EA009238B1 - Нитрат бутоконазола высокой степени чистоты с частицами заданного размера и способ его получения - Google Patents
Нитрат бутоконазола высокой степени чистоты с частицами заданного размера и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA009238B1 EA009238B1 EA200601373A EA200601373A EA009238B1 EA 009238 B1 EA009238 B1 EA 009238B1 EA 200601373 A EA200601373 A EA 200601373A EA 200601373 A EA200601373 A EA 200601373A EA 009238 B1 EA009238 B1 EA 009238B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chlorophenyl
- nitrate
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- ZHPWRQIPPNZNML-UHFFFAOYSA-N butoconazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 ZHPWRQIPPNZNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229960002120 butoconazole nitrate Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DIPBOUCHGFINAT-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dichlorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)butan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1(Cl)CC=C(Cl)C=C1 DIPBOUCHGFINAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBISHCXLCGVPGW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBISHCXLCGVPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- -1 IV Chemical compound 0.000 description 11
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YAHZVMVZBIMHGM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-imidazol-1-ylbutan-2-ol Chemical compound C1=CN=CN1CC(O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 YAHZVMVZBIMHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- PJMMKIMXEKRAAT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(4-chlorophenyl)butyl]imidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC(Cl)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 PJMMKIMXEKRAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QGRKONUHHGBHRB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1Cl QGRKONUHHGBHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical compound O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Одним из объектов настоящего изобретения является нитрат бутоконазола высокой степени чистоты формулы (I), содержащий максимум 0,1 мас.% химических примесей, в котором по меньшей мере 95% частиц вещества имеют диаметр менее 75 мкм, в то время как по меньшей мере 99% частиц имеют диаметр менее 250 мкм, и способ его получения. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента нитрат бутоконазола высокой степени чистоты с частицами заданного размера в смеси с известными добавками, также включена в объем изобретения.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Одним из объектов настоящего изобретения является нитрат бутоконазола с частицами заданного размера и способ его получения. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая нитрат бутоконазола высокой степени чистоты с частицами заданного размера в смеси с добавками, известными из уровня техники.
Уровень техники
Нитрат бутоконазола (химическое название: нитрат 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорофенилтио)-нбутил] имидазола) представляет собой соединение формулы (I)
ΗΝΟ3
Он относится к арилэтилимидазоловым соединениям, обладает фунгицидной активностью и может использоваться для лечения вагинальных инфекций, вызванных главным образом грибком Сапб1ба а1Ыеапз. Азолы оказывают противогрибковое воздействие путем модификации синтеза эргостерола в грибковых клетках; в частности, имидазолы ингибируют фермент 14а-диметилазы и, таким образом, приводят к повышению уровня 14а-метилстеролов, которые, в свою очередь, вызывают изменение проницаемости клеточной мембраны, ведущее к деструкции грибковых клеток (Те!гайебгоп: Азушшейу νοί. 4, Νο. 7, рр. 1521-1526, 1993).
Первым способом получения нитрата бутоконазола является многостадийный синтез, описанный в патенте США 4078071. Для получения ключевого интермедиата (промежуточного вещества) формулы (IV) (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазол) используют две схемы
В соответствии с первой из них сначала получают эпоксидное соединение из ароматического альдегида или из олефинового соединения, имеющего двойную связь на конце; затем эпоксидное соединение взаимодействует с имидазолом с получением ключевого интермедиата. Ароматический альдегид (VIII)
обрабатывают дорогостоящими и опасными реагентами (иодидом триметилсульфоксония и гидридом натрия) в присутствии осушенного диметисульфоксида, и эпоксид, образующийся в этой реакции, выделяют после сложной обработки. Полученный таким образом эпоксид преобразовывают в производное имидазола в ходе весьма длительной реакции, в присутствии диметилформамида, после чего интермедиат формулы (IV) (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазол) выделяют и очищают на дополнительной стадии способа. Из соединений, имеющих концевую двойную связь (VII)
(VII) на стадии эпоксидирования надкислотой (вещество повышенной взрывоопасности) получают эпоксид, который затем превращают в (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазол) (IV) способом, описанным выше.
В соответствии с другой схемой в качестве исходного материала используют ядовитое ароматическое α-галоид-кетосоединение, вступающее в реакцию с имидазолом с образованием соответствующего кетоимидазола, который, в свою очередь, восстанавливают металлогидридным комплексом (потенциально опасным реагентом) с образованием ключевого интермедиата (IV). Реакционную смесь обрабатывают известным способом.
Последовательность синтеза, описанная в I. Меб. Сйеш., 1978, Vο1. 21, Νο. 8, рр. 840-843, выглядит
- 1 009238
Η-Ν^Ν \==/ (III) в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде, используемом в качестве растворителя. Эта реакция замещения происходит в течение длительного времени и приводит к образованию (1-[4-(4-хлорфенил)-2гидрокси-н-бутил]имидазола) (IV) с низким выходом (51,7%). На следующей стадии синтеза нитрата бутоконазола (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазол) (IV) обрабатывают хлористым тионилом (который одновременно является реагентом и растворителем) при температуре 65-70°С с образованием 1-[4-(4-хлорфенил)-2-хлор-н-бутил] имидазола формулы (V)
Затем реакционную смесь выпаривают до сухого остатка. Для удаления избытка хлористого тионила, сильного коррозионно-активного вещества, требуется специальное оборудование; это также относится к обработке отходов, т.е. этот способ характеризуется высокой степенью экологического риска. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор подщелачивают путем добавления водного раствора карбоната калия. Фазы разделяются, органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить 1-[4-(4-хлорфенил)-2-хлор-н-бутил]имидазол (V) в виде смолы. Упомянутая смола, растворенная в ацетоне, взаимодействует с 2,6-дихлортиофенолом в присутствии карбоната калия в течение длительного времени. По окончании реакции неорганические соли удаляют при фильтрации, растворитель выпаривают и остаток распределяют между водой и эфиром. Нитрат бутоконазола осаждают азотной кислотой из эфирного слоя. Конечный продукт кристаллизуется в виде пластинок белого цвета из смеси ацетона и этилацетата (выход: 84%).
Целью изобретения является разработка способа, в котором возможно получение активного вещества высокой степени чистоты и с высоким выходом и, кроме того, в котором не требуется использование растворителей, которые являются огнеопасными или взрывоопасными (эфир), канцерогенными (диметилформамид) или коррозионными (хлористый тионил) жидкостями, и реагентов (например, гидрид натрия), которые являются огнеопасными или взрывоопасными веществами.
Неожиданно было обнаружено, что в процессе взаимодействия исходного материала 1-хлор-4хлорфенил-2-бутанола (II) с имидазолом (III) в смеси толуола и водного раствора гидроксида натрия в присутствии катализатора межфазного переноса, ключевой интермедиат (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидроксин-бутил] имидазол) (IV) образуется с высоким выходом (95%) в течение меньшего времени.
Далее была изучена возможность применения альтернативных растворителей для замены хлористого тионила, выполняющего функцию растворителя на стадии превращения (1-[4-(4-хлорфенил)-2гидрокси-н-бутил]имидазола) (IV) в (1-[4-(4-хлорфенил)-2-хлор-н-бутил]имидазол) (V). При использовании инертных растворителей, таких как дихлорметан, толуол, хлорбензол и диметилформамид, в результате реакции хлорирования получалась вязкая реакционная смесь, обработать которую не представлялось возможным. Однако неожиданно было обнаружено, что при растворении (1-[4-(4-хлорфенил)-2гидрокси-н-бутил]имидазола) (IV) в 1,2-дихлорэтане в процессе взаимодействия с приблизительно эквимолярным количеством хлористого тионила в присутствии каталитического количества диметилформамида при температуре 30-35°С образуется кристаллическая суспензия, которая легко перемешивается в течение всего времени реакции, в результате чего процесс хлорирования протекает до конца с количественным выходом 1-[4-(4-хлорфенил)-2-хлор-н-бутил]имидазола (V). Так как соединение является достаточно чистым, его не изолируют, но отделяют путем экстракции и подвергают взаимодействию непосредственно с 2,6-дихлортиофенолом в метилизобутилкетоне с образованием 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6дихлорфенилтио)-н-бутил] имидазола (VI) (бутоконазола).
- 2 009238
Бутоконазол выделяют из раствора метилизобутилкетона в форме нитратной соли высокой степени чистоты (индивидуальные примеси, максимум 0,10%) за счет добавления концентрированной азотной кислоты.
Активное вещество - нитрат бутоконазола обычно входит в состав мази и в таком виде поступает в продажу. Для получения состава соответствующего качества по меньшей мере 95% частиц активного вещества должен иметь диаметр менее 75 мкм и по меньшей мере 99% из них должны быть меньше 250 мкм.
Целью изобретения является разработка способа, который обеспечивает получение продукта с вышеупомянутыми частицами заданного размера. Неожиданно было установлено, что частицы в желаемом диапазоне размеров могут быть получены без способа измельчения (стадии, требующей использования специального оборудования), таким способом, при котором нитрат бутоконазола растворяют в смеси метанола и метилизобутилкетона, затем этот горячий раствор добавляют при перемешивании к метилизобутилкетону, предварительно охлажденному до температуры -5°С или ниже. При таких условиях получают конечный продукт с частицами желаемого размера.
Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения являлся нитрат бутоконазола высокой степени чистоты формулы (I) (химическое название: нитрат 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорфенилтио)н-бутил] имидазола) с содержанием химических примесей максимум 0,1 мас.%.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения упомянутого выше продукта, при этом упомянутый способ включает в себя стадии:
a) взаимодействия 1-хлор-4-хлорфенил-2-бутанола с имидазолом формулы (III) с образованием соединения формулы (IV);
b) взаимодействия соединения формулы (IV), полученного на стадии а), с хлористым тионилом с образованием соединения формулы (V) и
c) взаимодействия соединения формулы (V), полученного на стадии Ь), с 2,6-дихлортиофенолом, отличающийся тем, что стадию а) проводят в смеси растворителя, не смешивающегося с водой, и водного раствора гидроксида или карбоната щелочного металла в присутствии катализатора межфазного переноса; стадию Ь) осуществляют в растворе 1,2-дихлорэтана в присутствии диметилформамида, в которой также используют 1-1,2 моль хлористого тионила в расчете на количество соединения формулы (IV); и стадия с) проводится без выделения продукта (VI); и к бутоконазолу (VI), находящемуся в растворе, полученном на стадии с), добавляют азотную кислоту и продукт выделяют в виде нитратной соли.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве растворителя, не смешивающегося с водой, используют ароматический углеводород, в качестве гидроксида или карбоната щелочного металла используют гидроксид натрия или карбонат натрия и на стадии с) используют 1,1 моль хлористого тионила.
В другом варианте осуществления изобретения ароматическим углеводородом является толуол.
Дополнительным объектом изобретения является нитрат бутоконазола высокой степени чистоты, содержащий максимум 0,1 мас.% химических примесей, в котором по меньшей мере 95% частиц вещества имеют диаметр менее 75 мкм и по меньшей мере 99% частиц имеют диаметр менее 250 мкм.
Еще одним объектом изобретения является способ получения упомянутого выше продукта, исходя из нитрата бутоконазола высокой степени чистоты, таким образом, что исходный материал растворяют в смеси метанола и метилизобутилкетона в соотношении 1-1,25:1 (по объему), охлажденной до температуры от 5 до -15°С, затем выделяют полученный продукт. В предпочтительном варианте осуществления способа температура охлаждения составляет от -5 до -10°С, а объемное соотношение метанол/метилизобутилкетон равно 1,25:1.
В объем изобретения также входит фармацевтическая композиция, содержащая упомянутый выше продукт, получаемая в ходе упомянутого выше способа в виде смеси с добавками, известными из уровня техники.
Кроме того, изобретение иллюстрируют следующие ниже не ограничивающие примеры осуществления изобретения.
Пример 1. Получение (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазола) (IV).
К раствору, содержащему 56,7 г (0,26 моль) 1-хлор-4-хлорфенил-2-бутанола (I. ок Меб1ста1 Сйеш181гу, 1978, Vо1. 21, Νο. 8, р. 842) в 200 мл толуола, добавляют 36,2 г (0,9 моль) гидроксида натрия, растворенного в 100 мл воды, 6,4 г (0,028 моль) хлорида бензилтриэтиламмония и 35,2 г (0,51 моль) имидазола
- 3 009238 (III). Реакционную смесь нагревают до температуры 93-95°С в течение одного часа, затем температуру снижают до 60°С, разделяют фазы и к органическому слою добавляют воду (100 мл). Затем смесь перемешивают сначала при температуре 22-25°С в течение 1 ч, затем при температуре 0-5°С в течение 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой (2 раза по 35 мл) с температурой 0-5°С, получая 74 г влажного (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазола), который высушивают при максимальной температуре 50°С в вакууме, чтобы получить 61,6 г (выход 95%) продукта. При перекристаллизации из этилацетата получают 52,4 г (85%) сухого продукта с температурой плавления 104-106°С.
Пример 2. Получение нитрата 1-[4-(4-хлорфенил-2-(2,6-дихлорфенилтио-н-бутил]имидазола (I).
Суспендируют в 125 мл 1,2-дихлорэтана 25 г (0,1 моль) 1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-нбутил] имидазола (IV), к этой суспензии добавляют диметилфорамид (1 мл) и хлористый тионил (13,6 г; 0,11 моль) при температуре 30-32°С и реакционную смесь выдерживают при температуре 35-38°С в течение 1,5 ч при перемешивании. По окончании реакции хлорирования гомогенный раствор охлаждают до температуры 15-18°С, избыток хлористого тионила разлагают водой (10 мл), затем снова к раствору добавляют воду (80 мл). После перемешивания при температуре 20-22°С в течение 0,5 ч фазы разделяют и органический слой экстрагируют водой (30 мл). К водному раствору добавляют метилизобутилкетон (250 мл) и значение рН смеси регулируют в диапазон 8,5-9, добавляя 15 г (0,14 моль) карбоната натрия, растворенного в воде (70 мл). Смесь перемешивают при температуре 22-25°С в течение 0,5 ч, фазы разделяют, из органического слоя отгоняют фракцию (50 мл) для удаления воды и к оставшемуся раствору добавляют 26,8 г (0,15 моль) 2,6-дихлортиофенола и 40 г (0,29 моль) сухого карбоната калия. Суспензию перемешивают при температуре 105-108°С в атмосфере азота в течение 3-4 ч. По окончании реакции неорганические соли удаляли фильтрацией при температуре 22-25°С, фильтрат промывают и осветляют, добавляя активированный уголь, и подкисляют прозрачный раствор до рН 3-3,5 путем добавления приблизительно 8-9 мл 65% азотной кислоты. Раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, затем температуру понижают до 8-12°С. Полученные кристаллы фильтруют и промывают, чтобы получить 48 г влажного нитрата 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорфенилтио)-н-бутил]имидазола, что соответствует 42,6 г (90%) сухого продукта.
Пример 3. Получение нитрата 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорфенилтио)-н-бутилимидазола с частицами заданного размера.
Растворяют 48 г влажного нитрата 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорфенилтио)-н-бутилимидазола, полученного как описано в примере 2, в смеси метанола (120 мл) и метилизобутилкетона (96 мл) при температуре 65-70°С, и этот раствор вводят тонкой струей в 96 мл метилизобутилкетона, охлажденного до -5°С. Полученную кристаллическую суспензию выдерживают при температуре 0-10°С при перемешивании в течение 1 ч, затем фильтруют, промывают метилизобутилкетоном (2 раза по 15 мл) при температуре 0-5°С и высушивают при 50°С в вакууме до постоянного веса.
Сухой вес: 40,5 г (95%).
Общее количество примесей: 0,05% (определено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)).
Размеры частиц: <75 мкм, 97,4%; <250 мкм, 100%.
Результаты, приведенные выше, получены аналитическими методами, а именно:
A. Характеристики метода ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
Тип прибора: 8рес1та 8ук1ет/Т8Р (изготовитель: фирма Тйетто 8ерата1юи Ртобис1к, США).
Хроматографическая колонка: обращенная фаза ЫСйгокрйег РР-18. длина 250, внутренний диаметр 4,0 мм, частицы 5 мкм (Мегск, Германия, номер по каталогу: 1.50983).
Подвижная фаза: метанол:буфер = 8:2.
Буфер: смесь 2,18 г КН2РО4 и 4,18 г К2НРО4-3Н2О, растворенная в 1000 мл дистиллированной воды; МеОН (чистый для ВЭЖХ с градиентом, Мегск, Германия, номер по каталогу: 1.06007.2500) КН2РО4 («чда», Мегск, Германия, номер по каталогу: 1.04877.1000)
К2НРО4-3Н2О («чда», Мегск, Германия, номер по каталогу: 1.05099.1000) Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура: 40°С
Детектор: УФ, длина волны 229 нм Раствор для отбора проб: элюент Концентрация пробы: 1,0 мг/мл Вводимый объем пробы: 10 мкл Продолжительность анализа: 40 мин Параметр анализа: метод нормализации площадей пиков Приблизительное время удерживания: 11,9 мин.
B. Размер частиц.
Размер частиц определялся гранулометрическим анализом с использованием сита А1рше под действием воздушной струи.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Нитрат бутоконазола высокой чистоты формулы (I) (химическое название: 1-[4-(4-хлорфенил)-2(2,6-дихлорфенилтио)-н-бутил]имидазол, содержащий максимум 0,1 мас.% химических примесей.
- 2. Нитрат бутоконазола по п.1, в котором по меньшей мере 95% частиц вещества имеют диаметр менее 75 мкм и по меньшей мере 99% частиц имеют диаметр менее 250 мкм.
- 3. Способ получения нитрата 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорфенилтио)-н-бутилимидазола формулы (I) по п.1, который включает в себя стадии:a) взаимодействия 1-хлор-4-хлорфенил-2-бутанола с имидазолом формулы (III) с образованием соединения формулы (IV);b) взаимодействия соединения формулы (IV), полученного на стадии а), с хлористым тионилом с образованием соединения формулы (V) иc) взаимодействия соединения формулы (V), полученного на стадии Ь), с 2,6-дихлортиофенолом, характеризующийся тем, что стадию а) проводят в смеси растворителя, не смешивающегося с водой, и водного раствора гидроксида или карбоната щелочного металла в присутствии катализатора межфазного переноса;стадию Ь) осуществляют в растворе 1,2-дихлорэтана в присутствии диметилформамида, где также используют 1-1,2 моль хлористого тионила в расчете на количество соединения формулы (IV); и стадию с) проводят без выделения продукта (VI) и к бутоконазолу (VI), находящемуся в растворе, полученном на стадии с), добавляют азотную кислоту и продукт выделяют в виде нитратной соли.
- 4. Способ по п.3, в котором не смешивающимся с водой растворителем предпочтительно является ароматический углеводород.
- 5. Способ по п.4, в котором ароматическим углеводородом предпочтительно является толуол.
- 6. Способ по п.3, в котором гидроксидом или карбонатом щелочного металла предпочтительно является гидроксид натрия или карбонат натрия.
- 7. Способ по п.3, в котором на стадии Ь) предпочтительно используют хлористый тионил в количестве 1,1 моль.
- 8. Способ получения нитрата бутоконазола по п.2, исходя из соединения по п.1, отличающийся тем, что исходный материал растворяют в смеси метанола и метилизобутилкетона в соотношении 1-1,5:1 (по объему), затем этот раствор добавляют в метилизобутилкетон, охлажденный до температуры от 5 до -15°С, и выделяют полученный продукт.
- 9. Способ по п.8, в котором температура охлаждения составляет от -5 до -10°С.
- 10. Способ по п.8, в котором в растворе исходного материала объемное соотношение метанола/метилизобутилкетона предпочтительно составляет 1,25:1.
- 11. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента нитрат бутоконазола по п.2 в смеси с известными добавками.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0400270A HUP0400270A3 (en) | 2004-01-27 | 2004-01-27 | High purity butoconazole nitrate having a predetermined particle size and process for the production of the same |
| PCT/HU2005/000002 WO2005070897A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-01-25 | High purity butoconazole nitrate with specified particle size and a process for preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200601373A1 EA200601373A1 (ru) | 2006-12-29 |
| EA009238B1 true EA009238B1 (ru) | 2007-12-28 |
Family
ID=89981937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200601373A EA009238B1 (ru) | 2004-01-27 | 2005-01-25 | Нитрат бутоконазола высокой степени чистоты с частицами заданного размера и способ его получения |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7625935B2 (ru) |
| EP (2) | EP1709005B1 (ru) |
| JP (1) | JP4795973B2 (ru) |
| DE (1) | DE602005015417D1 (ru) |
| EA (1) | EA009238B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0400270A3 (ru) |
| NO (1) | NO20063805L (ru) |
| UA (1) | UA87674C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005070897A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102649796A (zh) * | 2011-02-24 | 2012-08-29 | 四川滇虹医药开发有限公司 | 一种硝酸布康唑中间体的制备方法 |
| CN105218456B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-07-03 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化生产硝酸布康唑的方法 |
| CN105198814B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-03-20 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法 |
| CN105198816B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-05-01 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化生产硝酸布康唑的方法 |
| CN105218455B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-07-03 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法 |
| CN105175341B (zh) * | 2015-10-09 | 2017-12-26 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化合成硝酸布康唑中间体的方法 |
| CN105175338B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-03-23 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE443783B (sv) * | 1977-01-10 | 1986-03-10 | Syntex Inc | Sett att framstella 1-/2-(halofenyltio)-4-(p-klor-eller-fluorfenyl)-n-butyl/-imidazoler |
-
2004
- 2004-01-27 HU HU0400270A patent/HUP0400270A3/hu unknown
-
2005
- 2005-01-25 EP EP05702171A patent/EP1709005B1/en active Active
- 2005-01-25 EP EP07023914A patent/EP1903035A3/en not_active Withdrawn
- 2005-01-25 WO PCT/HU2005/000002 patent/WO2005070897A1/en active Application Filing
- 2005-01-25 UA UAA200609221A patent/UA87674C2/ru unknown
- 2005-01-25 DE DE602005015417T patent/DE602005015417D1/de active Active
- 2005-01-25 JP JP2006550311A patent/JP4795973B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-25 EA EA200601373A patent/EA009238B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-25 US US10/584,662 patent/US7625935B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-08-25 NO NO20063805A patent/NO20063805L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WALKER K.A.M. ET AL.: "1-'4-(4-Chlorophenyl)-2-(2,6-dichloro phenylthio)-n-butyl!-1H-imidazole nitrate, a new potent antifungal agent" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 21, no. 8, August 1978 (1978-08), pages 840-843, XP002325101 cited in the application the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007519699A (ja) | 2007-07-19 |
| EP1903035A2 (en) | 2008-03-26 |
| HUP0400270A2 (hu) | 2005-12-28 |
| DE602005015417D1 (de) | 2009-08-27 |
| JP4795973B2 (ja) | 2011-10-19 |
| US20080221190A1 (en) | 2008-09-11 |
| NO20063805L (no) | 2006-08-25 |
| HUP0400270A3 (en) | 2007-09-28 |
| WO2005070897A1 (en) | 2005-08-04 |
| HU0400270D0 (en) | 2004-04-28 |
| EA200601373A1 (ru) | 2006-12-29 |
| EP1709005A1 (en) | 2006-10-11 |
| US7625935B2 (en) | 2009-12-01 |
| EP1903035A3 (en) | 2009-01-07 |
| UA87674C2 (ru) | 2009-08-10 |
| EP1709005B1 (en) | 2009-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA009238B1 (ru) | Нитрат бутоконазола высокой степени чистоты с частицами заданного размера и способ его получения | |
| BRPI0807197A2 (pt) | Processo para a preparação de um derivado de benzimidazol | |
| JP2018533635A (ja) | ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び製造方法 | |
| JP2008516005A (ja) | レトロゾールの改良された調製方法 | |
| JP2005350474A (ja) | シロスタゾールの製造方法 | |
| US20070100149A1 (en) | Process for preparing letrozole | |
| JP4901174B2 (ja) | ２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−４，４’−ジアミノビフェニルの製造方法 | |
| EP3141537A1 (en) | Radioactive fluorine labeling precursor compound and method for manufacturing radioactive fluorine labeled compound using the same | |
| JPH10212248A (ja) | 混合物中の三置換ホスフィン、アルシンおよび／またはスチビンの酸化物の量を減少させる方法 | |
| WO2008034644A2 (en) | Process for making anastrozole | |
| US20070027324A1 (en) | Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds | |
| JP4738345B2 (ja) | ２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−４，４’−ジアミノビフェニルの製造方法 | |
| KR101318092B1 (ko) | 페닐 2-피리미디닐 케톤의 제조 방법 및 이의 신규 중간체 | |
| SK133298A3 (en) | Process for manufacturing fluconazole | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| CN110770220B (zh) | 艾菲康唑的制备及提纯方法 | |
| US20220194977A1 (en) | New process for preparing sugammadex | |
| JP2023155765A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| RU2423356C1 (ru) | Способ получения 2-азидо-4,6-дихлортриазина | |
| KR100903171B1 (ko) | 2,2'-비스(트리플루오로메틸)-4,4'-디아미노비페닐의 제조방법 | |
| WO2020179735A1 (ja) | Ｎ－（炭化水素）イソシアヌル酸の製造方法 | |
| JP2016053009A (ja) | テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法 | |
| BR102018015115B1 (pt) | Processo de preparação de intermediários | |
| JP2002275167A (ja) | ５−置換オキサゾール化合物の製造方法 | |
| JPH0393775A (ja) | スレオ体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |