ITUB20159795A1 - Processo per la sintesi di efinaconazolo - Google Patents

Processo per la sintesi di efinaconazolo Download PDF

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ITUB20159795A1
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efinaconazole
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methylenpiperidine
water
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Martino Veronese
Piergiorgio Bettoni
Jacopo Roletto
Paolo Paissoni
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Procos Spa
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Description

“PROCESSO PER LA SINTESI DI EFINACONAZOLO”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un processo vantaggioso per la sintesi dei Efinaconazolo.
SFONDO DELL’INVENZIONE
Molti derivati triazolici sono agenti antifungini impiegati ampiamente nel trattamento di micosi.
Numerosi brevetti riportano la sintesi di Efinaconazolo a partire da 1-[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-lH-l,2,4-triazolo e 4-metilenpiperidina base libera o cloridrato.
WO 9426734 riporta la sintesi dell’ Efinaconazolo a partire dall’ intermedio l-[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-lH-1,2,4-triazolo la cui apertura dell’anello epossitriazolico avviene impiegando un largo eccesso (10 equivalenti) di metilenpiperidina sotto forma di cloridrato opportunamente desalificata. Suddetta reazione di apertura avviene in assenza di specie metalliche promotrici della reazione; il prodotto è ottenuto con una resa del 54%.
Gli svantaggi di questo processo son l’uso di un largo eccesso di metilenpiperidina (relativamente costosa) e le basse rese. L’ulteriore svantaggio è che la metilenpiperidina base libera non è commercialmente disponibile mentre è disponibile il cloridrato.
WO201 2029836 descrive un processo per ottenere Efinaconazolo partendo da l-[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-l H-1,2,4-triazolo e dal sale bromidrato della metilenpiperidina in presenza di idrossidi di metallo quali idrossidi di litio, sodio, calcio o stronzio; la metilenpiperidina viene impiegata in quantità limitate (1.5 equivalenti) rispetto al largo eccesso impiegato in W 094267 34. Il prodotto finale è ottenuto con resa del 87%. Nonostante Γ Efinaconazolo venga ottenuto in rese maggiori, Γ utilizzo di idrossidi di metalli (litio, sodio, calcio, stronzio) genera, nella liberazione della metilenpiperidina base, la formazione di acqua responsabile del decremento della qualità (circa 95% la purezza del prodotto isolato) e della resa nell’isolamento del prodotto finale. L’acqua presente in reazione, infatti, entra in competizione con la metilenpiperidina nell’apertura dell’epossido provocando l’idrolisi di quest’ultimo con conseguente perdita di resa e di qualità del prodotto finito.
Sulla base delle informazioni disponibili è chiara la necessità di trovare un processo più efficiente per la produzione industriale di Efinaconazolo.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la sintesi di Efinaconazolo (I) partendo dall’ intermedio l -[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-lH-l,2,4-triazolo (II) e 4-metilenpiperidina, come base libera (III) o cloridrato (IV), in solvente organico in presenza di agenti desalificanti e specie metalliche promotrici della reazione in condizioni anidre.
Il processo può essere condotto impiegando Γ intermedio epossitriazolico (II) e il sale cloridrato della metilpiperidina (IV) generando direttamente in situ la corrispondente base libera (III). La generazione della base libera della metilpiperidina (III) dal corrispondente cloridrato (IV) in situ può avvenire attraverso l’impiego di alchilmagnesio alogenuri, preferibilmente isopropilmagnesio bromuro e cloruro, che oltre ad intervenire nella liberazione della base di metilpiperidina sono in grado di generare specie metalliche promotrici dell’apertura dell’anello epossidico; opzionalmente suddetta reazione può essere condotta con ammine organiche quali preferibilmente la Ν,Ν-diisopropiletilammina (DIPEA) e magnesio cloruro anidro (MgCh).
Opzionalmente l’Efinaconazolo viene ottenuto facendo reagire Γ intermedio (Π) con la metilenpiperidina sotto forma di base libera (III) ottenuta precedentemente dalla desalificazione del corrispondente cloridrato(IV) attraverso alchilmagnesio alogenuri, preferibilmente isopropilmagnesio bromuro e cloruro o ammine organiche, preferibilmente Ν,Ν-diisopropiletilammina (DIPEA).
La reazione viene condotta in un solvente organico anidro aprotico, preferibilmente acetonitrile o tetraidrofurano.
Si è sorprendentemente trovato che conducendo la reazione come descritta nelle sue varianti in condizioni anidre in presenza di opportuni agenti de salificanti, l’Efinaconazolo viene ottenuto in tempi minori con elevate rese e qualità (>99%).
Suddetti agenti desalificanti possono essere selezionati tra ammine organiche, preferibilmente Ν,Ν-diisopropiletilammina (DIPEA) o alchilmagnesio alogenuri quali isopropilmagnesio bromuro o cloruro.
Secondo un aspetto dell’ invenzione, l’Efinaconazolo può essere ottenuto dalla reazione di l-[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-lH-l,2,4-triazolo (II) con metilpiperidina cloridrato (IV) in tetraidrof urano in presenza di isopropilmagnesio bromuro o cloruro, agenti desalificanti responsabili della liberazione in situ della base libera della metilpiperidina (III) e della generazione di una specie metallica promotrice della reazione di apertura della funzione epossidica del intermedio (II).
In una variante dell’ invenzione, è possibile ottenere Efinaconazolo conducendo la reazione di apertura dell’anello epossidico in acetonitrile impiegando il cloridrato della metilpiperidina che viene desalificato in situ dall’ammina organica Ν,Ν-diisopropiletilammina (DIPEA) e magnesio cloruro anidro (MgCh) come specie metallica promotrice della reazione.
In un’ altra variante del processo Γ Efinaconazolo viene ottenuto facendo reagire l’intermedio l -[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-lH-l,2,4-triazolo (II) in acetonitrile con una sospensione di metilenpiperidina base libera (III) ottenuta precedentemente dalla desalificazione del corrispondente cloridrato (IV) con opportuni agenti desalificanti quali Ν,Ν-diisopropiletilammina (DIPEA) e magnesio cloruro anidro (MgCh) come fonte di specie metalliche; opzionalmente suddetta reazione può essere condotta in tetraidrofurano ed in presenza di isopropilmagnesio cloruro.
Il processo è preferibilmente eseguito come segue.
L’intermedio l-[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-lH-l,2,4-triazolo (II) viene disciolto in 2 - 6 volumi di acetonitrile anidro, preferibilmente 3 - 5 volumi rispetto alla quantità di intermedio di partenza. Alla soluzione si aggiungono 1,1 - 1,5 moli di metilenpiperidina cloridrato (IV), preferibilmente 1,2 - 1 ,4 moli rispetto alle moli dell’ intermedio epossitriazolico di partenza. Alla sospensione così ottenuta si aggiungono 1,2 - 1,6 moli di N,N- diisopropiletilammina (DIPEA), preferibilmente 1,3 - 1,5 moli rispetto sempre alle moli dell’intermedio epossitriazolico di partenza. La reazione viene raffreddata ad una temperatura non superiore ai 10°C, preferibilmente alla temperatura compresa tra 2°C - 6°C e si aggiunge quindi gradualmente il magnesio cloruro anidro, in aliquote di 0,25 - 0,80 moli alla volta, preferibilmente 0,40 - 0,67 moli, per un totale di 8- 2,5 porzioni, preferibilmente 5- 3 porzioni (reazione esotermica).
Si riscalda la miscela di reazione ad una temperatura compresa tra 60°C - 85°C, preferibilmente alla temperatura compresa tra 70°C - 75°C, e si mantiene tale temperatura fino a completamento della reazione che viene quindi monitorata mediante analisi UPLC utilizzando una colonna ACQUITY BEH CI 8 con miscela di acqua/acetonitrile/ 0,1% di acido formico come fase eluente.
A reazione terminata, la miscela di reazione contenente Efinaconazolo (I), viene concentrata; il residuo cosi ottenuto viene disciolto in una miscela di acqua e solvente organico, preferibilmente etilacetato (reazione esotermica); la fase organica è quindi filtrata per eliminare i sali e insolubili e concentrata fino ad ottenere un olio. Il residuo oleoso così ottenuto viene sciolto in un solvente alcolico, preferibilmente alcool etilico, fino ad ottenere una concentrazione finale di 1,0 - 3,0 volumi di etanolo rispetto al prodotto atteso, preferibilmente 1,5 - 2,5 volumi. La soluzione viene riscaldata ad una temperatura compresa tra 15 - 30°C, preferibilmente 20 - 25°C e si procede gocciolando acqua in rapporto di 1,0 - 2,2 volumi rispetto al prodotto atteso, preferibilmente 1,4 - 1,8 volumi. Si raffredda nuovamente la miscela a una temperatura minore di 10°C, preferibilmente 0 - 5°C; si filtra e si lava con una miscela di acqua/etanolo. Il solido ottenuto viene essiccato sotto vuoto alla temperatura di 45°C - 55°C per ottenere Efinaconazolo grezzo che può essere purificato tramite salificazione con acidi organici, ad esempio acido paratoluensolfonico e successiva liberazione ed isolamento finale. Opzionalmente Efinaconazolo grezzo può essere purificato tramite idrocarburi alchilici quali eptano.
Tipicamente TEfinaconazolo grezzo è disciolto in 3,0 - 6,0 volumi di un solvente polare aprotico quale etanolo o isopropanolo, preferibilmente 4,0 - 5,0 volumi. La soluzione è scaldata a 40 - 60°C, preferibilmente 45 - 55°C e a questa temperatura si gocciola 0,9 - 1,1 moli di acido para-toluensolfonico, preferibilmente 0,95 - 1,05 moli. La miscela di reazione viene dapprima riscaldata a riflusso quindi raffreddata ad una temperatura inferiore a 10°C, preferibilmente 0 - 5°C; la sospensione viene quindi filtrata e lavata. Il solido ottenuto è essiccato sotto vuoto alla temperatura di 45°C - 55 °C per ottenere l’Efinaconazolo come sale di acido para-toluensolfonico.
Il diffrattogramma ai raggi X di Efinaconazolo sale di acido paratoluensolfonico è riportato in Figura 1.
L’Efinaconazolo sale di acido para-toluensolfonico è quindi disciolto in 2,0 - 4,0 volumi di una miscela di acqua e solventi polari protici, preferibilmente acqua/etanolo, preferibilmente 2,5 - 3,5 volumi, che viene successivamente filtrata per eliminare le particelle insolubili. Si procede quindi gocciolando una soluzione di sodio idrossido 30% fino a pH compreso tra 10 - 12, preferibilmente 10,5 - 11,5.
Raggiunto il valore previsto di pH si prosegue aggiungendo 1,0 - 6,0 volumi di acqua, preferibilmente 3,0 - 4,0 volumi.
Il solido ottenuto viene essiccato sotto vuoto alla temperatura di 45°C -55°C per ottenere Efinaconazolo puro il cui punto di fusione è 86-87°C.
Il diffrattogramma ai raggi X è riportato in Figura 2.
Se necessario è possibile ripetere il ciclo di salificazione, liberazione ed isolamento del prodotto finale come descritto sopra.
Alternativamente, l’Efinaconazolo può essere ottenuto mediante cristallizzazione di Efinaconazolo base da idrocarburi, preferibilmente eptano.
Opzionalmente, Γ Efinaconazolo grezzo è disciolto in 1,0 - 3,0 volumi di eptano, preferibilmente 1,5 - 2,5 volumi. Dopo aver raffreddato la sospensione a 0-5°C si filtra il cristallo ottenuto lavando con eptano freddo. Il solido, ottenuto dopo essiccamento, ha punto di fusione di 86-87°C.
Il diffrattogramma ai raggi X del cristallo ottenuto da eptano è riportato in Figura 3.
I diffrattogrammi ai raggi X di entrambi i cristalli ottenuti da eptano e da una miscela di acqua/etanolo risultano completamente sovrapponibili, L Έfinaconazolo ottenuto da entrambe le cristallizzazioni descritte presenta purezza adeguata per un principio attivo farmaceutico.
L’invenzione è illustrata in dettaglio nei seguenti esempi.
Esempio 1: sintesi di Efinaeonazolo in presenza di metilenpiperidina cloridrato e N,N-diisopropiletilammina
Ad una soluzione di l-[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-lH-l,2,4-triazolo (172,5 g, 0,6866 moli) in acetonitrile (690 mi) si aggiunge metilenpiperidina cloridrato (119,27 g, 0,8926 moli).
Alla soluzione ottenuta si aggiunge diisopropiletilammina (124,2 g, 0,961 moli).
Si raffredda quindi la soluzione ottenuta a 0-5°C e si aggiunge in 4 porzioni circa controllando l’esotermia, il magnesio cloruro anidro (130,74 g complessivi, 1,373 moli).
Si scalda quindi la miscela di reazione a 70-75°C e si mantiene a questa temperatura per 16h.
Si controlla quindi la reazione tramite UPLC. A reazione terminata si concentra la reazione a piccolo volume riprendendo con etilacetato. Al residuo ottenuto si aggiunge quindi etilacetato (720 mi) e si gocciola lentamente acqua (720 mi), controllando l’esotermia.
Dopo separazione delle fasi la fase organica è quindi filtrata e concentrata riprendendo con etanolo fino a circa 2 volumi rispetto al prodotto atteso. Alla soluzione etanolica così ottenuta si gocciola a temperatura ambiente acqua (335 mi). Dopo inizio della precipitazione del prodotto si raffredda quindi la sospensione a 0-5°C e si filtra lavando il panello con una miscela di acqua/etanolo 45:55 (409 mi).
Il solido ottenuto è quindi essiccato sotto vuoto alla temperatura di 50°C.
La resa ottenuta dall’ intermedio di partenza epossitriazolo (II) è del 84% circa.
Esempio 2: sintesi di Efinaconazolo in presenza di metilenpiperidina cloridrato e isopropilmagnesio cloruro
Ad una sospensione di metilenpiperidina cloridrato (3,45 g, 25,9 mmoli) in tetraidrofurano anidro (20 mi) raffreddata a 0-5°C si aggiunge in circa Ih isopropilmagnesio cloruro 2,0M in tetraidrofurano (12, 3g, 25,2 mmol).
Alla sospensione ottenuta si aggiunge a porzioni l-[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-lH-l,2,4-triazolo (5,00 g, 19,9 mmoli).
Si scalda quindi la miscela di reazione a riflusso e si mantiene a questa temperatura fino a completezza della reazione (controllo tramite UPLC).
A reazione terminata si concentra a residuo e si riprende con etilacetato.
Al residuo si aggiunge quindi etilacetato (20 mi) e si gocciola lentamente acqua (20 mi), controllando esotermia.
Dopo separazione delle fasi la fase organica è quindi filtrata e concentrata riprendendo con etanolo fino a circa 2 volumi rispetto al prodotto atteso. Alla soluzione etanolica cosi ottenuta si gocciola a temperatura ambiente acqua (10 mi). Dopo inizio della precipitazione del prodotto si raffredda quindi la sospensione a 0-5°C e si filtra lavando il panello con una miscela di acqua/etanolo 45:55 (12 mi).
Il solido ottenuto è quindi essiccato sotto vuoto alla temperatura di 50°C.
La resa ottenuta dall’ intermedio di partenza epossitriazolo (II) è del 83% circa.
Esempio 3: sintesi di Efinaconazolo da metilenpiperidina base libera desalificata con diisopropilammina
Si prepara una sospensione di metilenpiperidina cloridrato (119,27 g, 0,8926 moli), acetonitrile (690ml) e diisopropiletilammina (124,2 g, 0,961 moli).
Ad una soluzione di l-[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-lH-l,2,4-triazolo (172,5 g, 0,6866 moli) in acetonitrile (200 mi) si aggiunge quindi la sospensione precedentemente preparata.
Si raffredda quindi la soluzione ottenuta a 0-5°C e si aggiunge in 4 porzioni circa, controllando esotermia, il magnesio cloruro anidro (130,74 g complessivi, 1,373 moli).
Si scalda quindi la miscela di reazione a 70-75°C e si mantiene a questa temperatura per 16h.
Si controlla quindi la reazione tramite UPLC. A reazione terminata si concentra la reazione a piccolo volume riprendendo con etilacetato.
Al residuo ottenuto si aggiunge quindi etilacetato (720 mi) e si gocciola lentamente acqua (720 mi), controllando l’esotermia.
Dopo separazione delle fasi, la fase organica è quindi filtrata e concentrata riprendendo con etanolo fino a circa 2 volumi rispetto al prodotto atteso titolato. Alla soluzione etanolica cosi ottenuta si gocciola a temperatura ambiente acqua (335 mi). Dopo inizio della precipitazione del prodotto si raffredda quindi la sospensione a 0-5°C e si filtra lavando il panello con una miscela di acqua/etanolo 45:55 (409 mi).
Il solido ottenuto è quindi essiccato sotto vuoto alla temperatura di 50°C.
La resa ottenuta dall’ intermedio di partenza epossitriazolo (II) è del 83% circa.
Esempio 4: sintesi di Efinaconazolo da metilenpiperidina base libera desalificata con isopropilmagnesio cloruro
A una sospensione di metilenpiperidina cloridrato (3,45 g, 25,9 mmoli) in tetraidrofurano anidro (20 mi) preraffreddata a 0-5°C si aggiunge in circa Ih isopropilmagnesio cloruro 2,0M in tetraidrofurano (12,3g, 25,2 mmol). La sospensione ottenuta è quindi aggiunta lentamente a una sospensione di intermedio 1 -[[(2R,3S)-2-(2, 4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]- IH- 1,2,4-triazolo (5,00 g, 19,9 mmoli) in acetonitrile (10 mi)
Si scalda quindi la miscela di reazione a riflusso e si mantiene a questa temperatura fino a completezza della reazione (controllo tramite UPLC).
A reazione terminata si concentra a residuo e si riprende con etilacetato.
Al residuo si aggiunge quindi etilacetato (20 mi) e si gocciola lentamente acqua (20 mi), controllando resotermia.
Dopo separazione delle fasi la fase organica è quindi filtrata e concentrata riprendendo con etanolo fino a circa 2 volumi rispetto al prodotto atteso. Alla soluzione etanolica così ottenuta si gocciola a temperatura ambiente acqua (10 mi). Dopo inizio della precipitazione del prodotto si raffredda quindi la sospensione a 0-5°C e si filtra lavando il panello con una miscela di acqua/etanolo 45:55 (12 mi).
Il solido ottenuto è quindi essiccato sotto vuoto alla temperatura di 50°C.
La resa ottenuta dall’ intermedio di partenza epossitriazolo (II) è del 82% circa
Esempio 5: sintesi di Efinaconazolo sale di aeido paratoluensolfonico
Il grezzo di Efinaconazolo (354, Og) è sciolto in etanolo (1580 mi).
La soluzione ottenuta è scaldata quindi a 50°C e a questa temperatura si aggiunge l’acido para-toluensolfonico monoidrato (193, 4g, 1,0 eq). Si scalda quindi la sospensione alla temperatura di riflusso e quindi si raffredda gradualmente a 0-5°C. Si filtra quindi la sospensione lavando con etanolo freddo (354 mi).
Il prodotto ottenuto è quindi essiccato sotto vuoto alla temperatura di 50°C.
La resa ottenuta è del 85% circa.
Esempio 6: sintesi di Efinaconazolo puro da Efinaconazolo sale di aeido para-toluensolfonieo
Efinaconazolo sale dell’acido para-toluensolfonico (454, Og, 0,873 mol) è sciolto in una miscela di etanolo (870 mi) e acqua (500 mi).
La soluzione ottenuta è quindi filtrata per eliminare le particelle insolubili e alla soluzione limpida ottenuta è aggiunto lentamente sodio idrossido 30% fino a pH di circa 11. Alla soluzione ottenuta si aggiunge quindi acqua (1660 mi) e la sospensione ottenuta si raffredda a 0-5°C.
Il solido è quindi filtrato e lavato con acqua (1500 mi).
Il prodotto ottenuto è quindi essiccato sotto vuoto alla temperatura di 50°C.
La resa ottenuta è del 98% circa.
UPLC-MS [M+H]<+>= 349
1H-NMR (in CDC13) (Chemical shifts espressi in ppm rispetto al segnale TMS): 0,94 (3H, dd); 2,22 (4H, m); 2,35 (2H, m); 2,68-2,73 (2H, m); 2,90-2,95 (IH, q, J=7); 4,64 (2H, s); 4,79-4,92 (2H, q, J=14); 5,40 (IH, s);

Claims (5)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la sintesi di Efinaconazolo che comprende la reazione di l-[[(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metilossiranil]metil]-lH-l,2,4-triazolo con 4-metilenpiperidina, come base libera o cloridrato, in un solvente organico aprotico in presenza di agenti desalificanti e di specie metalliche promotrici della reazione in condizioni anidre.
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente organico aprotico è acetonitrile o tetraidrof urano.
  3. 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui le specie metalliche promotrici dell’apertura dell’anello epossidico sono scelte fra alchilmagnesio alogenuri o magnesio cloruro anidro.
  4. 4. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui gli agenti desalificanti sono scelti fra ammine organiche e accettori di protoni.
  5. 5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui l’agente desalificante è Ν,Ν-diisopropiletilammina (DIPEA) e le specie metalliche sono isopropilmagnesio bromuro o cloruro.
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