CN110770220B - 艾菲康唑的制备及提纯方法 - Google Patents

艾菲康唑的制备及提纯方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110770220B
CN110770220B CN201880030101.XA CN201880030101A CN110770220B CN 110770220 B CN110770220 B CN 110770220B CN 201880030101 A CN201880030101 A CN 201880030101A CN 110770220 B CN110770220 B CN 110770220B
Authority
CN
China
Prior art keywords
efinaconazole
compound
content
formula
compound represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880030101.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN110770220A (zh
Inventor
渡辺将仁
金山剛志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaken Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN110770220A publication Critical patent/CN110770220A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110770220B publication Critical patent/CN110770220B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

提供一种艾菲康唑的制备和提纯法，以特定的杂质作为指标，以简单的操作，能够高收率地提供高纯度的艾菲康唑，适用于产业规模。本制备法特征在于包含以下步骤。即，步骤A：形成甲苯溶液的步骤，所述甲苯溶液包含化合物(Ⅱ)、化合物(Ⅲ)、无机碱和相对于化合物(Ⅱ)质量(Kg)为2～5倍量容量(L)的甲苯；步骤B:对所述甲苯溶液进行加热反应的步骤；步骤C：获得艾菲康唑粗品的甲苯溶液的步骤，即洗涤步骤B的反应液，由此4‑MP的残留量相对于艾菲康唑在5wt％以下。

Description

艾菲康唑的制备及提纯方法
技术领域
本发明涉及一种艾菲康唑的制备及提纯法，以特定的杂质为指标，通过简单操作，高收率地提供高纯度的爱菲康唑，适用于产业规模。
背景技术
艾菲康唑是具有抗真菌活性的用化学式(I)
[化1]
Figure BDA0002262404850000011
表示的三唑类化合物。艾菲康唑作为外用灰指甲治疗剂的有效成分被熟知，在日本以CLENAF I N(注册商标)指甲外用液10％，在美国以JUBL IA(注册商标)top i ca l sol ut i on，10％的药物名进行销售。
相对于(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷(以下也称环氧三唑)，艾菲康唑用4-亚甲基哌啶(以下也称4-MP)使其开环加成的方法制备(专利文献1、2、3)。另外，提纯得到的艾菲康唑的方法也被人熟知(专利文献4、5)。
另一方面，作为适用于产业规模的制备及提纯方法，要求反应时间缩短，后处理操作简化，但达到这些要求时，会产生生成各种各样的杂质、杂质含量增多的问题。
近年，已开发的下述艾菲康唑的制备和提纯方法也不适用于产业规模。例如，4-亚甲基哌啶盐酸盐用氢氧化钾中和后，在甲苯溶液中，加入溴化锂和环氧三唑进行反应，得到艾菲康唑粗品后，分离对甲苯磺酸盐，在二氯甲烷溶液中，用碳酸钾中和后，从乙醇水的混合溶剂中使其结晶以提纯艾菲康唑的方法被熟知(专利文献6)。但是，该种方法虽然因为没有收率的记载，无法作为上述目的的参考，但存在反应时间长的问题。
在乙腈中加入强有机碱四甲基胍、4-亚甲基哌啶氢溴酸盐、硝酸锂、环氧三唑进行反应，得到艾菲康唑粗品后，分离对甲苯磺酸盐，在甲醇水的混合液中，用氢氧化钠中和，加入水使其结晶以提纯艾菲康唑的方法被熟知(专利文献7)。但是该种方法存在反应时间长的问题。并且，该种方法在形成艾菲康唑的对甲苯磺酸盐前,艾菲康唑粗品也有结晶化，后处理操作繁琐。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第94/26734号
专利文献2：国际公开第2012/029836号
专利文献3：国际公开第2016/079728号
专利文献4：国际公开第2016/116919号
专利文献5：国际公开第2016/181306号
专利文献6：国际公开第2016/193917号
专利文献7：国际公开第2016/0376253号
发明内容
发明要解决的问题
在探讨适用于产业规模的艾菲康唑的制备及提纯法时，一旦缩短反应时间，简化后处理操作，便会生成各种各样的杂质，产生杂质含量增多的问题。另外，也有难以确认其是否存在的杂质，难以控制杂质的含量的问题。
鉴于以上背景，本发明的目的是，提供一种艾菲康唑的制备和提纯方法，通过简单操作，能够高收率地提供高纯度的艾菲康唑，适用于产业规模。
问题解决方案
为达到上述目的，本发明者经过锐意探讨，结果发现，作为制备艾菲康唑的过程中的杂质，会产生化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)、化合物(Ⅵ)、化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)、化合物(Ⅸ)、化合物(Ⅹ)、化合物(ⅩⅠ)、化合物(ⅩⅡ)和化合物(ⅩⅢ)，从生成量和去除性的观点，通过将这些特定的杂质作为指标，能够用简单的操作，高收率地制备高纯度的艾菲康唑。
具体而言，已知在环氧三唑和4-亚甲基哌啶酸加成盐进行反应合成艾菲康唑(以下，将本步骤也称为“开环加成反应”)后，将艾菲康唑进行对甲苯磺酸盐化并分离，中和该艾菲康唑的对甲苯磺酸盐得到艾菲康唑的制备方法中，虽然在开环加成反应中使用特定的溶剂(甲苯)减少溶剂量从而能够缩短反应时间，但杂质化合物(Ⅳ)会增加。该增加了量的杂质化合物(Ⅳ)用一般方法难以去除，但意外地，能够通过在洗涤反应后的反应液时调节水层的pH值，从而减少化合物(Ⅳ)。
另外，已明确将甲苯作为反应溶剂使用，进行开环加成反应，简化其后处理操作时，如果不将未反应的4-亚甲基哌啶通过分液去除，对甲苯磺酸盐化的收率降低。对于该问题，已发现通过在洗涤开环加成反应后的反应液时，调节水层的pH值，或经过多次分液操作，从而能够尽可能地降低用于对甲苯磺酸盐化的溶液中含有的4-亚甲基哌啶的量，其结果是能够消除收率低的问题。
进而，发现了在分离艾菲康唑的对甲苯磺酸盐的步骤中，能够除去与艾菲康唑的理化行为接近，至今其分析方法和去除方法均未确立的化合物(ⅩⅢ)，并确立了其分析方法。
进而，本发明者发现了在使用乙醇水混合溶剂的艾菲康唑结晶步骤中，产生艾菲康唑的结晶后，通过添加水，能够高收率地得到艾菲康唑的结晶。
即，本发明如下所述。
[1]一种艾菲康唑的制备方法，包含
步骤A：形成甲苯溶液的步骤，所述甲苯溶液包含
化学式(Ⅱ)
[化2]
Figure BDA0002262404850000041
表示的化合物(以下也称环氧三唑)、
化学式(Ⅲ)
[化3]
Figure BDA0002262404850000042
表示的化合物(X是CI、Br或I，以下也称4-MP·HX盐)、无机碱和相对于环氧三唑质量(Kg)为2～5倍量容量(L)的甲苯；
步骤B：对所述甲苯溶液进行加热反应的步骤；
步骤C：获得艾菲康唑粗品的甲苯溶液步骤，即洗涤步骤B的反应液，具体而言，进行多次洗涤，或者洗涤操作后使水层洗涤至pH值为3-5，由此4-MP的残留量相对于艾菲康唑在5wt％以下。
步骤D：混合所述艾菲康唑粗品的甲苯溶液和2-丙醇、对甲苯磺酸或其水合物，使艾菲康唑的对甲苯磺酸盐沉淀的步骤；
步骤E：分离所述艾菲康唑的对甲苯磺酸盐的步骤；
步骤F：中和所述艾菲康唑的对甲苯磺酸盐的步骤。
[2]根据[1]所述的制备方法，其中
化学式(Ⅲ)是化学式(Ⅲ-A)：
[化4]
Figure BDA0002262404850000051
表示的化合物(以下也称4-MP·HBr盐)，相对于1摩尔的环氧三唑，含有1-1.6摩尔的量，无机碱是氢氧化锂或其水合物，相对于1摩尔的环氧三唑，含有1-1.6摩尔的量。
[3]根据[1]或[2]所述的制备方法，其中
步骤B的反应时间为1-15小时。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的制备方法，其中
步骤C中的洗涤是使洗涤操作后的水层的pH值为3-5的洗涤，化学式(Ⅳ)：
[化5]
Figure BDA0002262404850000052
表示的化合物(以下也称化合物(Ⅳ))在步骤F后得到的艾菲康唑中的含量为0.50％(HPLC面积百分比)以下。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的制备方法，其中
步骤F后进一步包含以下步骤：
步骤G：形成已得到的艾菲康唑的乙醇水混合溶剂溶液，使艾菲康唑结晶的步骤；
步骤H：进一步添加水，分离析出的艾菲康唑的步骤，
化学式(Ⅳ)表示的化合物在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量为0.10％(HPLC面积百分比)以下。
[6]根据[5]所述的制备方法，其中
步骤G中乙醇水混合溶剂溶液是使用了50～65％乙醇-水混合溶剂的溶液。
[7]根据[5]或[6]所述的制备方法，其中
步骤H中添加的水的量是使溶液的乙醇浓度成为35～45％的量。
[8]根据[5]至[7]中任一项所述的制备方法，其中
化学式(Ⅴ)
[化6]
Figure BDA0002262404850000061
表示的化合物(以下也称为化合物(Ⅴ))在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量为0.50％(HPLC面积百分比)以下。
[9]根据[5]至[8]中任一项所述的制备方法，其中
化学式(Ⅵ)
[化7]
Figure BDA0002262404850000062
表示的化合物(以下也称为化合物(Ⅵ))在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量为0.15％(HPLC面积百分比)以下。
[10]根据[5]至[9]中任一项所述的制备方法，其中化学式Ⅶ：
[化8]
Figure BDA0002262404850000071
表示的化合物(以下也称为化合物(Ⅶ))在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量为0.15％(HPLC面积百分比)以下。
[11]根据[5]至[10]中任一项所述的制备方法，其中化学式Ⅷ：
[化9]
Figure BDA0002262404850000072
表示的化合物(以下也称化合物(Ⅷ))在步骤H后的得到的艾菲康唑中的含量为0.15％(HPLC面积百分比)以下。
[12]根据[5]至[11]中任一项所述的制备方法，其中化学式Ⅸ：
[化10]
Figure BDA0002262404850000081
表示的化合物(以下也称化合物(Ⅸ))在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量为0.10％(HPLC面积百分比)以下。
[13]根据[5]至[12]中任一项所述的制备方法，其中化学式Ⅹ：
[化11]
Figure BDA0002262404850000082
表示的化合物(以下也称为化合物(Ⅹ))在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量为0.10％(HPLC面积百分比)以下。
[14]根据[5]至[13]中任一项所述的制备方法，其中化学式ⅩⅠ：
[化12]
Figure BDA0002262404850000091
表示的化合物(以下也称化合物(ⅩⅠ))在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量为0.10％(HPLC面积百分比)以下。
[15]根据[5]至[14]中任一项所述的制备方法，其中化学式ⅩⅡ：
[化13]
Figure BDA0002262404850000092
表示的化合物(以下也称化合物(ⅩⅡ))在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量为0.10％(HPLC面积百分比)以下。
[16]根据[5]至[15]中任一项所述的制备方法，其中化学式ⅩⅢ：
[化14]
Figure BDA0002262404850000101
表示的化合物(以下也称化合物(ⅩⅢ))在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量为0.10％(HPLC面积百分比)以下。
[17]根据[1]至[16]中任一项所述的制备方法，其中艾菲康唑的纯度为98.0％(HPLC面积百分比)以上。
[18]根据[1]至[16]中任一项所述的制备方法，其中艾菲康唑的纯度为99.0％(HPLC面积百分比)以上。
[19]化学式Ⅳ：
[化5]
Figure BDA0002262404850000102
表示的化合物(Ⅳ)。
[20]化学式Ⅵ：
[化7]
Figure BDA0002262404850000111
表示的化合物(Ⅵ)。
[21]化学式Ⅷ：
[化9]
Figure BDA0002262404850000112
表示的化合物(Ⅷ)。
[22]化学式ⅩⅢ：
[化15]
Figure BDA0002262404850000113
表示的化合物(ⅩⅢ)。
[23]一种艾菲康唑，其中
化合物(Ⅳ)的含量为0.10％以下，并且化合物(Ⅴ)的含量为0.50％以下，并且化合物(Ⅵ)的含量为0.15％以下，并且化合物(Ⅶ)的含量为0.15％以下，并且化合物(Ⅷ)的含量为0.15％以下，并且化合物(Ⅸ)的含量为0.10％以下，并且化合物(Ⅹ)的含量为0.10％以下，并且化合物(ⅩⅠ)的含量为0.10％以下，并且化合物(ⅩⅡ)的含量为0.10％以下，并且化合物(ⅩⅢ)的含量为0.10％以下，并且艾菲康唑的纯度为98.0％以上，上述百分比为HPLC面积百分比。
[24]一种艾菲康唑，其中
化合物(Ⅳ)的含量为0.10％以下，并且化合物(Ⅴ)的含量为0.15％以下，并且化合物(Ⅵ)的含量为0.15％以下，并且化合物(Ⅶ)的含量为0.15％以下，并且化合物(Ⅷ)的含量为0.15％以下，并且化合物(Ⅸ)的含量为0.10％以下，并且化合物(Ⅹ)的含量为0.10％以下，并且化合物(ⅩⅠ)的含量为0.10％以下，并且化合物(ⅩⅡ)的含量为0.10％以下，并且化合物(ⅩⅢ)的含量为0.10％以下，并且艾菲康唑的纯度为98.0％以上，上述百分比为HPLC面积百分比。
[25]一种艾菲康唑，其中
化合物(Ⅳ)的含量为0.05％以下，并且化合物(Ⅴ)的含量为0.50％以下，并且化合物(Ⅵ)的含量为0.05％以下，并且化合物(Ⅶ)的含量为0.05％以下，并且化合物(Ⅷ)的含量为0.05％以下，并且化合物(Ⅸ)的含量为0.05％以下，并且化合物(Ⅹ)的含量为0.05％以下，并且化合物(ⅩⅠ)的含量为0.05％以下，并且化合物(ⅩⅡ)的含量为0.05％以下，并且化合物(ⅩⅢ)的含量为0.05％以下，并且艾菲康唑的纯度为99.0％以上，上述百分比为HPLC面积百分比。
[26]一种艾菲康唑，其中
化合物(Ⅳ)的含量为0.05％以下，并且化合物(Ⅴ)的含量为0.15％以下，并且化合物(Ⅵ)的含量为0.05％以下，并且化合物(Ⅶ)的含量为0.05％以下，并且化合物(Ⅷ)的含量为0.05％以下，并且化合物(Ⅸ)的含量为0.05％以下，并且化合物(Ⅹ)的含量为0.05％以下，并且化合物(ⅩⅠ)的含量为0.05％以下，并且化合物(ⅩⅡ)的含量为0.05％以下，并且化合物(ⅩⅢ)的含量为0.05％以下，并且艾菲康唑的纯度为99.0％以上，上述百分比为HPLC面积百分比。
[27]化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)、化合物(Ⅵ)、化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)、化合物(Ⅸ)、化合物(Ⅹ)、化合物(ⅩⅠ)、化合物(ⅩⅡ)或化合物(ⅩⅢ)用于制备[23]至[26]中任一项所述的艾菲康唑的用途。
[28]一种艾菲康唑的纯度测定法，特征为通过HPLC，作为杂质的指标分析化合物(Ⅸ)。
[29]根据[28]的测定法，其中，
HPLC中，使用填充纤维素衍生物键合硅胶的柱，及六氟磷酸钾缓冲液和乙腈的混合溶剂。
[30]一种艾菲康唑的纯度测定法，特征为通过HPLC，作为杂质的指标分析化合物(ⅩⅢ)。
[31]根据[30]的测定法，其中，
HPLC中，使用填充十八烷基硅烷基化硅胶的柱，及碳酸氢铵溶液和乙腈的混合溶剂。
[32]一种艾菲康唑的纯度测定法，特征为通过HPLC，作为杂质指标分析化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)、化合物(Ⅵ)、化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)、化合物(Ⅹ)、化合物(ⅩⅠ)及化合物(ⅩⅡ)。
[33]根据[32]的测定法，其中，
HPLC中，使用填充十八烷基硅烷基化硅胶的柱，及水和乙腈、三氟乙酸的混合溶剂。
[34]一种从使用了50～65％的乙醇—水混合溶剂的艾菲康唑溶液中得到艾菲康唑结晶的方法，即在所述溶液中生成艾菲康唑结晶后，进一步添加水，使溶液的乙醇浓度达到35～45％，由此得到艾菲康唑结晶的方法。
发明的有益效果
本发明以特定杂质为指标，以适用于产业规模的简便操作能够高收率地提供高纯度的艾菲康唑。
具体实施方式
下文对步骤A到步骤H进行说明。
步骤A中的“甲苯溶液”，是指主要溶剂为甲苯的溶液，也可以是包含其他溶剂的混合溶液。优选包含90％以上甲苯的溶液，更优选包含99％以上甲苯的溶液。
步骤A中的甲苯的量是环氧三唑质量(Kg)的2～5倍。通过上述少量甲苯量，能够缩短步骤B的反应时间。
环氧三唑、化合物(Ⅲ)和无机碱加入甲苯的顺序没有特殊限制，也可以同时加入。
化合物(Ⅲ)的X是C I、Br或I，优选Br。化合物(Ⅲ)的当量相对于1当量的环氧三唑，优选1.1～1.6当量，更优选1.5当量。
步骤A中的“无机碱”优选氢氧化锂或其水合物。无机碱的当量相对于1当量的环氧三唑，优选1.1～1.6当量，更优选1.5当量。
步骤B的反应温度只要反应能快速进行，杂质的含有量没有增加，就没有特殊限制，优选60～110℃，更优选70～90℃。
步骤B的反应时间只要反应能够进行，杂质含有量没有增加，就没有特殊限制，优选1～22小时，更优选1～15小时，进而优选1～12小时。
步骤C的“洗涤”只要能够去除残留的未反应4-MP，并且生成的艾菲康唑回收率高，就没有特殊限制。另外，也可以进行一次或根据需要进行多次洗涤。因为4-MP的残留量对步骤D以后的提纯步骤中的艾菲康唑收率有很大影响，在步骤C的后处理结束时，优选相对于艾菲康唑粗品的甲苯溶液中的艾菲康唑，为5wt％以下，更优选2wt％以下。
步骤C的“洗涤”更优选在“酸性水溶液”中进行。例如，可以使用氯化铵水溶液，盐酸，磷酸水溶液，或者乙酸水溶液等酸性水溶液进行洗涤。该处例如优选用盐酸洗涤后，用乙酸水溶液进行洗涤。另外，在别的方案中，优选用水洗涤后，用氯化铵水溶液进行洗涤，再用乙酸水溶液进行洗涤。洗涤操作后的水层pH值优选3～8，更优选3～5，进而优选3.5～4.5。开环加成反应中，例如虽生成了化学式(Ⅳ)表示的杂质，但通过调节所述pH值可以从水层去除。通过本后处理，化学式(Ⅳ)表示的杂质在步骤F结束时，降至0.5％以下。
步骤C的洗涤操作后，根据需要，蒸发溶剂进行浓缩从而得到“艾菲康唑粗品的甲苯溶液”。
步骤D的“对甲苯磺酸或其水合物”的量相对于1当量的艾菲康唑粗品，优选1.0～1.2当量，更优选1.1当量。
在步骤D中，加热反应液后进行冷却，从而使艾菲康唑的对甲苯磺酸盐沉淀。根据需要，可以使用水、甲醇或乙醇等的混合溶剂。
已明确在步骤E的分离艾菲康唑的对甲苯磺酸盐步骤中，能够去除与艾菲康唑的理化行为接近，至今其分析方法和去除方法没有被确立的化合物(ⅩⅢ)。
在步骤F中使用的中和剂没有特殊限制，例如优选NaHCO3。使用的溶剂没有特殊限制，例如优选乙酸乙酯-水混合液。
步骤G中使用的乙醇-水混合溶剂只要艾菲康唑结晶即可，没有特殊限制，优选50～70％的乙醇浓度，更优选50～65％的乙醇浓度，更优选58～62％的乙醇浓度，进而优选60％的乙醇浓度。
步骤H中水的添加量从目标物的收量和杂质的含量的观点看，添加水后的反应溶液的乙醇浓度优选35～45％的量，更优选40％的量。
本说明书中的艾菲康唑和各杂质的含量的百分比(％)如没有特殊说明，均指HPLC面积百分比。
接下来对本发明中能够去除的杂质进行说明。
化合物(Ⅳ)(1-[(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)丁基]-4-[(2’R,3’R)-2’-(2,4-二氟苯基)-2’-羟基-1’-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-3’-基]-1H-1,2,4-三唑-4-鎓)
步骤B的开环加成反应使用相对于环氧三唑的质量(Kg)的2～5倍量容量(L)的甲苯，由此缩短反应时间，但一般化合物(Ⅳ)会增加。
化合物(Ⅳ)能够通过本发明的步骤C的洗涤操作降低。即，在洗涤开环加成反应后的反应液时调节水层pH值，由此降低化合物(Ⅳ)的含量。
1H-NMR(500MHz,CDCL3)δ:0.93(3H,d,J＝6.7Hz),1.45(3H,d,J＝6.7Hz),2.27-2.46(6H,m),2.73(2H,m),3.17(1H,q,J＝6.7Hz),4.33(1H,d,J＝14.3Hz),4.62(2H,s),4.89(1H,d,J＝14.3Hz),5.16(1H,d,J＝14.3Hz),5.37(1H,d,J＝14.3Hz),5.60(1H,q,J＝6.7Hz),6.01(1H,br s),6.70-6.83(4H,m),7.14(1H,br,s),7.43-7.52(2H,m),7.76(1H,s),8.02(1H,s),8.53(1H,s),11.00(1H,s).
化合物(Ⅵ)((2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(4H-1,3,4-三唑-4-基)丁-2-醇)
化合物(Ⅵ)主要在步骤H中去除。
1H-NMR(400MHz,CDCL3)δ:1.07(3H,dd,J＝4.8,7.1Hz),2.14-2.40(8H,m),2.75(1H,q,J＝7.3Hz),4.28(1H,dd,J＝1.4,14.2Hz),4.66(2H,s),4.69(1H,dd,J＝1.4,14.2Hz),6.23(1H,br s),6.73-6.87(2H,m),7.50-7.58(1H,m),8.15(2H,s).
化合物(Ⅷ)((2’R,3’R)-3’-羟基-2’-甲基-4-亚甲基-3’-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基-1-氮鎓螺[环己烷-1,1’-(6’-氟茚满)]氟化物)
化合物(Ⅷ)主要在步骤C中去除。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.61(3H,d,J＝6.6Hz),2.46-2.93(4H,m),3.42-3.58(1H,m),3.72-3.76(1H,m),4.12-4.20(1H,m),4.60(1H,d,J＝14.5Hz),4.71-4.73(2H,m),4.94(1H,s),4.99(1H,s),5.16(1H,d,J＝14.5Hz),7.45-7.52(1H,m),7.70-7.75(1H,m),7.91-8.00(1H,m),8.02(1H,s),8.74(1H,s).
化合物(ⅩⅢ)((2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[4-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇)
化合物(ⅩⅢ)与艾菲康唑的理化行为接近，至今其分析方法和去除方法未被确立。通过本发明能够去除化合物(ⅩⅢ)，能够制备高纯度的艾菲康唑。化合物(ⅩⅢ)主要在步骤E中去除。
1H-NMR(500MHz,CDCL3)δ:1.00(3H,dd,J＝6.9,2.8Hz),1.67(3H,s),1.88(1H,m),2.08(1H,m),2.31(1H,m),2.70(1H,m),2.87-2.92(2H,m),3.13(1H,m),4.77(1H,d,J＝14.6Hz),4.86(1H,d,J＝14.4Hz),5.32(1H,s),5.53(1H,br s),6.72-6.81(2H,m),7.52(1H,dt,J＝6.6,9.0Hz),7.78(1H,s),8.03(1H,s).
接下来对通过本发明确立的艾菲康唑的纯度测定方法进行说明。
本发明的艾菲康唑纯度测定法特征为作为杂质的指标，分析化合物(Ⅸ)，具体而言，在HPLC中，使用填充纤维素衍生物键合硅胶的柱。
流动相优选六氟磷酸钾缓冲液和乙腈的混合溶剂，其混合比例优选90～10:10～90范围内，更优选70～60:30～40范围内，进而优选64～61:36～39。根据需要也可以采用梯度法，但此时优选至少部分使用上述范围的混合比例的混合溶剂。六氟磷酸钾缓冲液的pH值优选7以下，更优选1.8～3.0范围内，进而优选1.9～2.1范围内。六氟磷酸钾缓冲液的盐浓度优选0.05mol/L～0.5mol/L，更优选0.1～0.4mol/L，进而优选0.25～0.35mol/L。
通过本方法，可以适当的分离化合物(Ⅸ)和艾菲康唑，测定艾菲康唑的纯度和化合物(Ⅸ)的含量。
本发明的另一方案的艾菲康唑的纯度测定方法特征为作为杂质指标，分析化合物(ⅩⅢ)。具体而言，在HPLC中，使用填充十八烷基硅烷基化硅胶的柱。
流动相优选碳酸氢铵溶液和乙腈的混合溶剂，其混合比例优选90～10:10～90范围内，更优选70～15:30～85范围内，进而优选60～45:40～55范围内，最优选55～51:45～49范围内。根据需要也可以采用梯度法，但此时优选至少部分使用上述范围的混合比例的混合溶剂。碳酸氢铵溶液的盐浓度优选0.001mol/L～0.05mol/L，更优选0.005mol/L～0.015mol/L。
通过本方法，可以适当地分离化合物(ⅩⅢ)和艾菲康唑，能够测定艾菲康唑的纯度和化合物(ⅩⅢ)的含量。
本发明的另一方案的艾菲康唑的纯度测定方法特征为作为杂质指标，分析化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)、化合物(Ⅵ)、化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)、化合物(Ⅹ)、化合物(ⅩⅠ)和化合物(ⅩⅡ)。具体而言，在HPLC中，使用填充十八烷基硅烷基化硅胶的柱。
流动相优选添加了三氟乙酸的水和乙腈的混合溶剂，其混合比例优选90～10:10～90范围内，更优选90～50:10～50范围内，进而优选85～50:15～50范围内。三氟乙酸的添加量相对于流动相优选0.01％～0.5％。根据需要也可以采用梯度法，但此时优选至少部分使用上述范围的混合比率的混合溶剂。
通过本方法，可以适当的分离化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)、化合物(Ⅵ)、化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)、化合物(Ⅹ)、化合物(ⅩⅠ)、化合物(ⅩⅡ)和艾菲康唑，能够测定艾菲康唑的纯度和上述杂质化合物的含量。
实施例
下文举出实施例对本发明进一步进行具体说明，但本发明绝不受限于所举出的实施例。
参考例(在反应溶剂中使用乙腈的制造方法)
混合环氧三唑(20.00g，0.080mol)，4-MP·HBr盐(21.26g，0.119mol)，氢氧化锂(2.86g，0.119mol)和乙腈(80mL)，进行16个小时的加热回流。冷却反应液，加入乙醇(80mL)和水(120mL)。冷却至5℃以下，添加艾菲康唑晶种进行搅拌，结晶。加入水(360mL)在室温中搅拌后，过滤、干燥得到的结晶，得到艾菲康唑粗品(收量：22.49g，收率：81％)。
混合艾菲康唑粗品(20.00g，0.057mol)，对甲苯磺酸一水合物(12.01g，0.063mol)和2-丙醇(381mL)，加热溶解。冷却至5℃以下结晶。过滤、干燥得到的结晶，得到艾菲康唑的对甲苯磺酸盐(收量：27.54g，收率：92％)。
混合艾菲康唑的对甲苯磺酸盐(25.00g，0.048mol)、乙酸乙酯(250mL)、水(250mL)和碳酸氢钠(4.44g，0.053mol)，进行中和。分液去除水层后，用食盐水对有机层进行2次洗涤，用硫酸钠(82.25g)进行干燥。过滤掉硫酸钠后，对滤液进行减压浓缩。向残渣中加入乙醇(81mL)和水(53mL)，加热溶解。冷却溶液，添加艾菲康唑晶种，进行结晶。冷却至5℃以下后，过滤、干燥得到的结晶，得到艾菲康唑(收量：13.12g，收率：78％)。实施例1A(探讨步骤A～C中在反应溶剂中使用甲苯时，步骤B的反应时间)
向环氧三唑(20.00g，0.080mol)、4-MP·HBr盐(21.26g，0.119mol)和氢氧化锂(2.86g，0.119mol)中添加甲苯(80mL)，在80℃温度下搅拌。用通过高速液相色谱测定的HPLC面积百分比追踪反应率。
[表1]
Figure BDA0002262404850000181
该探讨结果显示，在步骤A～C中，由于反应溶剂中使用了甲苯，与表中的参考例相比，反应时间大幅缩短，原料环氧三唑的残存量降低，艾菲康唑的生成量提高。另一方面，与参考例相比，杂质化合物(Ⅳ)的生成量有所增加。
实施例1B(步骤C(开环加成反应的后处理)结束时的4-MP残留量和之后步骤中残留4-MP的影响)
制备4-MP含量不同的艾菲康唑粗品的甲苯溶液，混合该甲苯溶液、2-丙醇、对甲苯磺酸(PTSA)一水合物(1.1当量)，使艾菲康唑的对甲苯磺酸盐沉淀，分离并算出收率。
另外，艾菲康唑粗品的甲苯溶液中的4-MP的重量在以下条件下用气相色谱进行实验，通过使用绝对校准法进行定量，进行计算。
实验条件
检测器：氢火焰离子化检测器
柱：在内径0.32mm，长30m的熔凝硅胶管的内面覆盖1.00μm厚的气相色谱用5％苯基95％聚二甲基硅氧烷。
柱体温度：80℃保持10分钟，之后每分钟升温25℃直至250℃，250℃保持5分钟。
注入口温度：恒温约250℃
检测器温度：恒温约290℃
载气：氦
流量：约33cm/秒
分流比：1:25
注入量：1μL
样品溶液制备：将艾菲康唑粗品的甲苯溶液溶解至叔丁基甲基醚制备出的1mg/mL的溶液作为样品溶液。
[表2]
Figure BDA0002262404850000191
*4-MP重量(g)/艾菲康唑重量(g)
**(艾菲康唑的对甲苯磺酸盐重量(g)x348.39)/(艾菲康唑粗品的甲苯溶液中艾菲康唑纯成分(g)x520.59)
结果表明，艾菲康唑的对甲苯磺酸盐的收率受艾菲康唑粗品的甲苯溶液中残留的4-MP的量的影响显著。4-MP的量相对于艾菲康唑优选5wt％以下，更优选2wt％以下。
实施例1C(探讨步骤C(开环加成反应的后处理)中，使用酸性水溶液去除化合物(Ⅳ))
冷却实施例1A中制备(反应时间：10小时)的反应液，与盐酸混合，将水层的pH值调节至6.8后，去除水层1得到有机层1。有机层1中，用各种浓度的乙酸水溶液或磷酸水溶液洗涤以使水层的pH变化，得到有机层2和水层2。用高速液相色谱分析有机层2和水层2，计算出化合物(Ⅳ)的HPLC面积百分比和艾菲康唑进入水层2的损失量。
[表3]
Figure BDA0002262404850000201
*水层2中的艾菲康唑的量(g)/有机层1中的艾菲康唑的量(g)
该探讨结果表明，洗涤操作后的水层的pH值为3～5，更优选3.5～4.5时，艾菲康唑基本上没有损失，但杂质化合物(Ⅳ)能够大幅降低。
实施例2
混合环氧三唑(1.0kg，3.98mol)，4-MP·HBr盐(1.06kg，5.95mol)，氢氧化锂(143g，5.97mol)和甲苯(2L)，在95～105℃温度下搅拌5.8小时。冷却反应液，与水混合。去除水层，用氯化铵水溶液和食盐水先后对有机层进行洗涤，得到艾菲康唑粗品的甲苯溶液。
混合艾菲康唑粗品的甲苯溶液(上述全部量)，对甲苯磺酸一水合物(757g，3.98mol)和2-丙醇(13L)，加热溶解。冷却至5℃以下结晶。过滤、干燥得到的结晶，得到艾菲康唑的对甲苯磺酸盐(收量：1.8kg，收率：87％(2步骤))。
混合艾菲康唑的对甲苯磺酸盐(0.9kg，1.73mol)、乙酸乙酯(9L)、水(9L)和碳酸氢钠(160g，1.90mol)，进行中和。分液去除水层后，用食盐水洗涤有机层，得到有机层。将该操作以相同量另行实施，合并得到的有机层。将有机层减压浓缩，向残渣中加入乙醇(5.8L)和水(3.8L)，进行加热溶解。冷却溶液，添加艾菲康唑晶种(用参考例的方法制备的艾菲康唑)结晶。冷却至5℃以下后，过滤、干燥得到的结晶，得到艾菲康唑(收量：962g，收率：80％)。
实施例3
混合艾菲康唑的对甲苯磺酸盐(6.00g，0.0115mol)、乙酸乙酯(60mL)、水(60mL)和碳酸氢钠(1.07g，0.0127mol)，进行中和。分液去除水层后，用食盐水对有机层进行2次洗涤，用硫酸钠(19.74g)进行干燥。过滤掉硫酸钠后，对滤液进行减压浓缩。向残渣中加入乙醇(19mL)和水(13mL)，进行加热溶解。冷却溶液，添加艾菲康唑晶种，进行结晶。冷却至5℃以下后加入水(16mL)。过滤、干燥得到的结晶，得到艾菲康唑(收量：3.76g，收率：94％)。
实施例4
混合环氧三唑(100g，0.398mol)、4-MP·HBr盐(106.4g，0.598mol)、氢氧化锂(14.3g，0.597mol)和甲苯(400mL)，在80℃温度下搅拌11.5小时。冷却反应液，与盐酸混合，将水层的pH值调节至6.0。去除水层，用乙酸水溶液(洗涤后的水层的pH为4.3)和水(洗涤后的水层的pH为4.6)先后洗涤有机层。浓缩得到的溶液，得到艾菲康唑粗品的甲苯溶液(238.87g，艾菲康唑纯成分：124.6g。收率：90％)。
混合艾菲康唑粗品的甲苯溶液(95.83g，艾菲康唑纯成分：50.0g，0.144mol)，对甲苯磺酸一水合物(30.03g，0.158mol)，2-丙醇(600mL)和水(2.5g)，加热溶解。冷却至5℃以下结晶。过滤得到的晶体，得到艾菲康唑的对甲苯磺酸盐的湿结晶(收量：88.14g，艾菲康唑的对甲苯磺酸盐纯成分：69.81g，收率：93％)。
混合艾菲康唑的对甲苯磺酸盐的湿结晶(80.0g，艾菲康唑的对甲苯磺酸盐纯成分：63.36g，0.122mol)、乙酸乙酯(441mL)、水(441mL)和碳酸氢钠(11.16g，0.133mol)，进行中和。分液去除水层后，用水洗涤有机层，得到有机层。将有机层减压浓缩，向残渣中加入乙醇(205mL)和水(137mL)，加热溶解。冷却溶液，添加艾菲康唑晶种进行结晶。冷却至5℃以下后加水(170mL)。过滤、干燥得到的结晶，得到艾菲康唑(收量：40.31g，收率：95％)。
实验例
各实施例中的纯度和杂质量用以下分析方法进行分析。
实验例1(分析法：化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)、化合物(Ⅵ)、化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)、化合物(Ⅹ)、化合物(ⅩⅠ)和化合物(ⅩⅡ)的分析)
化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)、化合物(Ⅵ)、化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)、化合物(Ⅹ)、化合物(ⅩⅠ)和化合物(ⅩⅡ)的含有率通过使用高速液相色谱(HPLC)的方法确定。
将上述参考例和实施例2到4中得到的艾菲康唑溶解至甲醇中从而制备出的1mg/mL溶液作为样品溶液。每15μL的样品溶液在下述条件中通过液相色谱进行实验，用自动积分法测定各自的峰面积。
实验条件
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：262nm)
柱：向内径4.6mm，长15cm的不锈钢管填充5μm的液相色谱用十八烷基硅烷基化硅胶。
柱温度：恒温约40℃
流动相A：水/三氟乙酸混合液(1000:1)
流动相B：乙腈/三氟乙酸混合液(1000:1)
流动相的送液：如表1所示改变流动相A和流动相B的混合比例，控制浓度梯度。
[表4]
Figure BDA0002262404850000221
流量：约每分钟1mL
测定时间：15分钟(排除溶剂峰)
实验例2(分析法：化合物(ⅩⅢ)的分析)
化合物(ⅩⅢ)的含有率通过使用高速液相色谱(HPLC)的方法确定。
将上述参考例和实施例2到4中得到的艾菲康唑溶解至溶解液中从而制备出的10mg/mL溶液作为样品溶液。每15μL的样品溶液在下述条件中通过液相色谱进行实验，用自动积分法测定各自的峰面积。
溶解液：0.05mol/L碳酸氢铵/乙腈混合液(53:47)
实验条件
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：262nm)
柱：向内径4.6mm，长15cm的不锈钢管内填充3μm的液相色谱用十八烷基硅烷基化硅胶。
柱温度：恒温约40℃
流动相A：0.01mol/L碳酸氢铵溶液
流动相B：乙腈
流动相的送液：如表2所示改变流动相A和流动相B的混合比例，控制浓度梯度。
[表5]
Figure BDA0002262404850000231
流量：约每分钟1mL
测定时间：50分钟(排除溶剂峰)
实验例3(分析法：化合物(Ⅸ)的分析)
化合物(Ⅸ)的含有率通过使用高速液相色谱(HPLC)的方法确定。
将上述参考例和实施例2到4中得到的艾菲康唑溶解至溶解液中制备的15mg/mL溶液作为样品溶液。每10μL的样品溶液在下述条件中通过液相色谱进行实验，用自动积分法测定各自的峰面积。
溶解液：0.3mol/L六氟磷酸钾缓冲液(pH2.0)/乙腈混合液(1:1)
实验条件
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：262nm)
柱：向内径4.6mm，长15cm的不锈钢管内填充5μm的液相色谱用纤维素衍生物键合硅胶(涂有纤维素衍生物的硅胶)。
柱温度：恒温约25℃
流动相：0.3mol/L六氟磷酸钾缓冲液(pH2.0)/乙腈混合液(63:37)
流量：约每分钟0.5mL
测定时间：30分钟(排除溶剂峰)
上述通过分析方法实施的各实施例的艾菲康唑和各杂质的含量如下所示(HPLC面积百分比)。
[表6]
Figure BDA0002262404850000241
*取100％和各杂质总量之差
**实验例3中测定
***实验例2中测定
从以上结果得知，本发明的艾菲康唑的制备方法能够用简单的操作，高收率地提供高纯度的艾菲康唑。
产业上利用可能性
通过本发明，能够提供一种艾菲康唑的制备和提纯法，其以特定的杂质为指标，通过简单操作，能够高收率地提供高纯度的艾菲康唑，适用于产业规模。

Claims (16)

1.一种艾菲康唑的制备方法，包含
步骤A：形成甲苯溶液的步骤，所述甲苯溶液包含
化学式(Ⅱ)
Figure FDA0003704993050000011
表示的化合物、
化学式(Ⅲ)
Figure FDA0003704993050000012
表示且其中X是CI、Br或I的化合物、无机碱和相对于以Kg计的化学式(Ⅱ)表示的化合物质量为2～5倍量的以L计的容量的甲苯；
步骤B：对所述甲苯溶液进行加热反应的步骤；
步骤C：获得艾菲康唑粗品的甲苯溶液的步骤，即多次洗涤步骤B的反应液，或者洗涤至洗涤操作后水层的pH值为3～5，由此4-亚甲基哌啶的残留量相对于艾菲康唑在5wt％以下；
步骤D：混合所述艾菲康唑粗品的甲苯溶液和2-丙醇、对甲苯磺酸或其水合物，使艾菲康唑的对甲苯磺酸盐沉淀的步骤；
步骤E：分离所述艾菲康唑的对甲苯磺酸盐的步骤；以及
步骤F：中和所述艾菲康唑的对甲苯磺酸盐的步骤。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中
化学式(Ⅲ)是化学式(Ⅲ-A)：
Figure FDA0003704993050000021
表示的化合物，相对于1摩尔的化学式(Ⅱ)表示的化合物以1～1.6摩尔的量含有，无机碱是氢氧化锂或其水合物，相对于1摩尔的化学式(Ⅱ)表示的化合物以1～1.6摩尔的量含有。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中
步骤B的反应时间为1～15小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中
步骤C中的洗涤是使洗涤操作后的水层的pH值为3～5的洗涤，化学式(Ⅳ)：
Figure FDA0003704993050000022
表示的化合物在步骤F后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面积百分比计为0.50％以下。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其在步骤F后，进而包含
步骤G：形成已得到的艾菲康唑的乙醇-水混合溶剂溶液，使艾菲康唑结晶的步骤；
步骤H：进一步添加水，分离析出的艾菲康唑的步骤；
化学式(Ⅳ)
Figure FDA0003704993050000023
表示的化合物在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面积百分比计为0.10％以下。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中
步骤G中乙醇-水混合溶剂溶液是使用了50～65％乙醇-水混合溶剂的溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其中
步骤H中添加的水量是使溶液的乙醇浓度成为35～45％的量。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其中
化学式(Ⅴ)
Figure FDA0003704993050000031
表示的化合物在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面积百分比计为0.50％以下。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其中
化学式Ⅶ：
Figure FDA0003704993050000032
表示的化合物在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面积百分比计为0.15％以下。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其中
化学式Ⅸ：
Figure FDA0003704993050000042
表示的化合物在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面积百分比计为0.10％以下。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其中
化学式Ⅹ：
Figure FDA0003704993050000041
表示的化合物在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面积百分比计为0.10％以下。
12.根据权利要求5所述的制备方法，其中
化学式ⅩⅠ：
Figure FDA0003704993050000053
表示的化合物在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面积百分比计为0.10％以下。
13.根据权利要求5所述的制备方法，其中
化学式ⅩⅡ：
Figure FDA0003704993050000051
表示的化合物在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面积百分比计为0.10％以下。
14.根据权利要求5所述的制备方法，其中
化学式ⅩⅢ：
Figure FDA0003704993050000052
表示的化合物在步骤H后得到的艾菲康唑中的含量以HPLC面积百分比计为0.10％以下。
15.根据权利要求1至权利要求14中任一项所述的制备方法，其中艾菲康唑的纯度以HPLC面积百分比计为98.0％以上。
16.根据权利要求1至权利要求14中任一项所述的制备方法，其中艾菲康唑的纯度以HPLC面积百分比计为99.0％以上。
CN201880030101.XA 2017-05-19 2018-05-18 艾菲康唑的制备及提纯方法 Active CN110770220B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-100248 2017-05-19
JP2017100248 2017-05-19
PCT/JP2018/019324 WO2018212333A1 (ja) 2017-05-19 2018-05-18 エフィナコナゾールの製造及び精製方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110770220A CN110770220A (zh) 2020-02-07
CN110770220B true CN110770220B (zh) 2022-08-12

Family

ID=64274211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880030101.XA Active CN110770220B (zh) 2017-05-19 2018-05-18 艾菲康唑的制备及提纯方法

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20190292166A1 (zh)
EP (1) EP3628668B1 (zh)
JP (1) JP7203612B2 (zh)
KR (1) KR102597119B1 (zh)
CN (1) CN110770220B (zh)
CA (1) CA3063341A1 (zh)
ES (1) ES2941251T3 (zh)
IL (1) IL270691B (zh)
PL (1) PL3628668T3 (zh)
TW (1) TWI772425B (zh)
WO (1) WO2018212333A1 (zh)

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE161257T1 (de) * 1993-05-10 1998-01-15 Kaken Pharma Co Ltd Azolylamin-derivat
TWI518081B (zh) 2010-08-31 2016-01-21 Kaken Pharma Co Ltd 1-triazole-2-butanol derivative
CN104292214B (zh) 2014-09-24 2017-04-05 南京华威医药科技开发有限公司 艾氟康唑及其中间体的合成方法
CN104327047B (zh) 2014-10-17 2016-04-06 苏州明锐医药科技有限公司 艾菲康唑的制备方法
CA2910990C (en) * 2014-11-23 2022-03-22 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of efinaconazole
US20180002310A1 (en) 2015-01-20 2018-01-04 Perrigo Api Ltd. Crystalline forms of efinaconazole
ITUB20150417A1 (it) * 2015-05-08 2016-11-08 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di composti piperidinici
AU2016261273A1 (en) 2015-05-12 2017-12-07 Lupin Limited Process for the preparation of efinaconazole
US10125115B2 (en) * 2015-06-04 2018-11-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of efinaconazole
EP3112360A1 (en) 2015-06-29 2017-01-04 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of efinaconazole
CN106565672A (zh) 2015-10-08 2017-04-19 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 制备艾氟康唑的方法
CN106608867B (zh) 2015-10-23 2019-09-13 山东威智医药工业有限公司 艾氟康唑及其中间体的制备方法、其中间体
US20170129874A1 (en) 2015-11-10 2017-05-11 Virupaksha Organics Limited Novel improved process for preparing a triazole antifungal agent
CN106810534A (zh) 2015-11-30 2017-06-09 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 艾氟康唑晶型及其制备方法
CN106928186A (zh) * 2015-12-29 2017-07-07 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 化合物及其制备方法和用途
CN105503826B (zh) * 2015-12-30 2018-06-12 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 艾氟康唑中间体及其制备方法
ITUB20159795A1 (it) 2015-12-30 2017-06-30 Procos Spa Processo per la sintesi di efinaconazolo
CN106995434A (zh) 2016-01-25 2017-08-01 广东东阳光药业有限公司 一种三唑类抗真菌药的晶型及其制备方法
ITUA20162545A1 (it) * 2016-04-13 2017-10-13 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di farmaci

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2018212333A1 (ja) 2020-03-26
TW201906831A (zh) 2019-02-16
IL270691B (en) 2022-07-01
KR20200008571A (ko) 2020-01-28
ES2941251T3 (es) 2023-05-19
US20190292166A1 (en) 2019-09-26
CN110770220A (zh) 2020-02-07
US20200181110A1 (en) 2020-06-11
KR102597119B1 (ko) 2023-11-01
EP3628668A1 (en) 2020-04-01
US10829475B2 (en) 2020-11-10
JP7203612B2 (ja) 2023-01-13
TWI772425B (zh) 2022-08-01
WO2018212333A1 (ja) 2018-11-22
EP3628668A4 (en) 2020-12-16
EP3628668B1 (en) 2023-02-22
IL270691A (en) 2020-01-30
PL3628668T3 (pl) 2023-04-24
CA3063341A1 (en) 2019-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2612859T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING 1-TRIAZOL-2-BUTANOL DERIVATE.
US10479776B2 (en) Process for the preparation of Efinaconazole
JP2008516005A (ja) レトロゾールの改良された調製方法
JP2018533635A (ja) ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び製造方法
CN107445909B (zh) 一种丙硫菌唑中间体的制备方法
US10081620B2 (en) Radioactive fluorine labeling precursor compound and method for manufacturing radioactive fluorine labeled compound using the same
US20070100149A1 (en) Process for preparing letrozole
US9932321B2 (en) Process for the preparation of piperidine compounds
EA009238B1 (ru) Нитрат бутоконазола высокой степени чистоты с частицами заданного размера и способ его получения
EP2669293B1 (en) Preparation method of rocuronium
CN110770220B (zh) 艾菲康唑的制备及提纯方法
US7002009B2 (en) Crystalline tricyclic triazolobenzazepine derivative
KR100196652B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
NO152507B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av praktisk talt rene (z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(1h-imidazol-1-ul)-o-(halogensubstituert benzyl)-ethanon-oximethere
CN117304120A (zh) 三氮唑化合物的制备方法
CN117377660A (zh) 用于苯并氧氮杂䓬恶唑烷酮化合物的制备的方法
WO2018055496A1 (en) Crystalline ertugliflozin process
JP2000063364A (ja) イミダゾロンおよびイミダゾリジノン誘導体の合成中間体および製造法
JPH06345735A (ja) Ｎ−置換−３−ピペリジノールの製法
KR20050041127A (ko) 3-클로로-4-[4-메틸-2-(1ｈ-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3디옥솔란-2일]페닐4-클로로페닐에테르 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant