에 있어서의 반응 시간의 검토)
에폭시트리아졸 (20.00 g, 0.080 ㏖), 4-MPㆍHBr 염 (21.26 g, 0.119 ㏖) 및 수산화리튬 (2.86 g, 0.119 ㏖) 에 톨루엔 (80 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 교반하였다. 고속 액체 크로마토그래피로 측정한 HPLC 면적 백분율로 반응률을 추적하였다.
Figure 112019124956102-pct00023
본 검토의 결과, 공정 A ∼ C 에 있어서 반응 용매에 톨루엔을 사용함으로써, 표 중 참고예와 비교하여 대폭 반응 시간을 단축시키고, 원료인 에폭시트리아졸의 잔존량을 저감시키고, 에피나코나졸의 생성량을 향상시켰다. 한편, 참고예와 비교하여 불순물인 화합물 (Ⅳ) 의 생성량이 증가하였다.
실시예 1B (공정 C (개환 부가 반응의 후처리) 가 종료된 시점의 4-MP 잔량과, 그 후의 공정에 있어서의 잔류 4-MP 의 영향)
4-MP 의 함유량이 상이한 조에피나코나졸의 톨루엔 용액을 제조하고, 그 톨루엔 용액과, 2-프로판올과, p-톨루엔술폰산 (PTSA) 1 수화물 (1.1 eq.) 을 혼합하고, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 침전시키고, 분취하여 수율을 산출하였다.
또한, 조에피나코나졸의 톨루엔 용액 중의 4-MP 중량은, 다음의 조건에서 가스 크로마토그래피에 의해 시험을 실시하고, 절대 검량선법에 의한 정량에 의해, 산출하였다.
시험 조건
검출기 : 수소 불꽃 이온화 검출기
칼럼 : 내경 0.32 ㎜, 길이 30 m 의 퓨즈드 실리카관의 내면에 가스 크로마토그래피용 5 ％ 페닐 95 ％ 디메틸폴리실록산을 두께 1.00 ㎛ 로 피복하였다.
칼럼 온도 : 80 ℃ 를 10 분간, 그 후, 매분 25 ℃ 로 250 ℃ 까지 승온시키고, 250 ℃ 를 5 분간 유지하였다.
주입구 온도 : 250 ℃ 부근의 일정 온도
검출기 온도 : 290 ℃ 부근의 일정 온도
캐리어 가스 : 헬륨
유량 : 약 33 ㎝/초
스플리트비 : 1 : 25
주입량 : 1 ㎕
시료 용액의 조제 : 조에피나코나졸의 톨루엔 용액을 t-부틸메틸에테르에 녹여 조제한 1 ㎎/㎖ 용액을 시료 용액으로 하였다.
Figure 112019124956102-pct00024
* 4-MP 중량 (g)/에피나코나졸 중량 (g)
** (에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염 중량 (g) × 348.39)/(조에피나코나졸의 톨루엔 용액 중의 에피나코나졸 순분 (g) × 520.59)
에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염의 수율은, 조에피나코나졸의 톨루엔 용액 중에 잔류하는 4-MP 의 양에 현저히 영향을 받는 것이 분명해졌다. 4-MP 의 양은, 에피나코나졸에 대해, 5 wt％ 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2 wt％ 이하이다.
실시예 1C (공정 C (개환 부가 반응의 후처리) 에 있어서, 산성 수용액을 사용한 화합물 (Ⅳ) 의 제거 검토)
실시예 1A 에서 제조한 (반응 시간 : 10 시간) 반응액을 냉각시키고, 염산과 혼합하여 수층의 pH 를 6.8 로 조정한 후, 수층 1 을 제거하여 유기층 1 을 얻었다. 유기층 1 에, 수층의 pH 가 변동되도록 각종 농도의 아세트산 수용액 또는 인산 수용액으로 세정하여, 유기층 2 및 수층 2 를 얻었다. 유기층 2 및 수층 2 를 고속 액체 크로마토그래피로 분석함으로써, 화합물 (Ⅳ) 의 HPLC 면적 백분율 및 수층 2 로의 에피나코나졸의 손실량을 산출하였다.
Figure 112019124956102-pct00025
* 수층 2 중의 에피나코나졸의 양 (g)/유기층 1 중의 에피나코나졸의 양 (g)
본 검토의 결과, 세정 조작 후의 수층의 pH 가 3 ∼ 5, 보다 바람직하게는 3.5 ∼ 4.5 인 경우, 에피나코나졸은 거의 손실되지 않지만, 불순물인 화합물 (Ⅳ) 를 대폭 저감시킬 수 있는 것이 분명해졌다.
실시예 2
에폭시트리아졸 (1.0 ㎏, 3.98 ㏖), 4-MPㆍHBr 염 (1.06 ㎏, 5.95 ㏖), 수산화리튬 (143 g, 5.97 ㏖) 및 톨루엔 (2 ℓ) 을 혼합하고, 95 ∼ 105 ℃ 에서 5.8 시간 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 물과 혼합하였다. 수층을 제거하고, 유기층을 염화암모늄 수용액 및 식염수로 순차적으로 세정하여, 조에피나코나졸의 톨루엔 용액을 얻었다.
조에피나코나졸의 톨루엔 용액 (상기 전체량), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (757 g, 3.98 ㏖) 및 2-프로판올 (13 ℓ) 을 혼합하고, 가열 용해하였다. 5 ℃ 이하까지 냉각시켜 정출하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 건조시켜, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염 (수량 : 1.8 ㎏, 수율 : 87 ％ (2 공정)) 을 얻었다.
에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염 (0.9 ㎏, 1.73 ㏖), 아세트산에틸 (9 ℓ), 물 (9 ℓ) 및 탄산수소나트륨 (160 g, 1.90 ㏖) 을 혼합하고, 중화시켰다. 수층을 분액 제거 후, 유기층을 식염수로 세정하여, 유기층을 얻었다. 당해 조작을 별도도, 동량으로 실시하고, 얻어진 유기층을 합쳤다. 유기층을 감압 농축시키고, 잔류물에 에탄올 (5.8 ℓ) 및 물 (3.8 ℓ) 을 첨가하고, 가열 용해하였다. 용액을 냉각시키고, 에피나코나졸 종정 (참고예의 방법으로 제조한 에피나코나졸) 을 첨가하여 정출하였다. 5 ℃ 이하까지 냉각시킨 후, 얻어진 결정을 여과하고, 건조시켜, 에피나코나졸 (수량 : 962 g, 수율 : 80 ％) 을 얻었다.
실시예 3
에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염 (6.00 g, 0.0115 ㏖), 아세트산에틸 (60 ㎖), 물 (60 ㎖) 및 탄산수소나트륨 (1.07 g, 0.0127 ㏖) 을 혼합하여 중화시켰다. 수층을 분액 제거 후, 유기층을 식염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨 (19.74 g) 으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔류물에 에탄올 (19 ㎖) 및 물 (13 ㎖) 을 첨가하고, 가열 용해하였다. 용액을 냉각시키고, 에피나코나졸 종정을 첨가하여, 정출하였다. 5 ℃ 이하까지 냉각시킨 후, 물 (16 ㎖) 을 첨가하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 건조시켜, 에피나코나졸 (수량 : 3.76 g, 수율 : 94 ％) 을 얻었다.
실시예 4
에폭시트리아졸 (100 g, 0.398 ㏖), 4-MPㆍHBr 염 (106.4 g, 0.598 ㏖), 수산화리튬 (14.3 g, 0.597 ㏖) 및 톨루엔 (400 ㎖) 을 혼합하고, 80 ℃ 에서 11.5 시간 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 염산과 혼합하고, 수층의 pH 를 6.0 으로 조정하였다. 수층을 제거하고, 유기층을 아세트산 수용액 (세정 후의 수층의 pH 4.3) 및 물 (세정 후의 수층의 pH 4.6) 로 순차적으로 세정하였다. 얻어진 용액을 농축시켜, 조에피나코나졸의 톨루엔 용액 (238.87 g, 에피나코나졸 순분 : 124.6 g, 수율 : 90 ％) 을 얻었다.
조에피나코나졸의 톨루엔 용액 (95.83 g, 에피나코나졸 순분 : 50.0 g, 0.144 ㏖), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (30.03 g, 0.158 ㏖), 2-프로판올 (600 ㎖) 및 물 (2.5 g) 을 혼합하고, 가열 용해하였다. 5 ℃ 이하까지 냉각시켜 정출하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염의 습결정 (수량 : 88.14 g, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염 순분 : 69.81 g, 수율 : 93 ％) 을 얻었다.
에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염의 습결정 (80.0 g, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염 순분 : 63.36 g, 0.122 ㏖), 아세트산에틸 (441 ㎖), 물 (441 ㎖) 및 탄산수소나트륨 (11.16 g, 0.133 ㏖) 을 혼합하여 중화시켰다. 수층을 분액 제거 후, 유기층을 물로 세정하여, 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축시키고, 잔류물에 에탄올 (205 ㎖) 및 물 (137 ㎖) 을 첨가하고, 가열 용해하였다. 용액을 냉각시키고, 에피나코나졸 종정을 첨가하여 정출하였다. 5 ℃ 이하까지 냉각시킨 후, 물 (170 ㎖) 을 첨가하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 건조시켜, 에피나코나졸 (수량 : 40.31 g, 수율 : 95 ％) 을 얻었다.
시험예
각 실시예에서의 순도와 불순물량은 이하의 분석 방법으로 실시하였다.
시험예 1 (분석법 : 화합물 (Ⅳ), 화합물 (Ⅴ), 화합물 (Ⅵ), 화합물 (Ⅶ), 화합물 (Ⅷ), 화합물 (Ⅹ), 화합물 (XI) 및 화합물 (XII) 의 분석)
화합물 (Ⅳ), 화합물 (Ⅴ), 화합물 (Ⅵ), 화합물 (Ⅶ), 화합물 (Ⅷ), 화합물 (Ⅹ), 화합물 (XI) 및 화합물 (XII) 의 함유율은, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용한 방법에 의해 결정하였다.
상기 참고예 및 실시예 2 내지 4 에서 얻어진 에피나코나졸을 메탄올에 녹여 조제한 1 ㎎/㎖ 용액을 시료 용액으로 하였다. 시료 용액 15 ㎕ 에 대하여, 다음의 조건에서 액체 크로마토그래피에 의해 시험을 실시하고, 각각의 피크 면적을 자동 적분법에 의해 측정하였다.
시험 조건
검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 262 ㎚)
칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 15 ㎝ 의 스테인리스관에 5 ㎛ 의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전하였다.
칼럼 온도 : 40 ℃ 부근의 일정 온도
이동상 A : 물/트리플루오로아세트산 혼액 (1000 : 1)
이동상 B : 아세토니트릴/트리플루오로아세트산 혼액 (1000 : 1)
이동상의 송액 : 이동상 A 및 이동상 B 의 혼합비를 표 1 과 같이 바꾸어 농도 구배 제어하였다.
Figure 112019124956102-pct00026
유량 : 약 매분 1 ㎖
측정 시간 : 15 분 (용매의 피크를 제외함)
시험예 2 (분석법 : 화합물 (XIII) 의 분석)
화합물 (XIII) 의 함유율은, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용한 방법에 의해 결정하였다.
상기 참고예 및 실시예 2 내지 4 에서 얻어진 에피나코나졸을 용해액에 녹여 조제한 10 ㎎/㎖ 용액을 시료 용액으로 하였다. 시료 용액 15 ㎕ 에 대하여, 다음의 조건에서 액체 크로마토그래피에 의해 시험을 실시하고, 각각의 피크 면적을 자동 적분법에 의해 측정하였다.
용해액 : 0.05 ㏖/ℓ 탄산수소암모늄 용액/아세토니트릴 혼액 (53 : 47)
시험 조건
검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 262 ㎚)
칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 15 ㎝ 의 스테인리스관에 3 ㎛ 의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전하였다.
칼럼 온도 : 40 ℃ 부근의 일정 온도
이동상 A : 0.01 ㏖/ℓ 탄산수소암모늄 용액
이동상 B : 아세토니트릴
이동상의 송액 : 이동상 A 및 이동상 B 의 혼합비를 표 2 와 같이 바꾸어 농도 구배 제어하였다.
Figure 112019124956102-pct00027
유량 : 약 매분 1 ㎖
측정 시간 : 50 분 (용매의 피크를 제외함)
시험예 3 (분석법 : 화합물 (Ⅸ) 의 분석)
화합물 (Ⅸ) 의 함유율은, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용한 방법에 의해 결정하였다.
상기 참고예 및 실시예 2 내지 4 에서 얻어진 에피나코나졸을 용해액에 녹여 조제한 15 ㎎/㎖ 용액을 시료 용액으로 하였다. 시료 용액 10 ㎕ 에 대하여, 다음의 조건에서 액체 크로마토그래피에 의해 시험을 실시하고, 각각의 피크 면적을 자동 적분법에 의해 측정하였다.
용해액 : 0.3 ㏖/ℓ 육불화인산칼륨 완충액 (pH 2.0)/아세토니트릴 혼액 (1 : 1)
시험 조건
검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 262 ㎚)
칼럼 : 내경 4.6 ㎜, 길이 15 ㎝ 의 스테인리스관에 5 ㎛ 의 액체 크로마토그래피용 셀룰로오스 유도체 결합 실리카겔 (실리카겔에 셀룰로오스 유도체를 피복 한 것) 을 충전하였다.
칼럼 온도 : 25 ℃ 부근의 일정 온도
이동상 : 0.3 ㏖/ℓ 육불화인산칼륨 완충액 (pH 2.0)/아세토니트릴 혼액 (63 : 37)
유량 : 약 매분 0.5 ㎖
측정 시간 : 30 분 (용매의 피크를 제외함)
상기 분석 방법으로 실시한 경우의 각 실시예에 있어서의 에피나코나졸과 각 불순물의 함유량은 이하와 같았다 (HPLC 면적 백분율).
Figure 112019124956102-pct00028
* 100 ％ 와 각 불순물의 총합 (％) 의 차를 취하였다.
** 시험예 3 에서 측정.
*** 시험예 2 에서 측정.
이상의 결과로부터, 본 발명의 에피나코나졸의 제조 방법은, 간편한 조작으로, 고순도의 에피나코나졸을 고수율로 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 특정 불순물을 지표로 한, 간편한 조작으로, 고순도의 에피나코나졸을 고수율로 제공할 수 있고, 공업적 규모에 적합한 에피나코나졸의 제조 및 정제법을 제공할 수 있다.

Claims (34)

  1. 공정 A : 식 (Ⅱ) :
    Figure 112019124956102-pct00029

    로 나타내는 화합물 (이하, 에폭시트리아졸이라고도 한다) 과,
    식 (Ⅲ) :
    Figure 112019124956102-pct00030

    으로 나타내는 화합물 (X 는 Cl, Br 또는 I 이고, 이하, 4-MPㆍHX 염이라고도 한다.) 과, 무기염기와, 에폭시트리아졸의 질량 (Kg) 에 대해 2 ∼ 5 배량의 용량 (ℓ) 인 톨루엔을 포함하는, 톨루엔 용액을 형성하는 공정과,
    공정 B : 상기 톨루엔 용액을 가열 반응시키는 공정과,
    공정 C : 공정 B 의 반응액을 복수 회 세정하거나, 또는, 세정 조작 후의 수층의 pH 가 3 ∼ 5 가 되도록 세정함으로써, 4-MP 의 잔류량이 에피나코나졸에 대해 5 wt％ 이하인, 조에피나코나졸의 톨루엔 용액을 얻는 공정과,
    공정 D : 상기 조에피나코나졸의 톨루엔 용액과, 2-프로판올과, p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물을 혼합하여, 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 침전시키는 공정과,
    공정 E : 상기 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 분취하는 공정과,
    공정 F : 상기 에피나코나졸의 p-톨루엔술폰산염을 중화시키는 공정을 포함하는, 에피나코나졸의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (Ⅲ) 이, 식 (Ⅲ-A) :
    Figure 112019124956102-pct00031

    로 나타내는 화합물 (이하, 4-MPㆍHBr 염이라고도 한다.) 이고, 1 몰의 에폭시트리아졸에 대해, 1 ∼ 1.6 몰의 양으로 함유되고, 무기염기가, 수산화리튬 또는 그 수화물이고, 1 몰의 에폭시트리아졸에 대해, 1 ∼ 1.6 몰의 양으로 함유되는, 에피나코나졸의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    공정 B 에 있어서의 반응 시간이, 1 ∼ 15 시간인, 에피나코나졸의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    공정 C 에 있어서의 세정이, 세정 조작 후의 수층의 pH 가 3 ∼ 5 가 되는 세정이고, 식 (Ⅳ) :
    Figure 112021055684465-pct00032

    로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅳ) 라고도 한다.) 의 공정 F 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.50 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, 에피나코나졸의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    공정 F 후에, 추가로,
    공정 G : 얻어진 에피나코나졸의 에탄올-물 혼합 용매 용액을 형성하고, 에피나코나졸을 결정화시키는 공정과,
    공정 H : 추가로 물을 첨가하고, 석출된 에피나코나졸을 분취하는 공정을 포함하는 제조 방법으로서, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.10 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, 에피나코나졸의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    공정 G 에 있어서의 에탄올-물 혼합 용매 용액이 50 ∼ 65 ％ 에탄올-물 혼합 용매를 사용한 용액인, 에피나코나졸의 제조 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    공정 H 에 있어서의 첨가하는 물의 양이, 용액의 에탄올 농도가 35 ∼ 45 ％ 가 되는 양인, 에피나코나졸의 제조 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    식 (Ⅴ) :
    Figure 112021055684465-pct00033

    로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅴ) 라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.50 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, 에피나코나졸의 제조 방법.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (XIII) :
    Figure 112023063233422-pct00041

    으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (XIII) 이라고도 한다.) 의 공정 H 후에 얻어지는 에피나코나졸 중의 함유량이 0.10 ％ (HPLC 면적 백분율) 이하인, 에피나코나졸의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    에피나코나졸의 순도가 98.0 ％ (HPLC 면적 백분율) 이상인, 에피나코나졸의 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    에피나코나졸의 순도가 99.0 ％ (HPLC 면적 백분율) 이상인, 에피나코나졸의 제조 방법.
  12. 식 (Ⅳ) :
    Figure 112023063233422-pct00042

    로 나타내는 화합물 (Ⅳ).
  13. 식 (XIII) :
    Figure 112023063233422-pct00045

    으로 나타내는 화합물 (XIII).
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