CN102372762A - 一种孕甾11位β羟基合成的新工艺 - Google Patents

一种孕甾11位β羟基合成的新工艺 Download PDF

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Abstract

一种孕甾11位β羟基合成的新工艺，利用四氢吡咯或衍生物对孕甾3，20酮形成保护基，再利用硼氢化盐还原孕甾11酮，最后再使用酸将四氢吡咯解离。这三步反应可以在同一反应体系内或后两步在同一体系内完成，同时步骤c中可以不使用有机溶剂就可以使保护基脱离。

Description

一种孕甾11位β羟基合成的新工艺
技术领域：
本发明涉及孕甾11位β羟基合成的新工艺，特别是利用该工艺可以作为制备泼尼松龙及其衍生物的生产工艺。
背景技术：
在甾体结构中C-11存在含氧功能团较为重要，是抗炎作用和糖代谢作用所必不可缺的。许禄等人报道(应用化学1995，1，59)用分子力学方法对甾体抗炎药物进行了构象分析，并研究了该类化合物的构象与活性的相关性，结果表明不仅在特定位置上的取代，而且氧原子的空间位置及空间能均是影响该类化合物活性的重要因素。
某些11-羟基，特别是11β-羟基的甾体化合物具有十分重要的药理活性，另外11-羟基的引入也是甾体11位化学结构修饰的重要途径之一，如引入烷基、双键等官能团，从而引起甾体药物生物活性的较大变化。引入11-羟基的方法有微生物转化法、化学合成法和两者相结合的方法。微生物转化法具有可一步引入、收率高、杂质少、环境污染小的优点，但直接生产11β-羟基还存在着相当大的难度。化学合成法直接引入引入具有也有相当大的困难。因此两者相结合的方法国内外使用较多，工艺成熟，其中脱水-卤素羟化法、氧化-还原法较为常见。
氧化-还原法是将11α-羟基氧化为11-酮基，再还原为11β-羟基。氧化过程亦较为简单，多使用CrO3进行普氏氧化，得到酮基。如Samuel H Eppstein等人报道(US 2883400，1959)以11α-羟基-1-脱氢-孕酮为底物利用醋酸作溶媒和催化剂，加入CrO3得到11-酮。
由于孕甾激素一般都有3、20酮，所以生成11-酮后的选择性还原就相当重要，上世纪五六十年代对11酮的还原一般都对3、20酮进行保护后再还原，如Eugene P Oliveto等人报道的(JACS，1956，78：1736-1738)以可的松醋酸酯为底物先对3、20酮进行缩氨基脲保护后，再以THF和水为溶媒在室温下和硼氢化钾反应得到11-β羟基，在利用亚硝酸钠脱保护，形成氢化可的松，现在国内大多数还是采用这个方法，问题在于脱保护时采用大量的强酸，会造成产物结构的破坏，产生大量的杂质，从而收率较低。
近些年来，发现如果对17位羟基进行保护，20酮就不易被还原，而A环为1，4二烯时3酮也不易被还原，所以国内外就以此种底物为原料直接进行还原反应，如吕秉森(国外医药——生化药合成药制剂分册，1993，14，106)报道21-去氧泼尼松龙用三氧化铬和硝酸锰将11-羟基氧化为酮基，再在17-位引入丙酰基后直接用KBH4选择性还原11酮基为11-羟基，得到新型皮质激素类局部抗炎药地泼罗酮丙酯。
但是由于17位羟基进行保护如形成17-酯后，脱保护的难度较大，水解会不完全，容易产生杂质，给后期精制造成较大的困扰。
发明内容
我们提供了一种孕甾11位β羟基合成的新工艺，利用四氢吡咯或衍生物对孕甾3，20酮形成保护基，再利用硼氢化盐还原孕甾11酮，最后再使用酸将四氢吡咯解离。更为惊奇的是这三步反应可以在同一反应体系内或后两步在同一体系内完成，这样极大的降低了溶媒消耗，简化操作步骤，降低人工成本，具有显著的技术效果，同时步骤c中可以不使用有机溶剂就可以使保护基脱离。
其中步骤b为常见反应，其可以通过教科书或综述文章“Methods of enhancement ofreactivity and selectivity of sodium borohydride for applications in organic synthesis”(Journal ofOrganometallic Chemistry 609(2000)137-151)，得到技术指导。
一种化合物4的制备方法，其特征在于由化合物1通过3步反应得到化合物4
a.化合物1与四氢吡咯或衍生物反应后得到化合物2
b.化合物2在有机溶剂中与硼氢化盐进行还原反应得到化合物3，
c.化合物3与酸反应得到化合物4
其中当R1＝OH时，R2＝H；R1和R2结合可以为环氧，也可以为C-C单键
1，2位“-----”可以为C-C单键，也可以不存在
R3，R4，R5，R6＝H或C1-C4的烷基，
Q＝Na或K。
如上所述，其特征在于其中当R1＝OH时，R2＝H，1，2位“-----”可以不存在，R3，R4，R5，R6＝H或C1-C4的烷基，Q＝Na或K。
如上所述，其特征在于步骤a中存在1-4个碳的醇或6-8个碳的芳香烃或5-7碳的环烷烃。
如上所述，其特征在于步骤a中使用脱水剂或分水方法。
如上所述，其特征在于步骤b中使用Cd2+或Co2+作为金属离子添加剂。
如上所述，其特征在于步骤c中酸为有机酸或无机酸。
如上所述，其特征在于步骤c中酸为醋酸。
如上所述，其特征在于步骤c中的反应体系为酸或酸与水的混合物。
如上所述，其特征在于步骤a、b、c可以在同一反应体系中完成或步骤b、c可以在同一反应体系中。
一种新型化合物，如下式化合物
Figure BSA00000233905900031
其中当R1＝OH时，R2＝H；R1和R2结合可以为环氧，也可以为C-C单键
1，2位“-----”可以为C-C单键，也可以不存在
R3，R4，R5，R6＝H或C1-C4的烷基，
R7＝β-OH或酮基。
具体实施方式：
具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。
实施例1
步骤a
将1.1化合物10mmol加入50ml乙醇中，回流并在氮气保护下加入四氢吡咯45mmol和原甲酸三乙酯0.6ml，反应至无原料，减压浓缩后降温至0℃，稀释于100ml冰水中，过滤，得到固体2.19.4mmol。
步骤b
将固体2.19mmol加入50ml甲醇、2ml吡啶中，搅拌加热至40-45℃，在15分钟内加入KBH412mmol，反应至无原料，控制温度低于40℃滴加醋酸至PH为7，减压浓缩后降温至0℃，稀释于100ml冰水中，过滤，得到固体3.18.2mmol。
步骤c
将固体3.15mmol加入50ml10％的醋酸水溶液中，室温搅拌，反应至无原料，用30ml氯仿分三次提取后，检验浓缩，用甲醇重结晶，过滤，得到固体4.14.7mmol。
实施例2
Figure BSA00000233905900041
步骤a
将1.2化合物10mmol加入50ml环己烷中，回流并分水并在氮气保护下滴加入2-甲基四氢吡咯50mmol，反应至无原料，减压浓缩后降温至0℃，析出固体2.2，过滤，得到固体2.29.0mmol。
步骤b
将固体2.28mmol加入50ml甲醇中，搅拌加热至40-45℃，在15分钟内加入NaBH412mmol，反应至无原料，控制温度低于40℃递加醋酸至PH为7，减压浓缩后降温至0℃，稀释于100ml冰水中，过滤，得到固体3.27.1mmol。
步骤c
将固体3.25mmol加入50ml10％的醋酸水溶液中，室温搅拌，反应至无原料，用30ml氯仿分三次提取后，检验浓缩，用甲醇重结晶，过滤，得到固体4.24.6mmol。
实施例3
Figure BSA00000233905900051
步骤a
将1.3化合物10mmol加入50ml无水乙醇中，回流并在氮气保护下加入四氢吡咯50mmol和原甲酸三乙酯0.6ml，反应至无原料，减压浓缩后降温至0℃，稀释于100ml冰水中，过滤，得到固体2.18.9mmol。
步骤b和c
将固体2.18mmol加入50ml甲醇、2ml吡啶中，搅拌加热至40-45℃，再加入0.03gCdCl2(2/5)H2O，在15分钟内加入KBH412mmol，反应至无原料，控制温度低于40℃滴加50％的醋酸水溶液至PH为3，减压浓缩后降温至0℃，稀释于100ml冰水中，过滤，得到固体4.37.1mmol。
实施例4
Figure BSA00000233905900061
步骤a、b、c
将1.1化合物10mmol加入50ml甲醇中，回流并在氮气保护下加入四氢吡咯45mmol和原甲酸三乙酯0.6ml，反应至无原料1.1，降温，加入2ml吡啶，搅拌加热至40-45℃，在15分钟内加入KBH412mmol，反应至无原料2.1，控制温度低于40℃滴加50％醋酸水溶液至PH为3，减压浓缩后降温至0℃，稀释于100ml冰水中，过滤，得到固体4.18.9mmol。
实施例5
Figure BSA00000233905900062
步骤a、b、c
将1.2化合物10mmol加入50ml无水乙醇中，在50-60℃氮气保护下加入2-甲基四氢吡咯45mmol和原甲酸三乙酯0.6ml，反应至无原料1.2，降温，加入2ml吡啶，搅拌加热至40-45℃，在15分钟内加入NaBH412mmol，反应至无原料2.2，控制温度低于40℃滴加50％醋酸水溶液至PH为3，减压浓缩后降温至0℃，稀释于100ml冰水中，过滤，得到固体4.28.8mmol。
实施例6
Figure BSA00000233905900071
步骤a、b、c
将1.5化合物10mmol加入50ml甲醇中，回流并在氮气保护下加入四氢吡咯45mmol和原甲酸三乙酯0.6ml，反应至无原料1.5，降温，加入2ml吡啶，搅拌加热至40-45℃，在15分钟内加入KBH412mmol，反应至无原料2.5，控制温度低于30℃滴加50％醋酸水溶液至PH为3，减压浓缩后降温至0℃，稀释于100ml冰水中，过滤，得到固体4.59。1mmol。

Claims (10)

1.一种化合物4的制备方法，其特征在于由化合物1通过3步反应得到化合物4
a.化合物1与四氢吡咯或衍生物反应后得到化合物2
b.化合物2在有机溶剂中与硼氢化盐进行还原反应得到化合物3，
c.化合物3与酸反应得到化合物4
Figure FSA00000233905800011
其中当R1＝OH时，R2＝H；R1和R2结合可以为环氧，也可以为C-C单键
1，2位“-----”可以为C-C单键，也可以不存在
R3，R4，R5，R6＝H或C1-C4的烷基，
Q＝Na或K。
2.如权利要求1所述，其特征在于其中当R1＝OH时，R2＝H，1，2位“-----”可以不存在，R3，R4，R5，R6＝H或C1-C4的烷基，Q＝Na或K。
3.如权利要求1所述，其特征在于步骤a中存在1-4个碳的醇或6-8个碳的芳香烃或5-7碳的环烷烃。
4.如权利要求1所述，其特征在于步骤a中使用脱水剂或分水方法。
5.如权利要求1所述，其特征在于步骤b中使用Cd2+或Co2+作为金属离子添加剂。
6.如权利要求1所述，其特征在于步骤c中酸为有机酸或无机酸。
7.如权利要求1所述，其特征在于步骤c中酸为醋酸。
8.如权利要求1所述，其特征在于步骤c中的反应体系为酸或酸与水的混合物。
9.如权利要求1所述，其特征在于步骤a、b、c可以在同一反应体系中完成或步骤b、c可以在同一反应体系中。
10.一种新型化合物，如下式化合物
Figure FSA00000233905800021
其中当R1＝OH时，R2＝H；R1和R2结合可以为环氧，也可以为C-C单键
1，2位“-----”可以为C-C单键，也可以不存在
R3，R4，R5，R6＝H或C1-C4的烷基，
R7＝β-OH或酮基。
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