WO2022142385A1 - 一种地诺孕素的精制方法 - Google Patents

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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical synthesis, in particular to a method for purifying dienogest.
  • Dienogest is a mixed-type progestin, which has the dual properties of 19-nortestosterone derivatives and progesterone derivatives, and has unique pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. Dinogest is used in oral contraceptives, hormone replacement therapy for estrogen deficiency, and in the treatment of endometriosis.
  • the chemical name of dienogest is 17 ⁇ -cyanomethyl-17 ⁇ -hydroxy-13 ⁇ -methylstane-4,9-dien-3-one, and its structural formula is as follows:
  • the method for reducing the impurity content in the dienogest synthesis process can be realized by means such as recrystallization.
  • Patent EP1963354 discloses a high-purity dienogest and a method for synthesizing the same.
  • the refining process of dienogest is divided into two steps, firstly purifying by HPLC, and then refining by recrystallization. Specifically, dienogest was dissolved in dichloromethane, passed through an eluent system of dichloromethane/ethyl acetate or dichloromethane/acetone solution, concentrated the fractions containing pure compound, and then passed through ethyl acetate or Acetone recrystallization.
  • Patent EP0776904 discloses a method for synthesizing dienogest, wherein the crude dienogest is recrystallized in acetone to obtain a refined product with a yield of 56.92% and a purity of ⁇ 98%.
  • Patent CN 102964419A discloses the preparation method of the compound dienogest.
  • the crude dienogest is dissolved in acetonitrile, methanol or acetone, then decolorized by activated carbon, and then recrystallized for 4-5 times.
  • the yield of this refining method is about 42%
  • the purity is about 99.8%
  • the maximum impurity is about 0.06%.
  • Patent CN 102718828A discloses a kind of preparation method of dienogest, adopts recrystallization method in the refining process of dienogest, and its specification discloses, mixes reagent of acetonitrile and acetone of 1:1 of dienogest crude product or 1 : 1 ethanol and water mixed reagent for recrystallization, the yield is less than 65%, and the HPLC purity is more than 99%.
  • the purpose of the present invention is to provide a method for purifying dienogest, through which the yield of dienogest can reach more than 85% and the purity can reach more than 99%.
  • the purification process of the present invention is simple, the yield of dienogest is high, the impurity content is low, and the solvent consumption is low, and is suitable for industrial application.
  • the invention provides a method for purifying dienogest, comprising the following steps: step (1): dissolving the crude dienogest product in a mixed solution of an organic solvent and water; step (2): heating and dissolving; step (3) ): cooling and crystallization, the refined product of dienogest is obtained.
  • the organic solvent is one of methanol, acetone, isopropanol, ethanol and acetonitrile.
  • the organic solvent is one of isopropanol and acetonitrile.
  • the organic solvent is acetonitrile.
  • step (1) in the mixed solution of described organic solvent and water, the volume ratio of organic solvent and water is 10:6-10:1.
  • step (1) in the mixed solution of described organic solvent and water, the volume ratio of organic solvent and water is 10:6-10:2
  • the heating and dissolving temperature is 60-100°C; preferably, the heating and dissolving temperature is 70-90°C.
  • the temperature of the cooling and crystallization is -10°C to 5°C; preferably, the temperature of the cooling and crystallization is -5°C to 0°C.
  • step (1) the crude dienogest is dissolved in a mixed solution with a volume ratio of acetonitrile and water of 10:6-10:2.
  • step (3) dienogest seed crystals are optionally added during the cooling and crystallization process.
  • the dienogest is dissolved in a mixed solution of acetonitrile and water, wherein the mixing volume ratio of acetonitrile and water is 10:6-10:2, and heated to 70-90°C, the temperature of cooling and crystallization is -5°C ⁇ 0°C. After cooling and crystallization, filtering, and vacuum drying, the refined dienogest product was obtained.
  • a dienogest crystal seed can be added during the step (3) cooling and crystallization process, and the crystal seed can be any reported crystal seed, The amount of seed crystals is not particularly required.
  • the addition of seed crystals can accelerate the rate of crystallization and facilitate the formation of dienogest in solid form.
  • the present invention adopts following HPLC detection method to detect the content of related substances:
  • the crude dienogest was prepared according to the prior art, and the purity was 95.80% and the total impurity content was 4.20% as detected by HPLC.
  • Table 1 shows the experimental results of the purification of dienogest under different volume ratios of acetonitrile and water.
  • Table 2 shows the experimental results of the refining of dienogest under different volume ratios of isopropanol to water.

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Abstract

本发明提供一种地诺孕素的精制方法，该方法为重结晶法。所属的技术领域为医药合成领域。地诺孕素的精制包括以下步骤：步骤(1)：将地诺孕素粗品溶于有机溶剂和水的混合溶液中；步骤(2)：加热溶解；步骤(3)：降温析晶，即得到地诺孕素的精制品。与现有技术相比，本发明的纯化工艺简单、地诺孕素收率高、杂质含量低、且溶剂消耗量少，适于工业化应用。

Description

一种地诺孕素的精制方法 技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种地诺孕素的精制方法。
背景技术
地诺孕素(Dienogest)是一种混合型孕激素，它具有19-去甲睾丸酮衍生物和孕酮衍生物的双重性质，兼具独特的药效学和药动学性质。地诺孕素可用于口服避孕药、雌激素缺乏的激素替代疗法和子宫内膜异位症的治疗。地诺孕素的化学名为17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮，其结构式如下：
Figure PCTCN2021113556-appb-000001
地诺孕素合成工艺中降低杂质含量的方法可通过重结晶等方式实现。
专利EP1963354(CN 101360757A)公开一种高纯度地诺孕素及其合成方法，地诺孕素精制过程分两步，首先通过HPLC纯化，然后再进行重结晶精制。具体为将地诺孕素溶于二氯甲烷中，经过二氯甲烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/丙酮溶液的洗脱剂系统，浓缩含有纯化合物的级分，然后再通过乙酸乙酯或丙酮重结晶。
专利EP0776904(CN 1168876A)公开一种地诺孕素的合成方法，其中地诺孕素粗品在丙酮中重结晶制得精制品，收率为56.92％，纯度≥98％。
专利CN 102964419A公开化合物地诺孕素的制备方法，在地诺孕素精制过程中，将地诺孕素粗品用乙腈或甲醇或丙酮溶解，然后经过活性炭脱色，并再进行4-5次重结晶，最终得到地诺孕素精制品，此精制方法收率约42％，纯度约 99.8％，最大杂质约0.06％。
专利CN 102718828A公开一种地诺孕素的制备方法，在地诺孕素精制过程中采用重结晶法，其说明书中公开，将地诺孕素粗品于1:1的乙腈与丙酮混合试剂或1:1的乙醇与水混合试剂中重结晶，收率低于65％，HPLC纯度大于99％。
从现有技术可知，采用重结晶法对地诺孕素进行精制时，大都采用单一溶剂，并且有机溶剂用量较大，必要时需进行数次重结晶。易造成精制工艺繁琐、收率低、溶剂浪费等问题，不易工业化生产。即使现有技术有公开在地诺孕素精制时可选用两种溶剂的混合溶液进行重结晶，但仅公开有限的组合方式及组合比例，未公开溶剂消耗量，并且地诺孕素精制品存在收率较低的问题。因此，开发更高效、适于工业化的地诺孕素精制方法很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地诺孕素的精制方法，通过该精制方法，地诺孕素的收率可达85％以上，纯度可达99％以上。与现有技术相比，本发明的纯化工艺简单、地诺孕素收率高、杂质含量低、且溶剂消耗量少，适于工业化应用。
本发明提供一种地诺孕素的精制方法，包括以下步骤：步骤(1)：将地诺孕素粗品溶于有机溶剂和水的混合溶液中；步骤(2)：加热溶解；步骤(3)：降温析晶，即得到地诺孕素的精制品。
其中，所述的有机溶剂为甲醇、丙酮、异丙醇、乙醇和乙腈中的一种。
优选地，所述的有机溶剂为异丙醇和乙腈中的一种。
优选地，所述的有机溶剂为乙腈。
其中，在步骤(1)中，所述的有机溶剂和水的混合溶液中，有机溶剂和水 的体积比为10:6-10:1。
其中，在步骤(1)中，所述的有机溶剂和水的混合溶液中，有机溶剂和水的体积比为10:6-10:2
其中，在步骤(3)中，所述加热溶解温度为60-100℃；优选地，所述加热溶解的温度为70-90℃。
其中，在步骤(3)中，所述降温析晶的温度为-10℃～5℃；优选地，所述降温析晶的温度为-5℃～0℃。
其中，在步骤(1)中，将地诺孕素粗品溶于乙腈和水体积比为10:6-10:2的混合溶液中。
其中，在步骤(3)中，降温析晶过程中可选地加入地诺孕素晶种。
优选地，本发明提供的地诺孕素的精制方法中，将地诺孕素溶于乙腈与水的混合溶液中，其中乙腈与水的混合体积比为10:6-10:2，加热至70-90℃，降温析晶的温度为-5℃～0℃。降温析晶后过滤，真空干燥后得地诺孕素精制品。
作为可选方案，本发明的地诺孕素的精制方法中，在步骤(3)降温析晶过程中可加入地诺孕素晶种，晶种可以是已报道的任何晶型的晶种，晶种的量无特别要求。加入晶种可以加快析晶的速度，利于形成固体形式的地诺孕素。
具体实施方式
本发明实施例用于解释本发明，但本发明不限于实施例的内容。本发明所用化学试剂，如未特别说明，均为市售购得后直接使用。
本发明采用如下HPLC检测方法检测有关物质的含量：
色谱柱：YMC Pack ODS AQ，4.6mm×250mm，5μm
柱温：30℃
流动相：A：水，B：乙腈
梯度：0min(30％)，40min(50％)，60min(70％)
流速：2.0ml/min
检测波长：210nm
进样量：20μl
实施例1地诺孕素的制备(粗品)
根据现有技术制备地诺孕素粗品，经HPLC检测，纯度95.80％，总杂质含量4.20％。
实施例2地诺孕素的精制
将实施例1的地诺孕素粗品100g加入反应瓶中，然后加入一定量乙腈与水体积比为10:10的混合溶液，在搅拌条件下加热至81℃，体系回流15分钟，直至地诺孕素粗品完全溶解，并记录乙腈与水的混合溶液所用体积量。然后用时3～5小时将体系温度缓慢降至25℃，然后再降温至-3℃，并保温析晶1小时，将析晶后的物料放入抽滤器中抽滤至干。预先将甲醇降温至0℃以下，淋洗滤饼，抽滤至干，经50℃真空干燥后，得到地诺孕素精制品，产品称重，计算收率，并经HPLC检测纯度及杂质含量。
不同乙腈与水体积比下，地诺孕素精制的实验结果如表1所示。
表1
Figure PCTCN2021113556-appb-000002
Figure PCTCN2021113556-appb-000003
实施例3地诺孕素的精制
将实施例1的地诺孕素粗品100g加入反应瓶中，然后加入一定量异丙醇与水体积比为10:10的混合溶液，在搅拌条件下加热至82℃，体系回流15分钟，直至地诺孕素粗品完全溶解，并记录异丙醇与水的混合溶液所用体积量。然后用时3～5小时将体系温度缓慢降至20℃，然后再降温至-5℃，并保温析晶1小时，将析晶后的物料放入抽滤器中抽滤至干。预先将甲醇降温至0℃以下，淋洗滤饼，抽滤至干，经50℃真空干燥后，得到地诺孕素精制品，产品称重，计算收率，并经HPLC检测纯度及杂质含量。
不同异丙醇与水体积比下，地诺孕素精制的实验结果如表2所示。
表2
Figure PCTCN2021113556-appb-000004
实施例4地诺孕素的精制
将实施例1的地诺孕素粗品100g加入反应瓶中，然后加入一定量乙腈与水体积比为10:3的混合溶液，在搅拌条件下加热至81℃，体系回流15分钟，直至地诺孕素粗品完全溶解，乙腈与水的混合溶液所用体积量为850ml。然后用时3～5小时将体系温度缓慢降至30℃，加入少量地诺孕素的晶种，然后再降温至0℃，并保温析晶1小时，将析晶后的物料放入抽滤器中抽滤至干。预先将甲醇降温至0℃以下，淋洗滤饼，抽滤至干，经50℃真空干燥后，得到86.34g地诺孕素精制品，收率为86.34％。并经HPLC检测，地诺孕素纯度99.86％，总杂质 含量0.14％。
对比实施例
其他溶剂对地诺孕素的精制
将实施例1的地诺孕素粗品100g加入反应瓶中，然后加入一定量丙酮溶液，在搅拌条件下加热至56℃，体系回流15分钟，直至地诺孕素粗品完全溶解，并记录丙酮溶液所用体积量。然后用时3～5小时将体系温度缓慢降至28℃，然后再降温至-4℃，并保温析晶1小时，将析晶后的物料放入抽滤器中抽滤至干。预先将甲醇降温至0℃以下，淋洗滤饼，抽滤至干，经50℃真空干燥后，得到地诺孕素精制品，产品称重，计算收率，并经HPLC检测纯度及杂质含量。
参照上述对比实施例的方法，选择不同的结晶溶剂，实验结果如表3所示。
Figure PCTCN2021113556-appb-000005

Claims (10)

  1. 一种地诺孕素的精制方法，包括以下步骤：步骤(1)：将地诺孕素粗品溶于有机溶剂和水的混合溶液中；步骤(2)：加热溶解；步骤(3)：降温析晶，即得到地诺孕素的精制品。
  2. 如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，所述的有机溶剂为甲醇、丙酮、异丙醇、乙醇和乙腈中的一种。
  3. 如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，所述的有机溶剂为异丙醇和乙腈中的一种。
  4. 如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，所述的有机溶剂为乙腈。
  5. 如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，在步骤(1)中，所述的有机溶剂和水的混合溶液中，有机溶剂和水的体积比为10:6-10:1。
  6. 如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，在步骤(1)中，所述的有机溶剂和水的混合溶液中，有机溶剂和水的体积比为10:6-10:2。
  7. 如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，在步骤(3)中，所述加热溶解的温度为60-100℃；优选地，所述加热溶解的温度为70-90℃。
  8. 如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，在步骤(3)中，所述降温析晶的温度为-10℃～5℃；优选地，所述降温析晶的温度为-5℃～0℃。
  9. 如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，在步骤(1)中，将地诺孕素粗品溶于乙腈和水体积比为10:6-10:2的混合溶液中。
  10. 如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，在步骤(3)中，所述降温析晶过程中可选地加入地诺孕素晶种。
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