JP4795973B2 - 特定の粒径を備えた高純度硝酸ブトコナゾール及びその製造方法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明の一つの目的は、特定の粒径を備えた高純度硝酸ブトコナゾール及びその製造方法である。本発明のもう一つの目的は、特定の粒径を備えた高純度硝酸ブトコナゾールを含有するそれ自体は周知の助剤と混合した薬剤組成物である。

硝酸ブトコナゾール（化学名：硝酸１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾール）は、式（Ｉ）

の化合物であり、アリール−エチルイミダゾール化合物に属し、抗真菌活性を有しており、そして、カンジダ・アルビカンスによって主として引き起こされる膣感染症の治療のために使用され得る。アゾール類は真菌細胞のエルゴステロール合成を変更することを通してそれらの抗真菌効果を発揮し；特に、イミダゾール類は１４α−デメチラーゼ酵素を阻害し、その結果１４α−メチルステロールの増加したレベルをもたらし、それは、言い換えると、真菌細胞の破壊をもたらす細胞膜の透過性の変化を引き起こす（４面体：非対称Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．７，ｐｐ．１５２１−１５２６，１９９３)。

硝酸ブトコナゾールの第１の調製方法は米国特許第４，０７８，０７１号明細書に開示の多段階合成である。ここで２つの反応経路が式（ＩＶ）（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）の重要中間体の調製のために示されている。

それらのうちの１つによると、第一に、エポキシ化合物が芳香族アルデヒドから又は末端二重結合を有するオレフィン化合物から調製され；次に、そのエポキシ化合物がイミダゾールと反応して、重要中間体を産生する。芳香族アルデヒド（ＶＩＩＩ）

は、乾燥したジメチル・スルホキシド中にて高価で有害な試薬（ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｏｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）及び水素化ナトリウム）で処理され、そして、反応中に形成されたエポキシドは込み入った精密検査の後分離される。このようにして得られたエポキシドはジメチルホルムアミドの存在下にて時間を要する反応にてイミダゾール誘導体へ変換され、次に、式（ＩＶ）（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）の重要中間体が分離され、追加的ステップにて精製される。末端二重結合を有する化合物（ＶＩＩ）

から、爆発性の高い過酸性酸化ステップ（ｐｅｒａｃｉｄｉｃ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｅｐ）を介してエポキシドが得られ、そして、エポキシドは次に上述の方法で（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）（ＩＶ）へ変換される。

もう一方の反応経路において、毒作用（ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ）芳香族α−ハロゲン（ｈａｌｏ）−ケト化合物が出発原料として使用され、これはイミダゾールと反応し、対応するケト−イミダゾールを生じ、これは、言い換えると、複合金属水素化物−潜在的な危険を備えた試薬−で還元され、重要中間体（ＩＶ）を産生する。反応混合物は込み入った方法で精密検査される。

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．８，ｐｐ８４０−８４３に記載された合成法は、以下のとおりである：１−クロロ―４−クロロフェニル−２−ブタノ−ル（ＩＩ）

がジメチルホルムアミド溶媒中の水素化ナトリウム試薬の存在下でイミダゾール（ＩＩＩ）

で処理される。この置換反応は長時間かかって（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）（ＩＶ）を低い収率（５１．７％）で生じさせる。硝酸ブトコナゾール合成の次の段階において、（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）（ＩＶ）は６５−７０℃にて塩化チオニル（これは、試薬であり溶媒でもある）で処理され、式（Ｖ）

の１−［４−（４−クロロフェニル）−２−クロロ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）を産生する。

反応混合物は次に蒸発させ乾燥させる。過剰な塩化チオニルの除去は、非常に腐食性の物質であるため、特別な装置を必要とし；同じことが廃棄物処理にもあてはまり、その操作もまた環境上の危険を伴う。残渣はジクロロメタンに溶解され、その溶液は水溶性炭酸カリウム溶液を添加することによりアルカリ性にされる。複数の相が分離され、有機層が水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、そして蒸発され、１−［４−（４−クロロフェニル）−２−クロロ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）（Ｖ）を粘性物質として生じる。前記粘性物質はアセトンに溶解され、炭酸カリウムの存在下にて長い反応時間にわたって２，６−ジクロロチオフェノールと反応される。反応が完了した後、無機塩類が濾過により除去され、溶媒を蒸発させ、そして残渣が水とエーテルとの間に分配される。硝酸ブトコナゾールは硝酸でエーテル層から沈殿される。最終製品はアセトン及びエチルアセテートの混合物から白色薄層に結晶化する（収率：８４％）。

我々の狙いは、高収率を得る反応ステップを介して活性剤が高純度で調製されることの可能であり、そしてそれに加えて、前記ステップは引火性及び爆発性の高い（エーテル）、発癌性の高い（ジメチルホルムアミド）又は腐食性の高い（塩化チオニル）溶媒も、引火性及び爆発性の高い試薬（例えば、水素化ナトリウム）も必要としない方法を提供することであった。

我々は驚くべきことに、出発原料１−クロロ―４−クロロフェニル−２−ブタノ−ル（ＩＩ）を、トルエン及び水溶性水酸化ナトリウム溶液の混合物中のイミダゾール（ＩＩＩ）と相間移動触媒の存在下で反応させると、（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）（ＩＶ）重要中間体が短い反応時間にて非常に高い収率（９５％）で得られることを見出した。

次に我々は、（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）（ＩＶ）を（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−クロロ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）（Ｖ）に変換する反応ステップにおける溶媒機能に関し塩化チオニルを置換した代替溶媒を研究した。ジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼン及びジメチルホルムアミドのような考慮されることが可能な不活性溶媒において、塩素処理反応は粘着性反応混合物を産生し、これは処理されることが不可能であった。しかしながら、我々は驚くべきことに（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）（ＩＶ）が１，２−ジクロロエタンに溶解され、おおよそ等モル量の塩化チオニル試薬と、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて３０−３５℃の温度で反応させると、結晶性懸濁物が得られ、これは全反応時間の間撹拌が容易であり、その結果塩素処理が進み量的な収率において１−［４−（４−クロロフェニル）−２−クロロ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）（Ｖ）を完全に生じさせるということを見出した。化合物は充分に純粋であるので、分離の必要がなく、しかし抽出によって取り出され、そして、直接２，６−ジクロロチオフェノールと、メチルイソブチルケトン中にて反応し、１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾール（ＶＩ）（ブトコナゾール）

を生じる。

メチルイソブチルケトン溶液からのブトコナゾールは、濃硝酸の添加によって、高純度の硝酸塩（最大単一（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）不純物０．１０％）の状態で分離される。

硝酸ブトコナゾール活性剤は一般的に軟膏に取り込まれその形態で売買されている。適切な質の組成物を得るために、少なくとも９５％の活性剤粒子が直径７５μｍ未満であるべきであり、そしてそれらの少なくとも９９％が２５０μｍ未満であるべきである。

我々の狙いは上記特定の粒子寸法を備えた生成物を提供する方法を開発することであった。我々は驚くべきことに所望の寸法範囲内の粒子が微粉化−特別な機械を要するステップ−なしで、硝酸ブトコナゾールがメタノール及びメチルイソブチルケトンの混合物中に溶解され、そしてこの温かい溶液が−５℃又はこの温度未満に事前冷却されたメチルイソブチルケトンへ撹拌のもと添加されるという方法で調製可能であることを見出した。そのような条件のもと、所望の粒子寸法の最終生成物が得られる。

従って、本発明の一つの目的は、化学的不純物を最大０．１重量％しか含まない式（Ｉ）（化学名：硝酸１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾール）の高純度硝酸ブトコナゾールである。

本発明のもう一つの目的は上述の生成物の調製方法であって、前記方法は、
ａ）１−クロロ−４−クロロフェニル−２−ブタノールを式（ＩＩＩ）のイミダゾールと反応させ式（ＩＶ）の化合物を産生し；
ｂ）ステップａ）にて得られた式（ＩＶ）の化合物を塩化チオニルと反応させ式（Ｖ）の化合物を産生し；そして、
ｃ）ステップｂ）にて得られた式（Ｖ）の化合物を２，６−ジクロロチオフェノールと反応させるステップからなり、
ステップａ）はアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩の水溶液と水非混和性溶媒との混合物中にて相間移動触媒の存在下で実施され；
ステップｂ）は１，２−ジクロロエタン溶媒中にてジメチルホルムアミドの存在下で遂行され、一方、１−１．２モルの塩化チオニル試薬は式（ＩＶ）の化合物の量に基づいて使用され；そして、
ステップｃ）は生成物（ＶＩ）の分離なしで実施され；そして、
ステップｃ）にて得られたような溶液の状態であるブトコナゾール（ＶＩ）に対して、硝酸が添加され、生成物が硝酸塩として分離される。

本発明の望ましい実施の形態において、水不混和性溶媒は芳香族炭化水素であり、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩は水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムであり、そして、ステップｃ）では１．１モルの塩化チオニルが使用される。

本発明のその他の望ましい実施の形態において、芳香族炭化水素はトルエンである。

更に、本発明の目的は化学的不純物を最大０．１重量％しか含まない高純度硝酸ブトコナゾールであり、ここにおいて少なくとも９５％の物質の粒子が直径７５μｍ未満であり、一方、粒子の少なくとも９９％が直径２５０μｍ未満である。

本発明の更に別の目的は、出発原料がメタノール及びメチルイソブチルケトンの１−１．２５：１比率（ｖ／ｖ）混合物中に溶解され、５℃及び−１５℃の間の温度へ冷却され、得られた生成物を分離するという方法で高純度硝酸ブトコナゾールから出発する上記生成物の調製方法である。本方法の望ましい実施の形態において、冷却温度は−５℃及び−１０℃の間であり、メタノール／メチルイソブチルケトン比率は１．２５：１（ｖ/ｖ）である。

それ自体は周知の助剤と混合し上記方法により調製された上記規定の生成物を含む薬剤組成物もまた本発明の範囲内である。

本発明は更に以下の非限定的実施例によって例示される。

（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）（ＩＶ）の調製
２００ｍｌのトルエン中５６．７ｇ（０．２６モル）の１−クロロ−４−クロロフェニル−２−ブタノール（Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８．Ｖｏｌ．２１．Ｎｏ．８．ｐ．８４２）の溶液へ、１００ｍｌの水に溶解された３６．２ｇ（０．９モル）の水酸化ナトリウムと、６．４ｇ（０．０２８モル）の塩化ベンジルトリエチルアンモニウムと、３５．２ｇ（０．５１モル）のイミダゾール（ＩＩＩ）を添加する。反応混合物を９３−９５℃にて１時間加熱し、次に温度を約６０℃まで下げ、相に分離し、有機層へ水（１００ｍｌ）を添加する。混合物を初め２２−２５℃にて１時間、次に０−５℃にて２時間撹拌する。結晶を濾過により分離し、０−５℃の水（２×３５ｍｌ）で洗浄し、７４ｇの湿った（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）を産生し、これを真空にて最高５０℃にて乾燥させ、６１．６ｇ（９５％）の生成物を生じさせた。エチルアセテートからの再結晶は１０４−１０６℃にて融解する５２．４ｇ（８５％）の乾燥生成物を生じさせる。

硝酸１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾール（Ｉ）の調製
２５ｇ（０．１モル）の１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール（ＩＶ）を１，２−ジクロロエタン（１２５ｍｌ）中に懸濁し、この懸濁物へジメチルホルムアミド（１ｍｌ）及び塩化チオニル（１３．６ｇ；０．１１モル）を３０−３２℃にて添加し、そして、反応混合物を３５−３８℃にて１．５時間撹拌し続ける。塩素処理が完了した後、均質溶液を１５−１８℃まで冷却し、過剰な塩化チオニルを水（１０ｍｌ）で分解し、次に再び水（８０ｍｌ）を溶液に添加する。２０−２２℃にて０．５時間撹拌した後、相に分離し、有機層を水（３０ｍｌ）で抽出する。水溶性溶液へメチルイソブチルケトン（２５０ｍｌ）を添加し混合物のｐＨを水（７０ｍｌ）に溶解した１５ｇ（０．１４モル）の炭酸ナトリウムで８．５−９へ調整する。混合物を２２−２５℃にて０．５時間撹拌し、相を分離し、有機層から一部分５０ｍｌ蒸留して水を除去し、残りの溶液に２６．８ｇ（０．１５ｍｌ）の２，６−ジクロロ−チオフェノール及び４０ｇ（０．２９モル）の乾燥した炭酸カリウムを添加する。懸濁物を１０５−１０８℃にて窒素下で３−４時間撹拌する。反応が完了した後、無機塩類を濾過にて２２−２５℃にて除去し、濾過液を洗浄し活性炭で浄化し、約８−９ｍｌの６５％硝酸を添加することにより透明溶液のｐＨを３−３．５に調整する。溶液を１時間同じ温度で撹拌し、次に温度を８−１２℃へ低下させる。得られた結晶を濾過し洗浄して４８ｇの湿った硝酸１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾールを生じさせ、これは４２．６ｇ（９０％）の乾燥生成物に相当する。

特定の粒子寸法を有する硝酸１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾールの調製
実施例２に記載のように得られた４８ｇの湿った硝酸１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６ジクロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾールをメタノール（１２０ｍｌ）及びメチルイソブチルケトン（９６ｍｌ）の混合物中に６５−７０℃にて溶解し、この溶液を９６ｍｌのメチルイソブチルケトンに糸状に添加し−５℃に冷却する。形成された結晶懸濁物を撹拌しながら１時間０−１０℃に保持し、次に濾過し０−５℃のメチルイソブチルケトン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、真空で５０℃にてその重量が一定になるまで乾燥する。

乾燥重量：４０．５ｇ（９５％）
不純物の総量：０．０５％（ＨＰＬＣで測定）
粒子寸法：＜７５μｍ９７．４％；＜２５０μｍ１００％

上記結果は以下の分析方法によって得られた：

Ａ．ＨＰＬＣ法の詳細：
装置の型式：スペクトラシステム／ＴＳＰ（製造：サーモセパレーションプロダクツ、ＵＳＡ）
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ ＲＰ−１８，２５０×４．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ
（メルク，ドイツ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：１．５０９８３）
移動相：メタノール：緩衝液＝８：２
緩衝液：１０００ｍｌの蒸留水に溶解した２．１８ｇＫＨ_２ＰＯ_４＋４．１８ｇＫ_２ＨＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏ；
ＭｅＯＨ（ＨＰＬＣ勾配等級（Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｇｒａｄｅ），メルク，ドイツ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：１．０６００７．２５００）
ＫＨ_２ＰＯ_４（ｐ．ａ．，メルク，ドイツ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：１．０４８７７．１０００）
Ｋ_２ＨＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏ（ｐ．ａ．，メルク，ドイツ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：１．０５０９９．１０００）
流速：１．０ｍｌ／分
温度：４０℃
検出：ＵＶ２２９ｎｍ
サンプリング用溶媒：溶離液
サンプル濃度：１．０ｍｇ／ｍｌ
注入量：１０μｌ
分析の継続時間：４０分
評価：相対面積比較法
おおよその反応時間：１１．９分

Ｂ．粒子寸法：
粒子寸法は空気の噴出によって操作されるアルパイン篩を用いた篩分析によって測定された。

Claims (8)

1. 式（Ｉ）
   

   

   の硝酸１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾール）の製造方法であって、前記方法は、
   ａ）１−クロロ−４−クロロフェニル−２−ブタノールを式（ＩＩＩ）
   

   

   のイミダゾールと反応させ式（ＩＶ）（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）の化合物を産生し；
   ｂ）ステップａ）にて得られた式（ＩＶ）（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）の化合物を塩化チオニルと反応させ式（Ｖ）（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−クロロ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）の化合物を産生し；そして、
   ｃ）ステップｂ）にて得られた式（Ｖ）（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−クロロ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）の化合物を２，６−ジクロロチオフェノールと反応させるステップからなり；
   ステップａ）はアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩の水溶液と水非混和性溶媒との混合物中にて相間移動触媒の存在下で実施され；
   ステップｂ）は１，２−ジクロロエタン溶媒中にてジメチルホルムアミドの存在下で遂行され、一方、１−１．２モルの塩化チオニル試薬は式（ＩＶ）（１−［４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］−イミダゾール）の化合物の量に基づいて使用され；そして、
   ステップｃ）は生成物（ＶＩ）１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾールの分離なしで実施され；そして、
   ステップｃ）にて得られたような溶液の状態であるブトコナゾール（ＶＩ）１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾールに対して、硝酸が添加され、生成物が硝酸塩として分離されることを特徴とする製造方法。
2. 水不混和性溶媒が芳香族炭化水素であることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 芳香族炭化水素がトルエンであることを特徴とする請求項２記載の方法。
4. アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩が水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１記載の方法。
5. ステップｂ）において塩化チオニルが１．１モルの量使用されることを特徴とする請求項１記載の方法。
6. 式（Ｉ）
   

   

   の硝酸１−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルチオ）−ｎ−ブチル］−イミダゾール）の製造方法であって、
   化学的不純物を最大０．１重量％しか含まない高純度硝酸ブトコナゾールであり、少なくとも９５％の物質の粒子が直径７５μｍ未満であり、一方、粒子の少なくとも９９％が直径２５０μｍ未満であり、
   請求項１記載の製造方法から得られた化学的不純物を最大０．１重量％しか含まない硝酸ブトコナゾールから出発し、出発原料がメタノール及びメチルイソブチルケトンの１−１．５：１比率（ｖ／ｖ）混合物中に溶解され、この溶液は次にメチルイソブチルケトンへ添加され、５℃及び−１５℃の間の温度へ冷却され、得られた生成物を分離することを特徴とする製造方法。
7. 冷却温度が−５℃及び−１０℃の間であることを特徴とする請求項６記載の方法。
8. 出発原料用溶媒中のメタノール／メチルイソブチルケトンの体積比が１．２５：１であることを特徴とする請求項６記載の方法。