SK281075B6 - Spôsob prípravy 7-hydroxytaxánov - Google Patents

Spôsob prípravy 7-hydroxytaxánov Download PDF

Info

Publication number
SK281075B6
SK281075B6 SK1264-96A SK126496A SK281075B6 SK 281075 B6 SK281075 B6 SK 281075B6 SK 126496 A SK126496 A SK 126496A SK 281075 B6 SK281075 B6 SK 281075B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
optionally substituted
phenyl
Prior art date
Application number
SK1264-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK126496A3 (en
Inventor
Jean-Pierre Bastart
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Jean-Pierre Leconte
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Publication of SK126496A3 publication Critical patent/SK126496A3/sk
Publication of SK281075B6 publication Critical patent/SK281075B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy 7-hydroxytaxánov všeobecného vzorca (I) zo 7-trialkylsilyltaxánov všeobecného vzorca (II). Vo všeobecných vzorcoch (I) a (II) R1 znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu alebo alkoxyacetoxy-skupinu a Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (III), v ktorom R2 znamená prípadne substituovanú benzoylovú skupinu alebo skupinu R2' -O-CO-, v ktorej R2' znamená alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, bicykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, R3 znamená alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, fenylovú, naftylovú skupinu alebo heterocyklickú aromatickú skupinu a buď R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená ochrannú skupinu, alebo R4 a R5 tvoria dovedna 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu. Vo všeobecnom vzorci (II) symboly R, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu prípadne substitovanú fenylovou skupinou.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy 7-hydroxytaxánov zo 7-trialkylsilyltaxánov.
Doterajší stav techniky
V európskej patentovej prihláške EP 0 336 840 je opísaná príprava taxolu súčasnou deprotekciou esteru chráneného na bočnom reťazci a na taxánovom kruhu pomocou kyseliny chlorovodíkovej v alkohole, akým je etanol.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu prípravy 7-hydroxytaxánov všeobecného vzorca (I)
zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(II)
V uvedených všeobecných vzorcoch (I) a (II)
R1 znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyacetoxy-skupinu, v ktorej alkoxyzvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo alkanoyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy
Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (III) r2xnr4a
N O
Ô-R5 (III), v ktorom
R2 znamená benzoylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a trifluórmetylovú skupinu, alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej R2 znamená
- alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,
- fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo 5-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu zvolenú výhodne z množiny zahŕňajúcej fúrylovú skupinu a tienylovú skupinu, alebo
- nasýtenú heterocyklickú dusíkatú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov a prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú alebo alfaalebo beta-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo 5-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo odlišných heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, pričom v substituentoch fenylovej skupiny, alfa- alebo beta-naftylovej skupiny alebo heterocyklickej aromatickej skupiny obsahujú alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín 1 až 4 uhlíkové atómy, zatiaľ čo alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 uhlíko
SK 281075 Β6 vých atómov a arylovými skupinami sú fenylové alebo alfa- alebo beta-naftylové skupiny, a buď
R4 znamená atóm vodíka a
R5 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxyfunkcie alebo
R4 a R5 spoločne tvoria 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu.
Vo všeobecnom vzorci (II) symboly R, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a prípadne substituovanú fenylovou skupinou.
Špecifickejšie vymedzené, týka sa vynález spôsobu prípravy 7-hydroxytaxánov všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyacetoxy-skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a
Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (III), v ktorom
R2 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2'-O-CO-, v ktorej
R2 znamená terc.butylovú skupinu, a
R3 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (fluór, chlór), alkylovú skupinu (metylovú skupinu), alkoxy-skupinu (metoxy-skupinu), dialkylamino-skupinu (dimetylamino-skupinu), acylamino-skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-skupinu (terc.butoxykarbonylamino-skupinu) a trifluórmetylovú skupinu, alebo 2-fúrylovú skupinu alebo 3-fúrylovú skupinu, alebo 2-tienylovú skupinu, alebo 3-tienylovú skupinu, alebo 2-tiazolylovú skupinu, alebo 4-tiazolylovú skupinu, alebo 5-tiazolylovú skupinu a buď
R4 znamená atóm vodíka a
R5 znamená atóm vodíka alebo metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu, alebo
R4 a R5 tvoria dovedna oxazolidínový kruh mono-substituovaný alebo gem-disubstituovaný v polohe 2.
Ešte špecifickejšie vymedzené, vynález sa týka spôsobu prípravy 7-hydroxytaxánov všeobecného vzorca (1), v ktorom
R1 znamená acetyloxy-skupinu,
Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (III), v ktorom
R2 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu
R2 -O-CO-, v ktorej
R2 znamená terc.butylovú skupinu,
R3 znamená izobutylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu a
R4 a R5 tvoria spoločne oxazolidínový kruh substituovaný v polohe 2 4-metoxyfenylovou skupinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa získajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinou trifluóroctovou v zásaditom organickom rozpúšťadle, akým je pyridín prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, prípadne v kombinácii s inertným organickým rozpúšťadlom, akým je acetonitril, pri teplote medzi 20 a 80 °C. Obzvlášť výhodné je použiť zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v ktorej všeobecné symboly R znamenajú etylové skupiny.
Ak sa pracuje v podmienkach spôsobu podľa vynálezu, potom sa najmä nahradenie trialkylsilyloxy-skupiny hydroxy-skupinou uskutočňuje bez toho, aby došlo k atakovaniu zvyšku molekuly a najmä v prípade, keď Z znamená skupinu všeobecného vzorca (III), bez toho, aby došlo k atakovaniu ochrannej skupiny reprezentovanej všeobecným symbolom R5 alebo kruhu tvoreného spoločne všeobecnými symbolmi R4 a R5.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú obzvlášť užitočné na prípravu taxoidov zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu (IV)
a všeobecnému vzorcu (V)
v ktorých R1 a Z majú uvedené významy, pričom sa postu» puje cez medziprodukt všeobecného vzorca (VI)
v ktorom R1 a Z majú uvedené významy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu získať pôsobením halogenidu alkalického kovu (chloridu sodného, jodidu sodného, fluoridu draselného) alebo azidu alkalického kovu (azidu sodného) alebo kvartémej amóniovej soli alebo fosforečnanu alkalického kovu na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej étery (tetrahydroíúrán, diizopropyléter, metyl-terc.butyléter) a nitrily (acetonitril) a to samostatne alebo v zmesiach, pri teplote z teplotného rozmedzia od 20 “C po teplotu varu reakčnej zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zásadou zvolenou zo zásaditých organických rozpúšťadiel, akými sú pyridín, pyridíny substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a chinolin, pri teplote medzi 30 a 80 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu získať pôsobením derivátu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, akým je anhydrid, fluorid kyseliny alebo N-fenyltrifluórmetánsulfónamid, pričom sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle (alifatické uhľovodíky pripadne halogénované, aro
SK 281075 Β6 matické uhľovodíky) v prítomnosti organickej zásady, akou je alifatický terciámy amín (trietylamín) alebo pyridín, pri teplote medzi -50 a 20 °C.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV) a (V), v ktorých Z znamená skupinu všeobecného vzorca (III), v ktorom R2 a R3 majú uvedené významy a R4 a R5 každý znamená atóm vodíka, majú pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti.
V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou príkladov jeho konkrétnej realizácie, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne definovaný formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku 25 g (2R,4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy 7beta-trietylsilyloxy-9-oxo-1 beta-hydroxy-11 -taxén-13alfa-yl-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu v 125 cm3 acetonitrilu a 111 cm3 pyridínu ochladenému na teplotu 5 °C sa v priebehu 45 minút pridá 103,6 g kyseliny triíluóroctovcj. Zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote 50 °C. Znova sa pridá 28 cm3 pyridínu a 25,9 g kyseliny trifluóroctovej a získaná zmes sa mieša počas 10 hodín pri teplote 50 °C. Ešte raz sa pridá 28 cm3 pyridínu a 25,9 g kyseliny trifluóroctovej a získaná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C a potom sa naleje do 4 litrov ľadovej vody. Suspenzia sa prefiltruje. Zrazenina sa premyje desaťkrát vždy 200 cm3 destilovanej vody, vysuší na vzduchu a potom premyje 140 cm3 diizopropyléteru, odstredí a napokon dvakrát premyje 46 cm3 diizopropylesteru. Takto sa vo výťažku 97 % získa 27 g (2R,4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-9-oxo-l l-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4metoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylátu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
- teplota topenia: 178 °C,
- ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDC13, teplota 323 °K, delta v ppm)
1,07 [s, 9H : C(CH3)3]; 1,12 (s, 3H : CH3); 1,27 (s, 3H : : CH,); 1,58 (s, 3H : CH3); 1,66 (s, 3H : CH3); 1,85 a 2,50 (2mt, 1H každý : CH2 v 6); 1,86 (s, 3H : COCH3); 2,13 a 2,21 (2dd, J = 16 a 9Hz, 1H každý : CH2 v 14); 2,24 (s, 3H : COCH3); 3,72 (d, J = 7Hz, 1H : H v 3); 3,82 (s, 3H : : OCH,); 4,12 a 4,24 (2d, J = 8Hz, 1H každý : CH2 v 20); 4,38 (dd, J = 11 a 6 Hz, 1H : H 7); 4,58 (d, J = 5,5Hz, 1H : : H 2); 4,89 (dd, J = 10 a 3,5Hz, 1H : H v 5); 5,43 (d, J = “ 5,5Hz, 1H : H v 3); 5,63 (d, J = 7Hz, 1H : H v 2); 6,14 (k J = 9Hz, 1H : H v 13); 6,22 (s, 1H : H 10); 6,38 (s šir., 1H : : H 5); 6,93 (d, J = 8,5Hz, 2H : C6H5 H v orto k OCH3); od 7,30 do 7,50 (mt, 7H : C6H5 v 3 a C6H5 v metá k OCH3); 7,48 (t, J = 8,5Hz, 2H : -OCOC6H5 H v metá); 7,62 (t, J = = 8,5Hz, 1H : -OCOC6H5 H v para); 8,03 (d, J = 8,5Hz, 2H : -OCOC6H5 H v orto).
(2R,4S,5R)-4alfa, 10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-7beta-trietylsilyloxy-9-oxo-lbeta-hydroxy-11 -taxén-13 alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 147 g trietylsilylbaccatinu (III) a 100 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyloxazolidín-5-karboxylovej v 720 cm3 etylacetátu ochlade nému na teplotu blízku 5 °C sa postupne pridá 64,7 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a 5,6 g 4-dimetylaminopyridínu. Takto získaná suspenzia sa mieša počas 4 hodín na teplotu 20 °C, potom sa prefiltruje. Filtrát sa dvakrát premyje vždy 500 cm3 polonasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát sa premyje 500 cm3 destilovanej vody a potom ešte dvakrát 500 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a zahustení filtrátu do sucha sa získaný produkt ponechá vykryštalizovať zo 750 cm3 metyl-terc.butyléteru, pričom sa získa 126,9 (2R,4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-7beta-trietylsilyloxy-9-oxo-1 beta-hydroxy-11 -taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidín-karboxylátu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
- teplota topenia: 174 °C,
- ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDClj, delta v ppm)
0,58 (mt, 6H : CH2); 0,92 (t, J = 7,5Hz, 9H : CH3); 1,02 (s, 3H : CH3); 1,18 (s, 3H : CH3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,75 (s šir., 1H : OH v 1); 1,87 a 2,53 (2mt, 1H každý : CH2 v 6); 2,18 (s, 6H : CH3 a COCHj); 2,27 (mt, 2H : CH2 v 14); 2,28 (s, 3H : COCH3); 2,47 (s šir., 1H : OH v 13); 3,88 (d, J = 7Hz, 1H : H v 3); 4,13 a 4,30 (2d, J = 8,5Hz, 1H každý : : CH2 v 20); 4,50 (dd, J = 11 a 7Hz, 1H : H 7); 4,81 (mt, 1H : H v 13); 4,95 (d šir., J = 10Hz, 1H : H v 5); 5,63 (d, J = 7Hz, 1H : H 2); 6,46 (s, 1H : H v 10); 7,46 (k J = 8,5Hz, 2H : -OCOC6H5 H v metá); 7,60 (t, J = 8,5Hz, 1H : : -OCOC6H5 H v para); 8,10 (d, J = 8,5Hz, 2H : -OCOC6H5 H v orto).
7-TrietylsilyIbaccatin III sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 193,9 g 10-dezacetylbaccatinu III v 2,7 litra pyridínu sa v priebehu jednej hodiny a 20 minút pridá 182 g trietylsilylchloridu. Získaný roztok sa mieša počas 40 hodín pri teplote 5 °C. Potom sa pridá 360 g anhydridu kyseliny octovej, pričom sa udržiava teplota 5 °C. Získaná suspenzia sa mieša počas 48 hodín pri teplote 20 °C a vzápätí sa naleje do 40 litrov ľadovej vody. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou a potom osemkrát premyje 2 litrami vody a nakoniec rozpustí v 3 litroch etylacetátu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a zahustení pri zníženom tlaku sa získaný produkt ponechá vykryštalizovať z diizopropyléteru. Takto sa vo výťažku 77 % získa 7-trietylsilylbaccatin III, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
- teplota topenia: 254 °C,
- lH-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDClj, delta v ppm)
0,58 (mk 6H : CH2 etyl); 0,92 (t, J = 7,5Hz, 9H : CH3 etyl); 1,02 (s, 3H : CH3); 1,18 (s, 3H : CH3); 1,68 (s, 3H : : CHj); 1,75 (s šir., 1H : OH v 1); 1,87 a 2,53 (2mt, 1H každý : CH2 v 6); 2,18 (s, 6H : CH3 a COCH3); 2,27 (mt, 2H: CH2 v 14); 2,28 (s, 3H : COCH3); 2,47 (s šir., 1H : OH v 13); 3,88 (d, J = 7Hz, 1H : H 3); 4,13 a 4,30 (2d, J = = 8,5Hz, 1H každý : CH2 v 20); 4,50 (dd, J = 11 a 7Hz, 1H : H v 7); 4,81 (mt, 1H : H v 13); 4,95 (d šir., J = 10Hz, 1H : H v 5); 5,63 (d, J = 7Hz, 1H : H 2); 6,46 (s, 1H : H v 10); 7,46 (t, J = 8,5Hz, 2H : -OCOC6H5 H v metá); 7,60 (t, J = 8,5Hz, 1H : -OCOC6H5 H v para); 8,10 (d, J = 8,5Hz, 2H :-OCOC6H5 H v orto).
Príklad 2
K roztoku 350 mg 7-trietylsilylbaccatinu III v 3 cm3 acetonitrilu a 2,4 cm3 pyridínu sa pridá 2,3 g kyseliny tri
SK 281075 Β6 fluóroctovej. Získaná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vyberie 50 cm3 metylénchloridu, dvakrát premyje vždy 5 cm3 destilovanej vody, potom 10 cm3 IN kyseliny chlorovodíkovej a ešte dvakrát 5 cm3 destilovanej vody a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii so zahustením filtrátu do sucha pri zníženom tlaku sa získa 330 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 30 g silikagélu naplneného v kolóne s priemerom 2 cm s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1. Prvých 300 eluovaných mililitrov sa odstráni. Z nasledujúcich 275 cm3 sa po zahustení do sucha získa 235 mg baccatinu III vo forme bielej krehkej peny. Výťažok: 83 %.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy 7-hydroxytaxánov všeobecného v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyacetoxy-skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo alkanoyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
    Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (III)
    AA
    Ó-R? (in), v ktorom
    R2 znamená benzoylovú skupinu, pripadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a trifluórmetylovú skupinu, alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej R2 znamená
    - alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cyklo alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,
    - fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo 5-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu zvolenú výhodne z množiny zahŕňajúcej furylovú skupinu a tienylovú skupinu, alebo
    - nasýtenú heterocyklickú dusíkatú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov a prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
    R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú alebo alfaalebo beta-naftylovú skupinu pripadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalky- , lovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, al- . . koxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylaminosku-pinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo 5-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo odlišných heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a pripadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, pričom v substituentoch fenylovej skupiny, alfa- alebo beta-naftylovej skupiny alebo heterocyklickej aromatickej skupiny obsahujú alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín 1 až 4 uhlíkové atómy, zatiaľ čo alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 uhlíkových atómov a arylovými skupinami sú fenylové alebo alfa- alebo beta-naftylové skupiny, a buď R4 znamená atóm vodíka a
    R5 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxyfunkcie alebo
    R4 a R5 spoločne tvoria 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    SK 281075 Β6 (II), v ktorom R1 a Z majú uvedené významy a symboly R, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, jednotlivo znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy prípadne substituovanú fenylovou skupinou, uvedie do reakcie s kyselinou trifluóroctovou v zásaditom organickom rozpúšťadle.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zásadité organické rozpúšťadlo je zvolené z množiny zahŕňajúcej pyridín a pyridiny substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa pracuje pri teplote medzi 20 až 80 °C.
  4. 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyacetoxy-skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a
    Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (III), v ktorom
    R2 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2'-O-CO-, v ktorej
    R2 znamená tcrc.butylovú skupinu, a
    R3 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (fluór, chlór), alkylovú skupinu (metylovú skupinu), alkoxy-skupinu (metoxy-skupinu), dialkylamino-skupinu (dimetylamino-skupinu), acylamino-skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-skupinu (terc.butoxykarbonylamino-skupinu) a trifluórmetylovú skupinu, alebo 2-furylovú skupinu, alebo 3-fúrylovú skupinu, alebo 2-tienyIovú skupinu, alebo 3-tienylovú skupinu, alebo 2-tiazolylovú skupinu, alebo 4-tiazolylovú skupinu, alebo 5-tiazolylovú skupinu a buď
    R4 znamená atóm vodíka a
    R5 znamená atóm vodíka alebo metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu alebo
    R4 a R5 tvoria dovedna oxazolidínový kruh mono-substituovaný alebo gem-disubstituovaný v polohe 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom R1 a Z majú uvedené významy a symboly R, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, jednotlivo znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy pripadne substituovanú fenylovou skupinou, uvedie do reakcie s kyselinou trifluóroctovou v zásaditom organickom rozpúšťadle.
  5. 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená acetyloxy-skupinu,
    Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca III, v ktorom
    R2 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2 -O-CO, v ktorej
    R2 znamená tcrc.butylovú skupinu,
    R3 znamená izobutylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, 2-fúrylovú skupinu, 3-fúrylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu a
    R4 a R5 tvoria spoločne oxazolidínový kruh substituovaný v polohe 2 4-metoxyfenylovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom R1 a Z majú uvedené významy a symboly R, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, jednotlivo znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy prípadne substituovanú fenylovou skupinou, uvedie do reakcie s kyselinou trifluóroctovou v zásaditom organickom rozpúšťadle.
SK1264-96A 1994-04-05 1995-04-03 Spôsob prípravy 7-hydroxytaxánov SK281075B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9403980A FR2718135B1 (fr) 1994-04-05 1994-04-05 Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes.
PCT/FR1995/000420 WO1995026961A1 (fr) 1994-04-05 1995-04-03 Procede de preparation d'hydroxy-7 taxanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK126496A3 SK126496A3 (en) 1997-05-07
SK281075B6 true SK281075B6 (sk) 2000-11-07

Family

ID=9461748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1264-96A SK281075B6 (sk) 1994-04-05 1995-04-03 Spôsob prípravy 7-hydroxytaxánov

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5750738A (sk)
EP (1) EP0754181B1 (sk)
JP (1) JPH09511245A (sk)
KR (1) KR970702269A (sk)
CN (1) CN1066144C (sk)
AT (1) ATE168109T1 (sk)
AU (1) AU691916B2 (sk)
BG (1) BG62731B1 (sk)
BR (1) BR9507443A (sk)
CA (1) CA2186917A1 (sk)
CZ (1) CZ284725B6 (sk)
DE (1) DE69503366T2 (sk)
DK (1) DK0754181T3 (sk)
EE (1) EE03239B1 (sk)
ES (1) ES2118592T3 (sk)
FI (1) FI964002A0 (sk)
FR (1) FR2718135B1 (sk)
GE (1) GEP19991535B (sk)
HU (1) HU214157B (sk)
LT (1) LT4186B (sk)
LV (1) LV11685B (sk)
NO (1) NO314145B1 (sk)
NZ (1) NZ284491A (sk)
PL (1) PL316589A1 (sk)
RO (1) RO115727B1 (sk)
RU (1) RU2127730C1 (sk)
SK (1) SK281075B6 (sk)
TW (1) TW285669B (sk)
UA (1) UA45332C2 (sk)
WO (1) WO1995026961A1 (sk)
ZA (1) ZA952732B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732968B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2750989B1 (fr) * 1996-07-09 1998-09-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes
AU761389B2 (en) * 1999-05-17 2003-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
PT3351558T (pt) 2009-11-13 2020-04-09 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3
JP2013540694A (ja) 2010-08-06 2013-11-07 ウー３・フアルマ・ゲー・エム・ベー・ハー Ｈｅｒ３結合剤の前立腺治療における使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.

Also Published As

Publication number Publication date
BG62731B1 (bg) 2000-06-30
NO964104D0 (no) 1996-09-27
HU9602736D0 (en) 1996-11-28
HU214157B (hu) 1998-01-28
EE03239B1 (et) 1999-12-15
CN1145070A (zh) 1997-03-12
CN1066144C (zh) 2001-05-23
UA45332C2 (uk) 2002-04-15
GEP19991535B (en) 1999-03-05
LT96138A (en) 1997-02-25
LV11685A (lv) 1997-02-20
HUT75690A (en) 1997-05-28
NZ284491A (en) 1998-01-26
BG100887A (en) 1998-01-30
FI964002A (fi) 1996-10-04
NO964104L (no) 1996-09-27
PL316589A1 (en) 1997-01-20
CA2186917A1 (fr) 1995-10-12
RO115727B1 (ro) 2000-05-30
LT4186B (en) 1997-07-25
LV11685B (en) 1997-06-20
ATE168109T1 (de) 1998-07-15
FI964002A0 (fi) 1996-10-04
CZ284725B6 (cs) 1999-02-17
ES2118592T3 (es) 1998-09-16
WO1995026961A1 (fr) 1995-10-12
US5750738A (en) 1998-05-12
BR9507443A (pt) 1997-09-16
TW285669B (sk) 1996-09-11
DK0754181T3 (da) 1998-11-16
MX9604465A (es) 1997-07-31
EP0754181B1 (fr) 1998-07-08
FR2718135B1 (fr) 1996-04-26
ZA952732B (en) 1996-01-09
AU691916B2 (en) 1998-05-28
SK126496A3 (en) 1997-05-07
EP0754181A1 (fr) 1997-01-22
NO314145B1 (no) 2003-02-03
DE69503366T2 (de) 1999-01-21
FR2718135A1 (fr) 1995-10-06
KR970702269A (ko) 1997-05-13
RU2127730C1 (ru) 1999-03-20
DE69503366D1 (de) 1998-08-13
AU2309795A (en) 1995-10-23
CZ289996A3 (en) 1997-01-15
JPH09511245A (ja) 1997-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100290663B1 (ko) 박카틴iii및10-데아세틸박카틴iii의신규한에스테르화방법
US5861515A (en) Process for the preparation of taxane derivatives
KR100297197B1 (ko) 탁산유도체의제조방법
SK280627B6 (sk) Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty n
SK283932B6 (sk) Spôsob prípravy derivátov zo skupiny taxoidov
CZ283377B6 (cs) Způsob přípravy derivátů taxanu
SK281075B6 (sk) Spôsob prípravy 7-hydroxytaxánov
SK285797B6 (sk) Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu
US6127555A (en) Taxane hydroxy monoacylation method
SK280576B6 (sk) Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fe
MXPA96004465A (en) Procedure for preparation of 7-hydroxy-taxa
PL171667B1 (en) Method of obtaining taxane derivatives
FR2742754A1 (fr) Procede de preparation de taxoides
CZ268595A3 (en) Process for preparing beta-lactams