JPWO2018212333A1 - エフィナコナゾールの製造及び精製方法 - Google Patents

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Abstract

特定の不純物を指標とした、簡便な操作で、高純度のエフィナコナゾールを高収率で提供することができる工業的規模に適したエフィナコナゾールの製造及び精製法を提供する。本製造法は、工程Ａ：化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）と、無機塩基と、化合物（ＩＩ）の質量（Ｋｇ）に対して２〜５倍量の容量（Ｌ）であるトルエンとを含む、トルエン溶液を形成する工程と、工程Ｂ：前記トルエン溶液を加熱反応する工程と、工程Ｃ：工程Ｂの反応液を洗浄し、４−ＭＰの残留量がエフィナコナゾールに対して５ｗｔ％以下である、粗エフィナコナゾールのトルエン溶液を得る工程と、を含むことを特徴とする、エフィナコナゾールの製造方法である。【化１】

Description

本発明は、特定の不純物を指標とした、簡便な操作で、高純度のエフィナコナゾールを高収率で提供する工業的規模に適したエフィナコナゾールの製造及び精製法に関する。
エフィナコナゾールは、抗真菌活性を有する式（Ｉ）：
で表されるトリアゾール系化合物である。エフィナコナゾールは、外用爪白癬治療剤の有効成分として知られ、日本では、クレナフィン（登録商標）爪外用液１０％、米国ではＪＵＢＬＩＡ（登録商標）ｔｏｐｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，１０％の医薬品名で販売されている。
エフィナコナゾールは、（２Ｒ， ３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（以下、エポキシトリアゾールともいう）に対して４−メチレンピペリジン（以下、４−ＭＰともいう）を用いて開環付加させる方法により製造される（特許文献１、２、３）。また、得られたエフィナコナゾールを精製する方法も知られている（特許文献４、５）。
一方、工業的規模に適した製造及び精製法としては、反応時間の短縮、後処理操作の簡略化が要求されるが、これらを達成する場合には、多種多様な不純物が生成し、不純物の含有量が多くなってしまうという問題がある。
近年開発された下記エフィナコナゾールの製造及び精製方法も工業的規模での製造方法としては適したものではない。例えば、４−メチレンピペリジン塩酸塩を水酸化カリウムで中和した後、トルエン溶液中、臭化リチウムとエポキシトリアゾールを加えて反応させ、粗エフィナコナゾールを得た後、そのｐ−トルエンスルホン酸塩を分取し、ジクロロメタン溶液中、炭酸カリウムで中和した後、エタノール−水の混合溶媒から結晶化させることでエフィナコナゾールを精製する方法が知られている（特許文献６）。しかし、この方法について、収率の記載がないので、上記目的のために参考とされるものではないが、反応時間が長いという問題がある。
アセトニトリル中、強有機塩基であるテトラメチルグアニジンと、４−メチレンピペリジン臭化水素酸塩と、硝酸リチウムと、エポキシトリアゾールを加えて反応させ、粗エフィナコナゾールを得た後、そのｐ−トルエンスルホン酸塩を分取し、メタノール−水の混液中、水酸化ナトリウムで中和し、水を加えて結晶化させることでエフィナコナゾールを精製する方法が知られている（特許文献７）。しかし、この方法は、反応時間が長いという問題がある。また、この方法は、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を形成する前にも粗エフィナコナゾールを結晶化しており、後処理操作が煩雑である。
国際公開第９４／２６７３４号 国際公開第２０１２／０２９８３６号 国際公開第２０１６／０７９７２８号 国際公開第２０１６／１１６９１９号 国際公開第２０１６／１８１３０６号 国際公開第２０１６／１９３９１７号 米国特許公開第２０１６／０３７６２５３号
エフィナコナゾールの工業的規模に適した製造及び精製法を検討するにあたり、反応時間を短縮したり、後処理操作を簡略化すると、多種多様な不純物が生成したり、不純物の含有量が多くなってしまうという問題があった。また、存在を確認することが困難な不純物もあり、不純物の含有量をコントロールすることが難しかった。
以上の背景に鑑み、本発明は、簡便な操作で、高純度のエフィナコナゾールを高収率で提供することができる工業的規模に適したエフィナコナゾールの製造及び精製法を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、エフィナコナゾールを製造する過程における不純物として、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＩＸ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）、化合物（ＸＩＩ）、および、化合物（ＸＩＩＩ）が、生じうることを見出し、生成量及び除去性の観点から、これら特定の不純物を指標とすることで、簡便な操作で、高純度のエフィナコナゾールを高収率で製造できることを発見した。
具体的には、エポキシトリアゾールと４−メチレンピペリジン酸付加塩とを反応させてエフィナコナゾールを合成（以下、本工程を「開環付加反応」ともいう。）した後、エフィナコナゾールをｐ−トルエンスルホン酸塩化して分取し、当該エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を中和してエフィナコナゾールを得る製造方法において、開環付加反応に特定の溶媒（トルエン）を用いて溶媒量を少なくすることによって反応時間を短縮することができるが、不純物化合物（ＩＶ）が増加することがわかった。この増加した量の不純物化合物（ＩＶ）は、通常の方法では除去することが困難であったが、意外にも、反応後の反応液を洗浄する際に水層のｐＨを調整することで化合物（ＩＶ）が低減することがわかった。
また、トルエンを反応溶媒として用いて、開環付加反応を行い、その後処理操作を簡略化する場合は、未反応の４−メチレンピペリジンを分液操作で除去しないと、ｐ−トルエンスルホン酸塩化の収率が低下することが明らかとなった。この問題については、開環付加反応後の反応液を洗浄する際、水層のｐＨを調整するか、複数回の分液操作を経ることにより、ｐ−トルエンスルホン酸塩化に供する溶液中に含有される４−メチレンピペリジンの量を可能な限り低くすることができ、その結果、収率低下も解消できることを見出した。
さらに、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を分取する工程において、エフィナコナゾールと物理化学的挙動が近く、これまでその分析方法も除去方法も確立されていなかった化合物（ＸＩＩＩ）が除去できることも発見し、その分析方法も確立した。
さらに、本発明者らは、エタノール−水混合溶媒を用いたエフィナコナゾールの結晶化工程において、エフィナコナゾールの結晶が生じた後に、水を添加することで、高収率でエフィナコナゾールの結晶が得られることを見出した。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］ 工程Ａ：式（ＩＩ）：
で表される化合物（以下、エポキシトリアゾールともいう）と、
式（ＩＩＩ）：
で表される化合物（ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、以下、４−ＭＰ・ＨＸ塩ともいう。）と、無機塩基と、エポキシトリアゾールの質量（Ｋｇ）に対して２〜５倍量の容量（Ｌ）であるトルエンとを含む、トルエン溶液を形成する工程と、
工程Ｂ：前記トルエン溶液を加熱反応する工程と、
工程Ｃ：工程Ｂの反応液を洗浄し、具体的には、複数回洗浄するか、または、洗浄操作後の水層のｐＨが３〜５となるように洗浄することによって、４−ＭＰの残留量がエフィナコナゾールに対して５ｗｔ％以下である、粗エフィナコナゾールのトルエン溶液を得る工程と、
工程Ｄ：前記粗エフィナコナゾールのトルエン溶液と、２−プロパノールと、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物とを混ぜ、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を沈殿させる工程と、
工程Ｅ：前記エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を分取する工程と、
工程Ｆ：前記エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を中和する工程と、
を含む、エフィナコナゾールの製造方法。
［２］ 式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
で表される化合物（以下、４−ＭＰ・ＨＢｒ塩ともいう。）であり、１モルのエポキシトリアゾールに対し、１〜１．６モルの量で含有され、無機塩基が、水酸化リチウム又はその水和物であり、１モルのエポキシトリアゾールに対し、１〜１．６モルの量で含有される、[１]に記載の製造方法。
［３］ 工程Ｂにおける反応時間が、１〜１５時間である、［１］または[２]のいずれか一つに記載の製造方法。
［４］ 工程Ｃにおける洗浄が、洗浄操作後の水層のｐＨが３〜５となる洗浄であり、式（ＩＶ）：
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう。）の工程Ｆ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．５０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［１］から[３]のいずれか一つに記載の製造方法。
［５］ 工程Ｆの後に、更に、
工程Ｇ：得られたエフィナコナゾールのエタノール−水混合溶媒溶液を形成し、エフィナコナゾールを結晶化させる工程と、
工程Ｈ：更に水を添加し、析出したエフィナコナゾールを分取する工程と、
を含む製造方法であって、式（ＩＶ）で表される化合物の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［１］から[４]のいずれか一つに記載の製造方法。
［６］ 工程Ｇにおけるエタノール−水混合溶媒溶液が５０〜６５％エタノール−水混合溶媒を用いた溶液である、［５］に記載の製造方法。
［７］ 工程Ｈにおける添加する水の量が、溶液のエタノール濃度が３５〜４５％となるような量である、［５］または［６］いずれかに記載の製造方法。
［８］式（Ｖ）：
で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．５０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［５］から［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］ 式ＶＩ：
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１５％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［５］から［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］ 式ＶＩＩ：
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１５％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［５］から［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］ 式ＶＩＩＩ：
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１５％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［５］から［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］ 式ＩＸ：
で表される化合物（以下、化合物（ＩＸ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［５］から［１１］のいずれかに記載の製造方法。
［１３］ 式Ｘ：
で表される化合物（以下、化合物（Ｘ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［５］から［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］ 式ＸＩ：
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［５］から［１３］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］ 式ＸＩＩ：
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［５］から［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］ 式ＸＩＩＩ：
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＩＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、［５］から［１５］のいずれかに記載の製造方法。
［１７］ エフィナコナゾールの純度が９８．０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以上である、［１］から［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］ エフィナコナゾールの純度が９９．０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以上である、［１］から［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１９］ 式ＩＶ：
で表される化合物（ＩＶ）。
［２０］ 式ＶＩ：
で表される化合物（ＶＩ）。
［２１］ 式ＶＩＩＩ：
で表される化合物（ＶＩＩＩ）。
［２２］ 式ＸＩＩＩ：
で表される化合物（ＸＩＩＩ）。
［２３］ 化合物（ＩＶ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（Ｖ）の含有量が０．５０％以下、かつ、化合物（ＶＩ）の含有量が０．１５％以下、化合物（ＶＩＩ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＶＩＩＩ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＩＸ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（Ｘ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩＩＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、エフィナコナゾールの純度が９８．０％以上であって、前記百分率がＨＰＬＣ面積百分率である、エフィナコナゾール。
［２４］ 化合物（ＩＶ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（Ｖ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＶＩ）の含有量が０．１５％以下、化合物（ＶＩＩ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＶＩＩＩ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＩＸ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（Ｘ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩＩＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、エフィナコナゾールの純度が９８．０％以上であって、前記百分率がＨＰＬＣ面積百分率である、エフィナコナゾール。
［２５］ 化合物（ＩＶ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（Ｖ）の含有量が０．５０％以下、かつ、化合物（ＶＩ）の含有量が０．０５％以下、化合物（ＶＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＶＩＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＩＸ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（Ｘ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、エフィナコナゾールの純度が９９．０％以上であって、前記百分率がＨＰＬＣ面積百分率である、エフィナコナゾール。
［２６］ 化合物（ＩＶ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（Ｖ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＶＩ）の含有量が０．０５％以下、化合物（ＶＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＶＩＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＩＸ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（Ｘ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、エフィナコナゾールの純度が９９．０％以上であって、前記百分率がＨＰＬＣ面積百分率である、エフィナコナゾール。
［２７］ ［２３］から［２６］のいずれかに記載のエフィナコナゾールを製造するための、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＩＸ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）、化合物（ＸＩＩ）、または、化合物（ＸＩＩＩ）の使用。
［２８］ エフィナコナゾールの純度測定法であって、ＨＰＬＣにより、不純物の指標として化合物（ＩＸ）を分析することを特徴とする方法。
［２９］ ＨＰＬＣにおいて、セルロース誘導体結合シリカゲルを充てんしたカラムと、六フッ化リン酸カリウム緩衝液とアセトニトリルとの混合溶媒を用いる、［２８］の方法。
［３０］ エフィナコナゾールの純度測定法であって、ＨＰＬＣにより、不純物の指標として化合物（ＸＩＩＩ）を分析することを特徴とする方法。
［３１］ ＨＰＬＣにおいて、オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムと、炭酸水素アンモニウム溶液とアセトニトリルとの混合溶媒を用いる、［３０］の方法。
［３２］ エフィナコナゾールの純度測定法であって、ＨＰＬＣにより、不純物の指標として化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）及び化合物（ＸＩＩ）を分析することを特徴とする方法。
［３３］ ＨＰＬＣにおいて、オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムと、水とアセトニトリルとトリフルオロ酢酸との混合溶媒を用いる、［３２］の方法。
［３４］ ５０〜６５％のエタノール−水混合溶媒を用いたエフィナコナゾール溶液から、エフィナコナゾールの結晶を得る方法であって、前記溶液中にエフィナコナゾールの結晶が生じた後に、更に水を添加し、溶液のエタノール濃度が３５％〜４５％とすることで、エフィナコナゾールの結晶を得る方法。
本発明によれば、特定の不純物を指標として、工業的規模に適した簡便な操作で、高純度のエフィナコナゾールを高収率で提供することができる。
以下、工程Ａから工程Ｈまでを説明する。
工程Ａにおける、「トルエン溶液」とは、トルエンを主たる溶媒とする溶液を指し、他の溶媒を含む混合溶液でもよい。好ましくは、トルエンを９０％以上含む溶液であり、より好ましくは、トルエンを９９％以上含む溶液である。
工程Ａにおけるトルエンの量は、エポキシトリアゾールの質量（Ｋｇ）に対して、２〜５倍量である。このような少ないトルエン量により工程Ｂの反応時間を短縮できる。
エポキシトリアゾール、化合物（ＩＩＩ）及び無機塩基をトルエンに加える順番は特に限定されず、同時に加えてもよい。
化合物（ＩＩＩ）のＸは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくはＢｒである。化合物（ＩＩＩ）の当量は、エポキシトリアゾールの１当量に対して、１．１〜１．６当量が好ましく、１．５当量がより好ましい。
工程Ａにおける「無機塩基」は、好ましくは水酸化リチウム又はその水和物である。無機塩基の当量は、エポキシトリアゾールの１当量に対して、１．１〜１．６当量が好ましく、１．５当量がより好ましい。
工程Ｂにおける反応温度は、反応が速やかに進行し、不純物の含有量が増えなければ、特に限定されないが、６０〜１１０℃が好ましく、より好ましくは７０〜９０℃である。
工程Ｂにおける反応時間は、反応が進行し、不純物の含有量が増えなければ、特に限定されないが、１〜２２時間が好ましく、１〜１５時間がより好ましく、１〜１２時間が更に好ましい。
工程Ｃにおける「洗浄」は、残留する未反応の４−ＭＰを除去でき、かつ、生成したエフィナコナゾールの回収率が高ければ、特に限定されない。また、１回または必要に応じて複数回洗浄してもよい。４−ＭＰの残留量が工程Ｄ以降の精製工程におけるエフィナコナゾールの収率に大きく影響する為、工程Ｃの後処理が終了した時点で、粗エフィナコナゾールのトルエン溶液中のエフィナコナゾールに対して５ｗｔ％以下であることが好ましく、さらに好ましくは２ｗｔ％以下である。
工程Ｃにおける「洗浄」は、「酸性水溶液」で洗浄を行うことがより好ましい。例えば、塩化アンモニウム水溶液、塩酸、リン酸水溶液、若しくは酢酸水溶液等の酸性水溶液を用いて洗浄することができる。これらは、例えば、好ましくは、塩酸で洗浄した後、酢酸水溶液で洗浄する。また別の態様において、好ましくは、水で洗浄した後、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸水溶液で洗浄する。洗浄操作後の水層のｐＨは、３〜８が好ましく、３〜５がより好ましく、３．５〜４．５がさらに好ましい。開環付加反応では、例えば、式（ＩＶ）で示される不純物が生じるが、前記ｐＨに調整することで水層に除去される。本後処理を経ることで、式（ＩＶ）で示される不純物は、工程Ｆが終了した時点で０．５％以下となる。
工程Ｃにおける洗浄操作の後、必要に応じて溶媒を留去し濃縮することで、「粗エフィナコナゾールのトルエン溶液」が得られる。
工程Ｄにおける、「ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物」の量としては、粗エフィナコナゾールの１当量に対して、１．０〜１．２当量が好ましく、より好ましくは、１．１当量である。
工程Ｄにおいては、反応液を加熱後、冷却することで、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を沈殿させる。必要に応じて水、メタノール、又はエタノール等との混合溶媒とすることができる。
工程Ｅにおける、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を分取する工程において、エフィナコナゾールと物理化学的挙動が近く、これまでその分析方法も除去方法も確立されていなかった化合物（ＸＩＩＩ）が除去できることがわかった。
工程Ｆで用いる中和剤としては、特に限定されないが、例えばＮａＨＣＯ３が好ましい。用いる溶媒としては、特に限定されないが、例えば酢酸エチル−水混液が好ましい。
工程Ｇで用いるエタノール−水混合溶媒は、エフィナコナゾールが結晶化するのであれば、特に限定されないが、５０〜７０％のエタノール濃度が好ましく、５０〜６５％のエタノール濃度がより好ましく、５８〜６２％のエタノール濃度がより一層好ましく、６０％のエタノール濃度が更に好ましい。
工程Ｈで添加する水の量は、目的物の収量と不純物の含有量の観点から、水添加後の反応溶液のエタノール濃度が３５〜４５％となる量が好ましく、４０％となる量がより好ましい。
本明細書における、エフィナコナゾールと各不純物の含有量の百分率（％）は、特に断りが無い限り、ＨＰＬＣ面積百分率を指す。
次に、本発明によって除去できる不純物について説明する。
化合物（ＩＶ）（１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）ブチル］−４−［（２’Ｒ，３’Ｒ）−２’−（２，４−ジフルオロフェニル）−２’−ヒドロキシ−１’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−３’−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イウム）
工程Ｂの開環付加反応は、エポキシトリアゾールの質量（Ｋｇ）に対して２〜５倍量の容量（Ｌ）であるトルエンを用いることで、反応時間が短縮されるが、通常、化合物（ＩＶ）が増加する。
化合物（ＩＶ）は、本発明の工程Ｃの洗浄操作によって低減できる。即ち、開環付加反応後の反応液を洗浄する際に水層のｐＨを調整することで化合物（ＩＶ）の含有量が低減する。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 0.93 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.45 (3H, d, J =6.7 Hz), 2.27-2.46 (6H, m), 2.73 (2H, m), 3.17 (1H, q, J= 6.7 Hz), 4.33 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.62 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 14.3 Hz), 5.16 (1H, d, J = 14.3 Hz), 5.37 (1H, d, J = 14.3 Hz), 5.60 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.01 (1H, br s), 6.70-6.83 (4H, m), 7.14 (1H, br s), 7.43-7.52 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.53 (1H, s), 11.00 (1H, s).
化合物（ＶＩ）（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（４Ｈ−１，３，４−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール）
化合物（ＶＩ）は、主に工程Hで除去される。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.07 (3H, dd, J = 4.8, 7.1 Hz), 2.14-2.40 (8H, m), 2.75 (1H, q, J= 7.3 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 1.4, 14.2 Hz), 4.66 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 1.4, 14.2 Hz), 6.23 (1H, br s), 6.73-6.87 (2H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 8.15 (2H, s).
化合物（ＶＩＩＩ）（（２’Ｒ，３’Ｒ）−３’−ヒドロキシ−２’−メチル−４−メチレン−３’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−１−アゾニアスピロ［シクロヘキサン−１，１’−（６’−フルオロインダン）］フルオリド）
化合物（ＶＩＩＩ）は、主に工程Cで除去される。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.46-2.93 (4H, m), 3.42-3.58 (1H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.71-4.73 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.99 (1H, s), 5.16 (1H, d, J = 14.5 Hz), 7.45-7.52 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.91-8.00 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.74 (1H, s).
化合物（ＸＩＩＩ）（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール）
化合物（ＸＩＩＩ）は、エフィナコナゾールと物理化学的挙動が近く、これまでその分析方法も除去方法も確立されていなかった。本発明によって化合物（ＸＩＩＩ）の除去が可能となり、高純度のエフィナコナゾールの製造が可能となった。化合物（ＸＩＩＩ）は、主に工程Ｅで除去される。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 1.00 (3H, dd, J =6.9, 2.8 Hz), 1.67 (3H,s), 1.88 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.87-2.92 (2H, m), 3.13 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.32 (1H, s), 5.53 (1H, br s), 6.72-6.81 (2H, m), 7.52 (1H, dt, J =6.6, 9.0 Hz), 7.78 (1H, s), 8.03 (1H, s).
次に、本発明によって確立されたエフィナコナゾールの純度測定方法について説明する。
本発明によるエフィナコナゾールの純度測定方法は、不純物の指標として、化合物（ＩＸ）を分析することを特徴とする方法である。具体的には、ＨＰＬＣにおいて、セルロース誘導体結合シリカゲルを充てんしたカラムを用いる。
移動相は、六フッ化リン酸カリウム緩衝液とアセトニトリルとの混合溶媒が好ましく、その混合比率は、９０〜１０：１０〜９０の範囲が好ましく、より好ましくは、７０〜６０：３０〜４０の範囲であり、さらに好ましくは、６４〜６１：３６〜３９である。必要に応じてグラジエント法を採用することもできるが、その場合は、上記範囲の混合比率の混合溶媒を少なくとも部分的に用いることが好ましい。六フッ化リン酸カリウム緩衝液のｐＨは、７以下が好ましく、より好ましくは、１．８〜３．０の範囲であり、さらに好ましくは１．９〜２．１の範囲である。六フッ化リン酸カリウム緩衝液の塩濃度は、０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１〜０．４ｍｏｌ／Ｌがより好ましく、０．２５〜０．３５ｍｏｌ／Ｌがさらに好ましい。
本方法により、化合物（ＩＸ）とエフィナコナゾールが適切に分離し、エフィナコナゾールの純度と化合物（ＩＸ）の含有量を測定することができる。
本発明の別の態様における、エフィナコナゾールの純度測定方法は、不純物の指標として、化合物（ＸＩＩＩ）を分析することを特徴とする。具体的には、ＨＰＬＣにおいて、オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムを用いる。
移動相は、炭酸水素アンモニウム溶液とアセトニトリルとの混合溶媒が好ましく、その混合比率は、９０〜１０：１０〜９０の範囲が好ましく、より好ましくは、７０〜１５：３０〜８５の範囲であり、さらに好ましくは、６０〜４５：４０〜５５の範囲であり、特に好ましくは、５５〜５１：４５〜４９の範囲である。必要に応じてグラジエント法を採用することもできるが、その場合は、上記範囲の混合比率の混合溶媒を少なくとも部分的に用いることが好ましい。炭酸水素アンモニウム溶液の塩濃度は、０．００１ｍｏｌ／Ｌ〜０．０５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．００５〜０．０１５ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
本方法により、化合物（ＸＩＩＩ）とエフィナコナゾールが適切に分離し、エフィナコナゾールの純度と化合物（ＸＩＩＩ）の含有量を測定することができる。
本発明の別の態様における、エフィナコナゾールの純度測定方法は、不純物の指標として、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）及び化合物（ＸＩＩ）を分析することを特徴とする。具体的には、ＨＰＬＣにおいて、オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムを用いる。
移動相は、トリフルオロ酢酸を添加した水とアセトニトリルとの混合溶媒が好ましく、その混合比率は、９０〜１０：１０〜９０の範囲が好ましく、より好ましくは、９０〜５０：１０〜５０の範囲であり、さらに好ましくは、８５〜５０：１５〜５０の範囲である。トリフルオロ酢酸の添加量は、移動相に対して、０．０１％〜０．５％が好ましい。必要に応じてグラジエント法を採用することもできるが、その場合は、上記範囲の混合比率の混合溶媒を少なくとも部分的に用いることが好ましい。
本方法により、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）及び化合物（ＸＩＩ）とエフィナコナゾールが適切に分離し、エフィナコナゾールの純度と前記不純物化合物の含有量を測定することができる。
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例（反応溶媒にアセトニトリルを用いた製造方法）
エポキシトリアゾール（２０．００ ｇ、０．０８０ ｍｏｌ）、４−ＭＰ・ＨＢｒ塩（２１．２６ ｇ、０．１１９ ｍｏｌ）、水酸化リチウム（２．８６ ｇ、０．１１９ ｍｏｌ）及びアセトニトリル（８０ ｍＬ）を混ぜ、１６時間加熱還流した。反応液を冷却し、エタノール（８０ ｍＬ）及び水（１２０ ｍＬ）を加えた。５ ℃以下まで冷却し、エフィナコナゾール種晶を添加して撹拌し、晶出した。水（３６０ ｍＬ）を加えて室温で撹拌した後、得られた結晶をろ過し、乾燥して粗エフィナコナゾール（収量：２２．４９ ｇ、収率：８１％）を得た。
粗エフィナコナゾール（２０．００ ｇ、０．０５７ ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２．０１ ｇ、０．０６３ ｍｏｌ）及び２−プロパノール（３８１ ｍＬ）を混ぜ、加熱溶解した。５ ℃以下まで冷却して晶出した。得られた結晶をろ過し、乾燥して、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩（収量：２７．５４ ｇ、収率：９２％）を得た。
エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩（２５．００ ｇ、０．０４８ ｍｏｌ）、酢酸エチル（２５０ ｍＬ）、水（２５０ ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウ（４．４４ ｇ、０．０５３ ｍｏｌ）を混ぜ、中和した。水層を分液除去後、有機層を食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム（８２．２５ ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にエタノール（８１ ｍＬ）及び水（５３ ｍＬ）を加え、加熱溶解した。溶液を冷却し、エフィナコナゾール種晶を添加して晶出した。５ ℃以下まで冷却した後、得られた結晶をろ過し、乾燥して、エフィナコナゾール（収量：１３．１２ ｇ、収率：７８％）を得た。
実施例１Ａ（工程Ａ〜Ｃにおいて反応溶媒にトルエンを用いた場合の、工程Ｂにおける反応時間の検討）
エポキシトリアゾール（２０．００ ｇ、０．０８０ ｍｏｌ）、４−ＭＰ・ＨＢｒ塩（２１．２６ ｇ、０．１１９ ｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２．８６ ｇ、０．１１９ ｍｏｌ）にトルエン（８０ ｍＬ）を加え、８０℃で撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにて測定したＨＰＬＣ面積百分率で反応率を追跡した。
本検討の結果、工程Ａ〜Ｃにおいて反応溶媒にトルエンを使用することで、表中参考例と比較して大幅に反応時間を短縮し、原料であるエポキシトリアゾールの残存量を低減し、エフィナコナゾールの生成量を向上させた。一方、参考例と比較して不純物である化合物（ＩＶ）の生成量が増加した。
実施例１Ｂ（工程Ｃ（開環付加反応の後処理）が終了した時点の４−ＭＰ残量と、その後の工程における残留４−ＭＰの影響）
４−ＭＰの含有量の異なる粗エフィナコナゾールのトルエン溶液を製造し、そのトルエン溶液と、２−プロパノールと、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）一水和物（１．１ｅｑ．）とを混ぜ、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を沈殿させ、分取して収率を算出した。
なお、粗エフィナコナゾールのトルエン溶液中の４−ＭＰ重量は、次の条件でガスクロマトグラフィーにより試験を行い、絶対検量線法による定量により、算出した。
試験条件
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：内径０．３２ ｍｍ、長さ３０ ｍのフェーズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用５％フェニル９５％ジメチルポリシロキサンを厚さ１．００μｍに被覆した。
カラム温度：８０ ℃を１０分間、その後、毎分２５ ℃で２５０℃まで昇温し、２５０℃を５分間保持した。
注入口温度：２５０ ℃付近の一定温度
検出器温度：２９０ ℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：約３３ ｃｍ／秒
スプリット比：１：２５
注入量：１ μＬ
試料溶液の調製：粗エフィナコナゾールのトルエン溶液をｔ−ブチルメチルエーテルに溶かして調製した１ ｍｇ／ｍＬ溶液を試料溶液とした。
* ４−ＭＰ重量(g)／エフィナコナゾール重量(g)
** （エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩重量（g）×３４８．３９）／（粗エフィナコナゾールのトルエン溶液中のエフィナコナゾール純分（g）×５２０．５９）
エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩の収率は、粗エフィナコナゾールのトルエン溶液中に残留する４−ＭＰの量に顕著に影響を受けることが明らかとなった。４−ＭＰの量は、エフィナコナゾールに対して、５ｗｔ％以下が好ましく、さらに好ましくは２ｗｔ％以下である。
実施例１Ｃ（工程Ｃ（開環付加反応の後処理）において、酸性水溶液を用いた化合物（ＩＶ）の除去検討）
実施例１Ａで製造した（反応時間：１０時間）反応液を冷却し、塩酸と混ぜて水層のｐＨを６．８に調整した後、水層１を除去して有機層１を得た。有機層１に、水層のｐＨが変動するよう各種濃度の酢酸水溶液又はリン酸水溶液で洗浄し、有機層２及び水層２を得た。有機層２及び水層２を高速液体クロマトグラフィーで分析することで、化合物（ＩＶ）のＨＰＬＣ面積百分率及び水層２へのエフィナコナゾールの損失量を算出した。
* 水層２中のエフィナコナゾールの量（ｇ）／有機層１中のエフィナコナゾールの量（ｇ）
本検討の結果、洗浄操作後の水層のｐＨが３〜５、より好ましくは３．５〜４．５の場合、エフィナコナゾールは殆ど損失しないが、不純物である化合物（ＩＶ）を大幅に低減できることが明らかとなった。
実施例２
エポキシトリアゾール（１．０ ｋｇ、３．９８ ｍｏｌ）、４−ＭＰ・ＨＢｒ塩（１．０６ ｋｇ、５．９５ ｍｏｌ）、水酸化リチウム（１４３ ｇ、５．９７ ｍｏｌ）及びトルエン（２ Ｌ）を混ぜ、９５〜１０５℃で５．８時間撹拌した。反応液を冷却し、水と混ぜた。水層を除去し、有機層を塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、粗エフィナコナゾールのトルエン溶液を得た。
粗エフィナコナゾールのトルエン溶液（上記全量）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７５７ ｇ、３．９８ ｍｏｌ）及び２−プロパノール（１３ Ｌ）を混ぜ、加熱溶解した。５ ℃以下まで冷却して晶出した。得られた結晶をろ過し、乾燥して、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩（収量：１．８ ｋｇ、収率：８７％ （２ 工程））を得た。
エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩（０．９ ｋｇ、１．７３ ｍｏｌ）、酢酸エチル（９ Ｌ）、水（９ Ｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１６０ ｇ、１．９０ ｍｏｌ）を混ぜ、中和した。水層を分液除去後、有機層を食塩水で洗浄し、有機層を得た。当該操作を別途、同量で実施し、得られた有機層を合わせた。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール（５．８ Ｌ）及び水（３．８ Ｌ）を加え、加熱溶解した。溶液を冷却し、エフィナコナゾール種晶（参考例の方法で製造したエフィナコナゾール）を添加して晶出した。５ ℃以下まで冷却した後、得られた結晶をろ過し、乾燥して、エフィナコナゾール（収量：９６２ ｇ、収率：８０％）を得た。
実施例３
エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩（６．００ ｇ、０．０１１５ ｍｏｌ）、酢酸エチル（６０ ｍＬ）、水（６０ ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（１．０７ ｇ、０．０１２７ ｍｏｌ）を混ぜ、中和した。水層を分液除去後、有機層を食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム（１９．７４ ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にエタノール（１９ ｍＬ）及び水（１３ ｍＬ）を加え、加熱溶解した。溶液を冷却し、エフィナコナゾール種晶を添加し、晶出した。５ ℃以下まで冷却した後、水（１６ ｍＬ）を加えた。得られた結晶をろ過し、乾燥して、エフィナコナゾール（収量：３．７６ ｇ、収率：９４％）を得た。
実施例４
エポキシトリアゾール（１００ ｇ、０．３９８ ｍｏｌ）、４−ＭＰ・ＨＢｒ塩（１０６．４ ｇ、０．５９８ ｍｏｌ）、水酸化リチウム（１４．３ ｇ、０．５９７ ｍｏｌ）及びトルエン（４００ ｍＬ）を混ぜ、８０℃で１１．５時間撹拌した。反応液を冷却し、塩酸と混ぜ、水層のｐＨを６．０に調整した。水層を除去し、有機層を酢酸水溶液（洗浄後の水層のｐＨ４．３）及び水（洗浄後の水層のｐＨ４．６）で順次洗浄した。得られた溶液を濃縮し、粗エフィナコナゾールのトルエン溶液（２３８．８７ ｇ、エフィナコナゾール純分：１２４．６ ｇ、収率：９０％）を得た。
粗エフィナコナゾールのトルエン溶液（９５．８３ ｇ、エフィナコナゾール純分：５０．０ ｇ、０．１４４ ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０．０３ ｇ、０．１５８ ｍｏｌ）、２−プロパノール（６００ ｍＬ）及び水（２．５ ｇ）を混ぜ、加熱溶解した。５ ℃以下まで冷却して晶出した。得られた結晶をろ過し、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩の湿結晶（収量：８８．１４ ｇ、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩純分：６９．８１ ｇ、収率：９３％）を得た。
エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩の湿結晶（８０．０ ｇ、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩純分：６３．３６ ｇ、０．１２２ ｍｏｌ）、酢酸エチル（４４１ ｍＬ）、水（４４１ ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（１１．１６ ｇ、０．１３３ ｍｏｌ）を混ぜ、中和した。水層を分液除去後、有機層を水で洗浄し、有機層を得た。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール（２０５ ｍＬ）及び水（１３７ ｍＬ）を加え、加熱溶解した。溶液を冷却し、エフィナコナゾール種晶を添加して晶出した。５ ℃以下まで冷却した後、水（１７０ ｍＬ）を加えた。得られた結晶をろ過し、乾燥して、エフィナコナゾール（収量：４０．３１ ｇ、収率：９５％）を得た。
試験例
各実施例での純度と不純物量は以下の分析方法で実施した。
試験例１（分析法：化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）及び化合物（ＸＩＩ）の分析）
化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）及び化合物（ＸＩＩ）の含有率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法により決定した。
上記参考例及び実施例２から４で得られたエフィナコナゾールをメタノールに溶かして調製した１ ｍｇ／ｍＬ溶液を試料溶液とした。試料溶液１５ μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、各々のピーク面積を自動積分法により測定した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６２ ｎｍ）
カラム：内径４．６ ｍｍ、長さ１５ ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（１０００：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御した。
流量：約毎分１ ｍＬ
測定時間：１５分（溶媒のピークを除く）
試験例２（分析法：化合物（ＸＩＩＩ）の分析）
化合物（ＸＩＩＩ）の含有率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法により決定した。
上記参考例及び実施例２から４で得られたエフィナコナゾールを溶解液に溶かして調製した１０ ｍｇ／ｍＬ溶液を試料溶液とした。試料溶液１５ μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、各々のピーク面積を自動積分法により測定した。
溶解液：０．０５ ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（５３：４７）
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６２ ｎｍ）
カラム：内径４．６ ｍｍ， 長さ１５ ｃｍのステンレス管に３ μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０ ℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０１ ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表２のように変えて濃度勾配制御した。
流量：約毎分１ ｍＬ
測定時間：５０分（溶媒のピークを除く）
試験例３（分析法：化合物（ＩＸ）の分析）
化合物（ＩＸ）の含有率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法により決定した。
上記参考例及び実施例２から４で得られたエフィナコナゾールを溶解液に溶かして調製した１５ ｍｇ／ｍＬ溶液を試料溶液とした。試料溶液１０ μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、各々のピーク面積を自動積分法により測定した。
溶解液：０．３ ｍｏｌ／Ｌ六フッ化リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ２．０）／アセトニトリル混液（１：１）
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６２ ｎｍ）
カラム：内径４．６ ｍｍ， 長さ１５ ｃｍのステンレス管に５ μｍの液体クロマトグラフィー用のセルロース誘導体結合シリカゲル（シリカゲルにセルロース誘導体を被覆したもの）を充てんした。
カラム温度：２５ ℃付近の一定温度
移動相：０．３ ｍｏｌ／Ｌ六フッ化リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ２．０）／アセトニトリル混液（６３：３７）
流量：約毎分０．５ ｍＬ
測定時間：３０分（溶媒のピークを除く）
上記、分析方法で実施した場合の各実施例におけるエフィナコナゾールと各不純物の含有量は以下の通りであった（ＨＰＬＣ面積百分率）。
* １００％と各不純物の総和（％）との差をとった。
** 試験例3で測定。
*** 試験例2で測定。
以上の結果から、本発明のエフィナコナゾールの製造方法は、簡便な操作で、高純度のエフィナコナゾールを高収率で提供することができる。
本発明によれば、特定の不純物を指標とした、簡便な操作で、高純度のエフィナコナゾールを高収率で提供することができ、工業的規模に適したエフィナコナゾールの製造及び精製法を提供することができる。

Claims (34)

  1. 工程Ａ：式（ＩＩ）：
    で表される化合物（以下、エポキシトリアゾールともいう）と、
    式（ＩＩＩ）：
    で表される化合物（ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、以下、４−ＭＰ・ＨＸ塩ともいう。）と、無機塩基と、エポキシトリアゾールの質量（Ｋｇ）に対して２〜５倍量の容量（Ｌ）であるトルエンとを含む、トルエン溶液を形成する工程と、
    工程Ｂ：前記トルエン溶液を加熱反応する工程と、
    工程Ｃ：工程Ｂの反応液を複数回洗浄するか、または、洗浄操作後の水層のｐＨが３〜５となるように洗浄することによって、４−ＭＰの残留量がエフィナコナゾールに対して５ｗｔ％以下である、粗エフィナコナゾールのトルエン溶液を得る工程と、
    工程Ｄ：前記粗エフィナコナゾールのトルエン溶液と、２−プロパノールと、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物とを混ぜ、エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を沈殿させる工程と、
    工程Ｅ：前記エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を分取する工程と、
    工程Ｆ：前記エフィナコナゾールのｐ−トルエンスルホン酸塩を中和する工程と、
    を含む、エフィナコナゾールの製造方法。
  2. 式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
    で表される化合物（以下、４−ＭＰ・ＨＢｒ塩ともいう。）であり、１モルのエポキシトリアゾールに対し、１〜１．６モルの量で含有され、無機塩基が、水酸化リチウム又はその水和物であり、１モルのエポキシトリアゾールに対し、１〜１．６モルの量で含有される、請求項１に記載の製造方法。
  3. 工程Ｂにおける反応時間が、１〜１５時間である、請求項１または請求項２のいずれか一つに記載の製造方法。
  4. 工程Ｃにおける洗浄が、洗浄操作後の水層のｐＨが３〜５となる洗浄であり、式（ＩＶ）：
    で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう。）の工程Ｆ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．５０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項１から請求項３のいずれか一つに記載の製造方法。
  5. 工程Ｆの後に、更に、
    工程Ｇ：得られたエフィナコナゾールのエタノール−水混合溶媒溶液を形成し、エフィナコナゾールを結晶化させる工程と、
    工程Ｈ：更に水を添加し、析出したエフィナコナゾールを分取する工程と、
    を含む製造方法であって、式（ＩＶ）で表される化合物の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項１から請求項４のいずれか一つに記載の製造方法。
  6. 工程Ｇにおけるエタノール−水混合溶媒溶液が５０〜６５％エタノール−水混合溶媒を用いた溶液である、請求項５に記載の製造方法。
  7. 工程Ｈにおける添加する水の量が、溶液のエタノール濃度が３５〜４５％となるような量である、請求項５または請求項６いずれかに記載の製造方法。
  8. 式（Ｖ）：
    で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．５０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項５から請求項７のいずれかに記載の製造方法。
  9. 式ＶＩ：
    で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１５％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項５から請求項８のいずれかに記載の製造方法。
  10. 式ＶＩＩ：
    で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１５％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項５から請求項９のいずれかに記載の製造方法。
  11. 式ＶＩＩＩ：
    で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１５％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項５から請求項１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. 式ＩＸ：
    で表される化合物（以下、化合物（ＩＸ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項５から請求項１１のいずれかに記載の製造方法。
  13. 式Ｘ：
    で表される化合物（以下、化合物（Ｘ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項５から請求項１２のいずれかに記載の製造方法。
  14. 式ＸＩ：
    で表される化合物（以下、化合物（ＸＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項５から請求項１３のいずれかに記載の製造方法。
  15. 式ＸＩＩ：
    で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項５から請求項１４のいずれかに記載の製造方法。
  16. 式ＸＩＩＩ：
    で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＩＩ）ともいう。）の工程Ｈ後に得られるエフィナコナゾール中の含有量が０．１０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以下である、請求項５から請求項１５のいずれかに記載の製造方法。
  17. エフィナコナゾールの純度が９８．０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以上である、請求項１から請求項１６のいずれかに記載の製造方法。
  18. エフィナコナゾールの純度が９９．０％（ＨＰＬＣ面積百分率）以上である、請求項１から請求項１６のいずれかに記載の製造方法。
  19. 式ＩＶ：
    で表される化合物（ＩＶ）。
  20. 式ＶＩ：
    で表される化合物（ＶＩ）。
  21. 式ＶＩＩＩ：
    で表される化合物（ＶＩＩＩ）。
  22. 式ＸＩＩＩ：
    で表される化合物（ＸＩＩＩ）。
  23. 化合物（ＩＶ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（Ｖ）の含有量が０．５０％以下、かつ、化合物（ＶＩ）の含有量が０．１５％以下、化合物（ＶＩＩ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＶＩＩＩ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＩＸ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（Ｘ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩＩＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、エフィナコナゾールの純度が９８．０％以上であって、前記百分率がＨＰＬＣ面積百分率である、エフィナコナゾール。
  24. 化合物（ＩＶ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（Ｖ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＶＩ）の含有量が０．１５％以下、化合物（ＶＩＩ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＶＩＩＩ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＩＸ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（Ｘ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、化合物（ＸＩＩＩ）の含有量が０．１０％以下、かつ、エフィナコナゾールの純度が９８．０％以上であって、前記百分率がＨＰＬＣ面積百分率である、エフィナコナゾール。
  25. 化合物（ＩＶ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（Ｖ）の含有量が０．５０％以下、かつ、化合物（ＶＩ）の含有量が０．０５％以下、化合物（ＶＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＶＩＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＩＸ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（Ｘ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、エフィナコナゾールの純度が９９．０％以上であって、前記百分率がＨＰＬＣ面積百分率である、エフィナコナゾール。
  26. 化合物（ＩＶ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（Ｖ）の含有量が０．１５％以下、かつ、化合物（ＶＩ）の含有量が０．０５％以下、化合物（ＶＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＶＩＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＩＸ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（Ｘ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、化合物（ＸＩＩＩ）の含有量が０．０５％以下、かつ、エフィナコナゾールの純度が９９．０％以上であって、前記百分率がＨＰＬＣ面積百分率である、エフィナコナゾール。
  27. 請求項２３から請求項２６のいずれかに記載のエフィナコナゾールを製造するための、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＩＸ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）、化合物（ＸＩＩ）、または、化合物（ＸＩＩＩ）の使用。
  28. エフィナコナゾールの純度測定法であって、ＨＰＬＣにより、不純物の指標として化合物（ＩＸ）を分析することを特徴とする方法。
  29. ＨＰＬＣにおいて、セルロース誘導体結合シリカゲルを充てんしたカラムと、六フッ化リン酸カリウム緩衝液とアセトニトリルとの混合溶媒を用いる、請求項２８に記載の方法。
  30. エフィナコナゾールの純度測定法であって、ＨＰＬＣにより、不純物の指標として化合物（ＸＩＩＩ）を分析することを特徴とする方法。
  31. ＨＰＬＣにおいて、オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムと、炭酸水素アンモニウム溶液とアセトニトリルとの混合溶媒を用いる、請求項３０に記載の方法。
  32. エフィナコナゾールの純度測定法であって、ＨＰＬＣにより、不純物の指標として化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）及び化合物（ＸＩＩ）を分析することを特徴とする方法。
  33. ＨＰＬＣにおいて、オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムと、水とアセトニトリルとトリフルオロ酢酸との混合溶媒を用いる、請求項３２に記載の方法。
  34. ５０〜６５％のエタノール−水混合溶媒を用いたエフィナコナゾール溶液から、エフィナコナゾールの結晶を得る方法であって、前記溶液中にエフィナコナゾールの結晶が生じた後に、更に水を添加し、溶液のエタノール濃度が３５％〜４５％とすることで、エフィナコナゾールの結晶を得る方法。
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