CN111253461B - 一种7-氧代醋酸阿比特龙的合成方法 - Google Patents

一种7-氧代醋酸阿比特龙的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备7‑氧代醋酸阿比特龙的合成方法，可实现该杂质的定向合成，纯度高，对更深入研究醋酸阿比特龙相关的用药安全性、可靠性、稳定性以及其生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。

Description

一种7-氧代醋酸阿比特龙的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及一种7-氧代醋酸阿比特龙的合成方法。
背景技术
醋酸阿比特龙(ZYTIGA)化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯)，是一种CYP17抑制剂，适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇[docetaxel]化疗转移去势难治性前列腺癌患者。醋酸阿比特龙是世界著名的癌症研究治疗中心-英国皇家马斯登医院的研究人员发明的，专利由英国Cougar生物制药公司拥有，2009年6月，强生以9.7亿美元收购了英国Cougar生物制药公司，现已成为强生的全资子公司，从而也得到了这种药物的许可权。2011年4月28日醋酸阿比特龙于在欧盟批准上市。
Figure BDA0002367775530000011
通过对醋酸阿比特龙进行深入研究发现，醋酸阿比特龙生产过程中及稳定性研究过程中会产生特定杂质7-氧代醋酸阿比特龙(17-(3-吡啶基)-雄甾-7-氧代5,16-二烯-3β-乙酸酯)(式I)，结构式如下，且至今尚无文献报道其合成方法；
Figure BDA0002367775530000012
发明内容
发明人针对式I化合物的制备方法做了深入的研究，发现了一条简单经济的合成方法，所得式I化合物纯度较高，可用于醋酸阿比特龙的质量研究及控制。
本发明提供一种制备7-氧代醋酸阿比特龙(式I)的合成方法，包括：
Figure BDA0002367775530000021
步骤c：17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯与二乙基(3-吡啶基)(式I-3)硼烷在催化剂和碱条件下发生Suzuki偶联反应，得7-氧代醋酸阿比特龙(式I)。
优选的，Suzuki偶联反应温度为80～100℃，更优选为80～90℃；
优选的，17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯与二乙基(3-吡啶基)硼烷的摩尔比为1:(1.0-2.0)；更优选为1:(1.5-2.0)；
优选的，催化剂用量为17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯的0.2～10.0％(Wt)，优选1.0～10.0％(Wt)，更优选为1.0～5.0％(Wt)；
优选的，催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基磷钯、二(三苯基膦)氯化钯的一种或多种；更优选为二(三苯基膦)氯化钯；
优选的，所用碱为无机碱，优选当量为2.0～4.0；
优选的，无机碱选自磷酸钾、七水合磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾的一种或多种；再进一步优选为碳酸钠或七水合磷酸钾；
优选的，反应时间为6～12h；
优选的，所用溶剂选自氮甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的一种或多种；更优选为氮甲基吡咯烷酮。
优选的，式I-3的合成路线如下：
Figure BDA0002367775530000022
更优选的，步骤b：将17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯(式I-2)与三氧化铬反应得到17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯(式I-3)。
进一步优选的，采用的溶剂为NOP(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)和丙酮，优选比例为3g：100ml。
进一步优选的，17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯(式I-2)与三氧化铬的摩尔比为1：(1.5～4.5)，优选1：(1.5～2.0)。
优选的，式I-2的合成路线如下：
Figure BDA0002367775530000031
更优选的，步骤a：将起始物料17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇(式I-1)与乙酰化试剂反应得到17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯(式I-2)。
进一步优选的，反应温度为40～60℃，更优选为40～50℃。
进一步优选的，反应时间为5～24h。
进一步优选的，17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇(式I-1)与乙酰化试剂的摩尔比为1：(1.2～3.0)，优选1：(1.2～2.0)。
进一步优选的，乙酰化试剂选自醋酸酐或乙酰氯。
进一步优选的，反应采用的溶剂为吡啶。
进一步优选的，还包括结晶步骤，其结晶溶剂优选醇类，如甲醇、无水乙醇等。
优选的，进一步还包括步骤d：将步骤c所得7-氧代醋酸阿比特龙(式I)重结晶。
更优选的，重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇的一种或多种；进一步优选为无水乙醇。
优选的，式I的合成路线如下：
Figure BDA0002367775530000041
更优选的，具体步骤如下：
(a)将起始物料17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇(式I-1)与乙酰化试剂醋酸酐或乙酰氯在40-60℃反应5～24h得到17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯；所述17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇与乙酰化试剂的摩尔比为1：(1.2～2.0)；
(b)将17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯(式I-2)与三氧化铬在50～70℃反应得到17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯；所述17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯与三氧化铬的摩尔比为1：(1.5～4.5)；
(c)17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯(式I-3)与二乙基(3-吡啶基)硼烷在催化剂和当量为2.0～4.0的无机碱及溶剂条件下，80～100℃下发生Suzuki偶联反应6～12h，得到7-氧代醋酸阿比特龙(式I)粗品；所述17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯与二乙基(3-吡啶基)硼烷的摩尔比为1:
(1.5～2.0)；所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基磷钯、二(三苯基膦)氯化钯的一种或多种，催化剂用量为17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯的1.0～10.0％(Wt)；所用溶剂选自氮甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的一种或多种；所述无机碱选自磷酸钾、七水合磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾的一种或多种；
(d)将7-氧代醋酸阿比特龙(式I)粗品在无水乙醇中重结晶。
本发明还提供化合物式I-2、式I-3：
Figure BDA0002367775530000051
优选的，式I-2或式I-3可用于阿比特龙或其杂质的制备。
本发明的有益效果在于：
1.本发明提供的方法原料易得，操作简单，所得的7-氧代醋酸阿比特龙的纯度均大于98％，可形成质量标准，对醋酸阿比特杂质可以进行定性和定量检测，对醋酸阿比特龙的质量研究具有很好的参考价值。
2.本发明可实现该杂质的定向合成，对更深入研究醋酸阿比特龙相关的用药安全性、可靠性、稳定性以及其生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。
附图说明
图1，7-氧代醋酸阿比特龙的氢谱；
图2，7-氧代醋酸阿比特龙的碳谱；
图3，7-氧代醋酸阿比特龙的质谱。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不是对本发明的范围的限制。
实施例1：
步骤a：将17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇20.00g(50.21mmol)加入反应瓶中，加入40ml吡啶，再加入6ml(60.00mmol)乙酸酐，加完后升温40℃反应24h，反应完成将反应液倒入500mL水中，用氢氧化钠调节pH至7，搅拌1h后过滤，滤饼用甲醇200mL重结晶；干燥后得到类白色固体17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯15.00g(34.06mmol)；用于下一步氧化反应投料；
步骤b：17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯15.00g(34.06mmol)，6.00g(36.78mmol)NOP(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)和200ml丙酮于三口烧瓶中，再加入20ml水，分批加入5.10g三氧化铬(51.09mmol)，搅拌至原料反应基本完全后，浓缩至干柱层析分离，得到类白色固体17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯10.00g(22.01mmol)；直接用于下一步Suzuki偶联反应；
步骤c：将17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯10.00g(22.01mmol)加入至250ml三口瓶中，加入3.24g(22.01mmol)二乙基(3-吡啶基)硼烷及14.90g(44.02mmol)七水合磷酸钾，加入100ml氮甲基吡咯烷酮溶解，置换氮气，在氮气氛围下，加入100mg二(三苯基膦)氯化钯(1.0％wt)，再次置换氮气，加热升温至80℃，保温反应7小时，反应结束后，降温至60℃，加入100ml饮用水，过滤，得到7-氧代醋酸阿比特龙粗品；
步骤d：将7-氧代醋酸阿比特龙粗品加入至250ml三口瓶中，加入50ml无水乙醇，加热升温至溶解，过滤，除去不溶物；滤液降温至0℃，保温析晶3h，过滤滤饼置于50℃真空干燥箱中干燥，得到白色固体7-氧代醋酸阿比特龙4.00g，液相检测结果为99.34％。
所得杂质通过MS、HNMR(CDCl3)及CNMR(CDCl3)进行结构确证；其结果如下：
Figure BDA0002367775530000061
表1：7-氧代醋酸阿比特龙杂质1H-NMR(CDCl3)数据及归属情况
Figure BDA0002367775530000062
Figure BDA0002367775530000071
通过上述1H-NMR核磁数据可知，δ8.586-8.581(1H，d)、δ8.454-8.438(1H，m)、δ7.623-7.603(1H，d)和δ7.21-7.18(1H，m)为吡啶环上4个氢原子吸收峰，δ6.026-6.014(1H，m)为吡啶共轭双键上1个氢原子吸收峰，δ5.755-5.750(1H，d)为双键1个氢原子吸收峰，由于受到羰基吸电子影响发生红移；上述特征氢谱吸收结果符合7-氧代醋酸阿比特龙的结构特征(见图1)。
表2：7-氧代醋酸阿比特龙杂质13C-NMR(CDCl3)数据及归属情况
Figure BDA0002367775530000072
Figure BDA0002367775530000081
通过上述13C-NMR核磁数据可知，δ201.12为酮羰基碳原子吸收峰；δ170.40为酯羰基碳原子吸收峰；δ164.93为C5碳原子吸收峰，由于受到羰基吸电子效应影响而发生红移；δ150.02、148.00、134.03、133.02、123.18为吡啶环上5个碳原子；碳谱的特征符合7-氧代醋酸阿比特龙的结构特征(见图2)。
[M+H]+峰的质荷比为406.23，质谱测试结果与7-氧代醋酸阿比特龙的分子量和结构特征相符(见图3)。
通过1H-NMR、13C-NMR、质谱综合解析可知所获得的杂质样品为7-氧代醋酸阿比特龙。
实施例2：
步骤a：将17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇20.00g(50.21mmol)加入反应瓶中，加入40ml吡啶，再加入10ml(100.00mmol)乙酸酐，加完后升温50℃反应24h，反应完成将反应液倒入500mL水中，用氢氧化钠调节pH至6，搅拌1h后过滤，滤饼用甲醇200mL重结晶；干燥后得到类白色固体17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯20.00g(45.41mmol)；用于下一步氧化反应投料；
步骤b：17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯20.00g(45.41mmol)，6.00g(36.78mmol)NOP(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)和200ml丙酮于三口烧瓶中，再加入20ml水，分批加入9.08g三氧化铬(90.82mmol)，搅拌至原料反应基本完全后，浓缩至干柱层析分离，得到类白色固体17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯13.00g(28.61mmol)；直接用于下一步Suzuki偶联反应；
步骤c：将17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯13.00g(28.61mmol)加入至250ml三口瓶中加入6.31g(42.92mmol)二乙基(3-吡啶基)硼烷及29.04g(85.83mmol)七水合磷酸钾，加入100ml氮甲基吡咯烷酮溶解，置换氮气，在氮气氛围下，加入650mg二(三苯基膦)氯化钯(5.0％wt)，再次置换氮气，加热升温至90℃，保温反应6小时，反应结束后，降温至60℃，加入100ml饮用水，过滤，得到7-氧代醋酸阿比特龙粗品；
步骤d：将7-氧代醋酸阿比特龙粗品加入至250ml三口瓶中，加入50ml无水乙醇，加热升温至溶解，过滤，除去不溶物；滤液降温至5℃，保温析晶3h，过滤滤饼置于55℃真空干燥箱中干燥，得到白色固体7-氧代醋酸阿比特龙3.85g，液相检测结果为98.54％。
实施例3：
步骤a：将17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇20.00g(50.21mmol)加入反应瓶中，加入40ml吡啶，再加入15ml(150.00mmol)乙酸酐，加完后升温60℃反应5h，反应完成将反应液倒入500mL水中，用氢氧化钠调节pH至7，搅拌1h后过滤，滤饼用无水乙醇200mL重结晶；干燥后得到类白色固体17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯16.00g(36.33mmol)；用于下一步氧化反应投料；
步骤b：17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯15.00g(36.33mmol)，6g(36.78mmol)NOP(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)和200ml丙酮于三口烧瓶中，再加入30ml水，分批加入16.35g(163.49mmol)三氧化铬，搅拌至原料反应基本完全后，浓缩至干柱层析分离，得到类白色固体17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯12.00g(26.41mmol)；直接用于下一步Suzuki偶联反应；
步骤c：将17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯12.00g(26.41mmol)加入至250ml三口瓶中加入7.77g(52.82mmol)二乙基(3-吡啶基)硼烷及35.75g七水合磷酸钾(105.64mmol)，加入100ml氮甲基吡咯烷酮溶解，置换氮气，在氮气氛围下，加入1.2g二(三苯基膦)氯化钯(10％wt)，再次置换氮气，加热升温至100℃，保温反应12小时，反应结束后，降温至70℃，加入100ml饮用水，过滤，得到7-氧代醋酸阿比特龙粗品；
步骤d：将7-氧代醋酸阿比特龙粗品加入至250ml三口瓶中，加入50ml无水乙醇，加热升温至溶解，过滤，除去不溶物；滤液降温至0℃，保温析晶2-3h，过滤滤饼置于55℃真空干燥箱中干燥，得到白色固体7-氧代醋酸阿比特龙5.00g；液相检测结果为99.20％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的原则内，所作的任何修改等同替换等，均应包含在本发明保护范围内。

Claims (6)

1.一种制备7-氧代醋酸阿比特龙(式I)的合成方法，路线包括：
Figure FDA0003611602560000011
式I-3的合成路线如下：
Figure FDA0003611602560000012
式I-2的合成路线如下：
Figure FDA0003611602560000013
步骤a：将起始物料17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇(式I-1)与乙酰化试剂反应得到17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯(式I-2)，其中17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇(式I-1)与乙酰化试剂的摩尔比为1:(1.2～2.0)，反应温度为40-60℃，反应时间为5-24h，乙酰化试剂选自醋酸酐，反应采用的溶剂为吡啶，还包括结晶步骤，其结晶溶剂选自甲醇或无水乙醇；
步骤b：将17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯(式I-2)与三氧化铬反应得到17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯(式I-3)；
步骤c：17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯(式I-3)与二乙基(3-吡啶基)硼烷在催化剂和碱条件下发生Suzuki偶联反应得到7-氧代醋酸阿比特龙(式I)；
步骤d：将步骤c所得式I产物重结晶，重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b中：17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯与三氧化铬的摩尔比为1:(1.5～2.0)，采用的溶剂为NOP和丙酮，比例为3g:100ml。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤c中：
Suzuki偶联反应温度为80～90℃；
17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯与二乙基(3-吡啶基)硼烷的摩尔比为1：(1.5～2.0)；
催化剂用量为17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯的0.2～10.0％(Wt)；
所用碱为无机碱，当量为2.0～4.0；
反应时间为6～12h；
和所用溶剂选自氮甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基磷钯、二(三苯基膦)氯化钯的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述无机碱选自磷酸钾、七水合磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾的一种或多种。
6.一种制备7-氧代醋酸阿比特龙的合成方法，包括以下步骤：
(a)将起始物料17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇(式I-1)与乙酰化试剂醋酸酐或乙酰氯在60℃反应5h得到17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯；所述17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇与乙酰化试剂的摩尔比为1:(1.2～2.0)，反应采用的溶剂为吡啶，还包括结晶步骤，其结晶溶剂选自无水乙醇；
(b)将17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯(式I-2)与三氧化铬在50～70℃反应得到17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯；所述17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醋酸酯与三氧化铬的摩尔比为1:(1.5～2.0)；
(c)17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯(式I-3)与二乙基(3-吡啶基)硼烷在催化剂和当量为2.0～4.0的无机碱及溶剂条件下，80～100℃下发生Suzuki偶联反应6～12h，得到7-氧代醋酸阿比特龙(式I)粗品；所述17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯与二乙基(3-吡啶基)硼烷的摩尔比为1:(1.5～2.0)；所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基磷钯、二(三苯基膦)氯化钯的一种或多种，催化剂用量为17-碘雄甾-5,16-二烯7-氧代-3β-醋酸酯的1.0～10.0％(Wt)；所用溶剂选自氮甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的一种或多种；所述无机碱选自磷酸钾、七水合磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾的一种或多种；
(d)将7-氧代醋酸阿比特龙(式I)粗品在无水乙醇中重结晶。
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