CN105622713B - 一种甾体11位酮基还原工艺 - Google Patents

一种甾体11位酮基还原工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种甾体11位酮基物经还原制备甾体11β‑羟基物的方法。该方法是甾体11位酮基物与还原剂在非酯类溶剂中反应得到甾体11β‑羟基物；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐中的一种或多种；所述非酯类溶剂为质子溶剂或其他非酯类有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂。在本方法最大优势是在常温下，以高的产率得到了高纯度了11β‑羟基物，且操作简单、重复性好、易于工业化。

Description

一种甾体11位酮基还原工艺
技术领域：
本发明涉及甾体11位酮基还原的新工艺。
背景技术：
甾体化合物分子中11β-羟基的引入在甾体药物化学中占极重要的地位。某些11β-羟基，特别是11β-羟基的甾体化合物具有十分重要的药理活性，如今的高效皮质激素类药物几乎无一例外地含有11β-羟基。在甾体化合物分子中引入11β-羟基的一个重要方法是通过微生物法引入11α-羟基，然后将其氧化为11-酮基，11-酮基继而被还原为11β-羟基。因此，甾体11位酮基的还原在甾体合成中占有重要地位。
目前工业上主要是利用硼氢化钠作为还原剂，对11-酮基还原得到11β-羟基，但是该方法存在的主要问题是，目标产物11β-羟物的收率不高，文献报道的收率在30％～80％左右。文献“Journal of Medicinal Chemistry,30(9),1581-8；1987”报道了利用硼氢化钠将一系列3，11， 20-三酮-17-杂环芳香酯糖皮质激素的11位酮基还原为11β-羟基物，收率为30％～80％。再例如下式相同反应，专利CN102741268和专利CN103391945报道的收率分别是83％和45.6％。
Figure BDA0000594568530000011
经研究发现由甾体11位酮基还原为11β-羟基物收率低的主要原因是生成了一部分11α- 羟基物，这两种异构体分离较为困难。因此，寻找一种条件温和、绿色环保、适合工业化且专属性强(11β-羟基物收率高)的甾体11位酮基还原的新工艺尤为重要。
发明内容
本发明涉及一种甾体11位酮基物经还原制备甾体11β-羟基物的方法，本发明最大优势是在常温下，以高的产率得到了高纯度了11β-羟基物，且操作简单、重复性好、易于工业化。
本发明涉及一种式2化合物的制备方法，其特征在于式1化合物与还原剂在非酯类溶剂中反应得到化合物2；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐中的一种或多种；所述非酯类溶剂为质子溶剂或其他非酯类有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；
Figure BDA0000594568530000021
R1、R2、R3、R4彼此独立地选择且其中：
R1＝H、OH或OCOR5，R5为六个碳以内的烷基,
R2＝α-OCOR6，R6为六个碳以内的烷基或烷氧基，
R3＝H、α-OH、α-甲基、β-甲基,
或R2和R3可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：
Figure BDA0000594568530000022
其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；
R4＝H、F、或甲基。
所述的式2化合物的制备方法，其特征在于其中
R1＝H或OCOR5，R5为3个碳以内的烷基,
R6为3个碳以内的烷基，
R3＝H,或R2和R3可一起形成具有式I的部分：
其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；
R4＝H。
所述的式2化合物的制备方法，其特征在于其中
R1＝OCOR5，R5为3个碳以内的烷基,
R6为3个碳以内的烷基，
R3＝H,
R4＝H。
所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、四价钛盐、三价铈盐、二价钙盐中的一种或多种。
所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、二价钙盐中的一种或多种。
所述的式2化合物的制备方法，其特征在于质子溶剂选自脂肪醇和水中的至少一种。
所述的式2化合物的制备方法，其特征在于质子溶剂选自低级脂肪醇和水中的一种或多种。
所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述其他非酯类有机溶剂选自二甲亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚中的一种或几种。
所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述其他非酯类有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、甲苯中的一种或多种。
所述的式2化合物的制备方法，其特征在于反应温度为-40～40℃。
所述的式2化合物的制备方法，其特征在于反应温度为-5～40℃。
本发明在现有技术的基础上，对由甾体11位酮基物还原制备甾体11β-羟基物的方法做进一步改进，目标产物——甾体11β-羟基物的收率和含量都有明显提高。
具体实施例
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
Figure BDA0000594568530000041
实施例1-1
将氯化钙0.5kg，硼氢化钠0.1kg，异丙醇1L，二氯甲烷5L加入反应罐，搅拌降至0℃，投入起始物1.1 1kg，保温搅拌4h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L异丙醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.1 1kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例1-2～1-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例1-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例1-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
1-2 NaBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
1-3 NaBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
1-4 NaBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
1-5 NaBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
1-6 NaBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
1-7 NaBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
1-8 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
1-9 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
1-10 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
实施例2
Figure BDA0000594568530000051
实施例2-1
将氯化钙0.4kg，硼氢化锂0.06kg，正丙醇1L，三氯甲烷5L加入反应罐，搅拌降至-5℃，投入起始物1.2 1kg，保温搅拌5h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L正丙醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.2 1kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例2-2～2-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例2-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例2-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
2-2 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
2-3 LiBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
2-4 LiBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
2-5 LiBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
2-6 LiBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
2-7 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
2-8 LiBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
2-9 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
2-10 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
实施例3
Figure BDA0000594568530000052
实施例3-1
将氯化钙0.5kg，硼氢化钾0.17kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反应罐，搅拌降至0℃，投入起始物1.3 1kg，保温反应1小时，升温至40℃，保温搅拌2h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.3 1kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例3-2～3-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例3-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例3-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
3-2 KBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
3-3 KBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
3-4 KBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
3-5 KBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
3-6 KBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
3-7 KBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
3-8 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
3-9 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
3-10 NaBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
实施例4
Figure BDA0000594568530000061
实施例4-1
将氯化钙0.4kg，硼氢化钠0.1kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反应罐，搅拌降至0℃，投入起始物1.4 1kg，保温搅拌4h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.4 1kg。收率100％， HPLC98％。
实施例4-2～4-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例4-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例4-1相同。
Figure BDA0000594568530000071
实施例5
Figure BDA0000594568530000072
实施例5-1
将氯化钙0.5kg，硼氢化锂0.07kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反应罐，搅拌降至-5℃，投入起始物1.5 1kg，保温搅拌5h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.5 1kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例5-2～5-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例5-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例5-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
5-2 LiBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
5-3 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
5-4 LiBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
5-5 LiBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
5-6 LiBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
5-7 LiBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
5-8 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
5-9 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 99 98％
5-10 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
实施例6
Figure BDA0000594568530000081
实施例6-1
将氯化钙0.5kg，硼氢化钾0.15kg，乙醇20L加入反应罐，搅拌降至0℃，投入起始物1.6 1kg，保温搅拌2小时，升温至40℃，保温搅拌1h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L乙醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.61kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例6-2～6-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例6-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例6-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
6-2 KBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
6-3 KBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
6-4 KBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
6-5 KBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
6-6 KBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
6-7 KBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
6-8 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
6-9 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
6-10 NaBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
实施例7
Figure BDA0000594568530000091
实施例7-1
将氯化钙0.4kg，硼氢化钠0.1kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反应罐，搅拌降至0℃，投入起始物1.7 1kg，保温搅拌4h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.7 1kg。收率100％， HPLC98％。
实施例7-2～7-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例7-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例7-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
7-2 NaBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
7-3 NaBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
7-4 NaBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
7-5 NaBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
7-6 NaBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
7-7 NaBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
7-8 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
7-9 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
7-10 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
实施例8
Figure BDA0000594568530000092
实施例8-1
将氯化钙0.5kg，硼氢化锂0.07kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反应罐，搅拌降至-5℃，投入起始物1.8 1kg，保温搅拌5h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.8 1kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例8-2～8-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例8-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例8-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
8-2 LiBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
8-3 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
8-4 LiBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
8-5 LiBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
8-6 LiBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
8-7 LiBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
8-8 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
8-9 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
8-10 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
实施例9
实施例9-1
Figure BDA0000594568530000101
实施例9-1
将氯化钙0.5kg，硼氢化钾0.15kg，乙醇1L，1,2-二氯乙烷5L加入反应罐，搅拌降至0℃，投入起始物1.9 1kg，保温搅拌1h,升温至40℃，保温搅拌2h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L乙醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.9 1kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例9-2～9-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例9-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例9-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
9-2 KBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
9-3 KBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
9-4 KBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
9-5 KBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
9-6 KBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
9-7 KBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
9-8 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
9-9 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
9-10 NaBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
实施例10
Figure BDA0000594568530000111
实施例10-1
将氯化钙0.4kg，硼氢化钠0.1kg，水1L，DMF 1L加入反应罐，搅拌降至10℃，投入起始物1.10 1kg，保温搅拌2h，升温至50℃，保温搅拌1h,TLC监测反应完后，加醋酸0.15L 中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物 2.101kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例10-2～10-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例10-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例10-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
10-2 NaBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
10-3 NaBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
10-4 NaBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
10-5 NaBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
10-6 NaBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
10-7 NaBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
10-8 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
10-9 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
10-10 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
实施例11
Figure BDA0000594568530000121
实施例11-1
将氯化钙0.4kg，硼氢化锂0.06kg，甲醇20L加入反应罐，搅拌降至-5℃，投入起始物1.11 1kg，保温搅拌5h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.11 1kg。收率100％，HPLC 98％。实施例11-2～11-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例11-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例11-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
11-2 LiBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
11-3 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
11-4 LiBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
11-5 LiBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
11-6 LiBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
11-7 LiBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
11-8 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 99 98％
11-9 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
11-10 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
实施例12
Figure BDA0000594568530000131
实施例12-1
将氯化钙0.4kg，硼氢化钾0.15kg，乙醇1L，四氢呋喃5L加入反应罐，搅拌降至0℃，投入起始物1.12 1kg，保温搅拌2h,升温至40℃，保温搅拌1h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L乙醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.12 1kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例12-2～12-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例12-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例12-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
12-2 KBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
12-3 KBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
12-4 KBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
12-5 KBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 99 96％
12-6 KBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
12-7 KBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
12-8 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
12-9 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
12-10 NaBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
实施例13
Figure BDA0000594568530000141
实施例13-1
将氯化钙0.5kg，硼氢化钠0.12kg，甲醇5L，1,1-二氯乙烷1L加入反应罐，搅拌降至0℃，投入起始物1.13 1kg，保温搅拌4h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.13 1kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例13-2～13-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例13-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例13-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
13-2 NaBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
13-3 NaBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
13-4 NaBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
13-5 NaBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
13-6 NaBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
13-7 NaBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
13-8 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
13-9 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
13-10 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
实施例14
Figure BDA0000594568530000151
实施例14-1
将氯化钙0.5kg，硼氢化锂0.07kg，甲醇1L，三氯甲烷5L加入反应罐，搅拌降至-40℃，投入起始物1.14 1kg，保温搅拌15h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.14 1kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例14-2～14-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例14-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例14-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
14-2 LiBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
14-3 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
14-4 LiBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
14-5 LiBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
14-6 LiBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
14-7 LiBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
14-8 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
14-9 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
14-10 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 99 98％
实施例15
Figure BDA0000594568530000161
实施例15-1
将氯化钙0.3kg，硼氢化钾0.1kg，乙醇30L,加入反应罐，搅拌降至-60℃，投入起始物1.15 1kg，保温搅拌18h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L乙醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.15 1kg。收率100％，HPLC98％。实施例15-2～15-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例15-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例15-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
15-2 KBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
15-3 KBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
15-4 KBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
15-5 KBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
15-6 KBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
15-7 KBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
15-8 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
15-9 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
15-10 NaBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
实施例16
Figure BDA0000594568530000162
实施例16-1
将氯化钙0.5kg，硼氢化钠0.1kg，甲醇1L，甲苯5L加入反应罐，搅拌降至0℃，投入起始物1.16 1kg，保温搅拌4h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.16 1kg。收率100％，HPLC98％。
实施例16-2～16-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例1-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例16-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
16-2 NaBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
16-3 NaBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
16-4 NaBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
16-5 NaBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
16-6 NaBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
16-7 NaBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
16-8 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
16-9 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
16-10 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
实施例17
Figure BDA0000594568530000171
实施例17-1
将氯化钙0.4kg，硼氢化锂0.06kg，甲醇1L，二氯甲烷5L加入反应罐，搅拌降至-5℃，投入起始物1.17 1kg，保温搅拌6h，TLC监测反应完后，加醋酸0.15L中和后，浓缩至少量加入1L甲醇，降至室温，稀释于冰水中，过滤出料烤干得到目标产物2.17 1kg。收率100％，HPLC 98％。
实施例17-2～17-10操作步骤、反应温度和起始物投料量参考实施例17-1。以下实施例中还原剂以及金属盐所用摩尔数与实施例17-1相同。
实施例号 还原剂 金属盐 收率(％) 含量
17-2 LiBH<sub>4</sub> CrCl<sub>2</sub> 100 96％
17-3 LiBH<sub>4</sub> MgCl<sub>2</sub> 100 98％
17-4 LiBH<sub>4</sub> ZnCl<sub>2</sub> 100 98％
17-5 LiBH<sub>4</sub> CuSO<sub>4</sub> 100 96％
17-6 LiBH<sub>4</sub> CoCl<sub>2</sub> 100 96％
17-7 LiBH<sub>4</sub> TiCl<sub>4</sub> 100 98％
17-8 LiBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
17-9 NaBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
17-10 KBH<sub>4</sub> CeCl<sub>3</sub> 100 98％
对照实施例
对照实施例1-17的起始物分别为化合物1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、 1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16和1.17，具体反应式和反应过程依次对应实施例1至实施例17。
对照实施例1-17的操作过程分别参考实施例1-1、2-1、3-1、4-1、5-1、6-1、7-1、8-1、9-1、 10-1、11-1、12-1、13-1、14-1、15-1、16-1和17-1，与之不同的是反应过程不加入任何金属盐。
对照实施例1-17的实验结果如下：
Figure BDA0000594568530000181
Figure BDA0000594568530000191
从发明实施例和对照实施例的实验结果可以看出，在其他条件不变的情况下，二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐等金属盐的加入，提高了11β-羟基物收率和含量。

Claims (17)

1.一种式2化合物的制备方法，其特征在于式1化合物与还原剂在非酯类溶剂中反应得到化合物2；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐中的一种或多种；所述非酯类溶剂为质子溶剂或其他非酯类有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；
R1、R2、R3、R4彼此独立地选择且其中：
R1=H、OH或OCOR5，R5为六个碳以内的烷基，
R2=α-OCOR6，R6为六个碳以内的烷基或烷氧基，
R3=H、α-OH、α-甲基、β-甲基，
或R2和R3可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；
R4=H、F或甲基。
2.如权利要求1所述的式2化合物的制备方法，其特征在于其中
R1=H或OCOR5，R5为3个碳以内的烷基，
R6为3个碳以内的烷基，
R3=H，
或R2和R3可一起形成具有式I的部分：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；
R4=H。
3.如权利要求1所述的式2化合物的制备方法，其特征在于其中
R1=OCOR5，R5为3个碳以内的烷基，
R6为3个碳以内的烷基，
R3=H，
R4=H。
4.如权利要求1~3任一所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、四价钛盐、三价铈盐、二价钙盐中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、二价钙盐中的一种或多种。
6.如权利要求1~3任一所述的式2化合物的制备方法，其特征在于质子溶剂选自脂肪醇和水中的至少一种。
7.如权利要求6所述的式2化合物的制备方法，其特征在于质子溶剂选自低级脂肪醇和水中的一种或多种。
8.如权利要求1、2、3、5、7任一所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述其他非酯类有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、含有1-3个卤素的卤代烷烃、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚中的一种或几种。
9.如权利要求8所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述其他非酯类有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、甲苯中的一种或多种。
10.如权利要求6所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述其他非酯类有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、含有1-3个卤素的卤代烷烃、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚中的一种或几种。
11.如权利要求10所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、四价钛盐、三价铈盐、二价钙盐中的一种或多种。
12.如权利要求11所述的式2化合物的制备方法，其特征在于所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、二价钙盐中的一种或多种。
13.如权利要求6所述的式2化合物的制备方法，其特征在于反应温度为-40~40℃。
14.如权利要求8所述的式2化合物的制备方法，其特征在于反应温度为-40~40℃。
15.如权利要求1、2、3、5、7、9、10、11、12任一所述的式2化合物的制备方法，其特征在于反应温度为-40~40℃。
16.如权利要求13、14任一所述的式2化合物的制备方法，其特征在于反应温度为-5~40℃。
17.如权利要求15所述的式2化合物的制备方法，其特征在于反应温度为-5~40℃。
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