FR2742754A1 - Procede de preparation de taxoides - Google Patents

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Abstract

Procédé de préparation de taxoïdes de formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI) leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R2 -O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle éventuellement substitué ou hétérocyclyle, R3 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle, naphtyle ou hétérocyclique aromatique, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou un radical alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy éventuellement substitué, alcanoyloxy, alcénoyloxy, alcynoyloxy, alcoxyacétyle, alcoyloxycarbonyloxy, ou un radical cycloalcoyloxy ou cycloalcényloxy, et R5 représente un radical radical alcoxy éventuellement substitué. Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

PRODEDE DE PREPARATION DE TAXOIDES
La présente invention concerne un procédé de préparation de taxoides de formule générale:
Figure img00010001

dans laquelle
Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:
Figure img00010002

dans laquelle:
R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente:: - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, piperazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radieux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou a- ou ss-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,
R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou a- ou (3-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyan, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou ss-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou cr- ou 13-naphtyles,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcénoyloxy dont la partie alcénoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynoyloxy dont la partie alcynoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoxyacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoylthioacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxycarbonyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou
N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical benzoyloxy ou hétérocyclylcarbonyloxy dans lequel la partie hétérocyclique représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote,
R5 représente un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3 sont des radicaux phényles ou a- ou (3-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylainino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoro-méthyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou pnaphtyles.
De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence, R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxyacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone, et R5 représente un radical alcoxy droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone.
Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (Il) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tertbutyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5, R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcanoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone et R5 représente un radical alcoyloxy droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne un procédé de préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tertbutyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle4 ou thiazolyle-5, R4 représente un radical hydroxy, méthoxy, acétoxy ou méthoxyacétoxy et R5 représente un radical méthoxy.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) peuvent être obtenus par action de nickel de Raney activé en présence d'un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone sur un produit de formule générale:
Figure img00060001

dans laquelle Z1 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:
Figure img00060002

dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment et, ou bien, R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et, ou bien, R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, R4 est défini comme précedemment, et R et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule générale::
Figure img00060003

suivi, lorsque Z1 représente un radical de formule générale (IV), du remplacement des groupements protecteurs représentés par R6 et/ou R6 et R7 par des atomes d'hydrogène.
Généralement, l'action du nickel de Raney activé en présence de l'alcool aliphatique est effectuée à une température comprise entre -10 et 20"C.
De préférence, R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons.
Lorsque R6 représente un atome d'hydrogène, R7 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy. 1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, -triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle ou tétrahydropyrannyle.
Lorsque R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position 2.
Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou R6 et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante: 1) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 600C, 2) lorsque R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale:
Figure img00070001

dans laquelle R1 est défini comme précédemment, R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R8 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et Rg forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R1, R8 et Rg, de la manière suivante
a) lorsque R1 représente un radical tert-butoxycarbonyle, R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzoyle) ou aryle (phényle), ou bien R8 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et Rg forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (V) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale:
Figure img00080001

dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale:
R2-O-CO-X (VIII) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II).
De préférence, le produit de formule générale (V) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20"C pour fournir le produit de formule générale (VII).
De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1 ,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50"C, de préférence voisine de 20"C.
b) lorsque R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rg représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluoro- méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60"C, de préférence entre 15 et 30"C.
Selon l'invention, le produit de formule générale (III) dans laquelle Z1 et R4 sont définis comme précédemment peut être obtenu par action d'un dialcoylsulfoxyde dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone sur un produit de formule générale:
Figure img00100001
Généralement la réaction du dialcoylsulfoxyde, de préférence le diméthylsulfoxyde, sur le produit de formule générale (VIII) s'effectue en présence d'un mélange d'acide acétique et d'anhydride acétique à une température comprise entre 0 et 50"C, de préférence voisine de 25"C.
Les produits de formule générale (VIII) peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans les demandes internationales PCT WO 94/11547, PCT WO 93/06093 ou PCT WO 95/11241.
Les produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
800 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a diacétoxy4a,105 époxy-513,20 hydroxy-1 méthoxy-713 oxo-9 taxène-11 yle-13a sont dissous dans 16 cm3 d'une solution éthanolique 0,1N d'acide chlorhydrique à 1 Go d'eau. La solution ainsi obtenue est agitée pendant 5 heures à une température voisine de 20"C puis additionnée de 50 cm3 de dichlorométhane et lavée successivement par 3 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C.On obtient 640 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice déposé sur plaques [(gel de 1 mm d'épaisseur ; plaques de 20 x 20 cm; éluant: dichlorométhane-acétonitrile (80-20 en volumes)] par fractions de 80 mg (8 plaques). Après localisation aux rayons U.V. de la zone correspondant au produit cherché adsorbé, cette zone est grattée et la silice recueillie est lavée sur verre fritté par 10 fois 10 cm3 d'acétate éthyle. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 20 C. On obtient 360 mg d'une meringue blanche que l'on purifie selon la même technique [( 4 plaques : 20 x 20 x 1 mm ; éluant dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes)].On obtient ainsi 260 mg de tertbutoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2a diacétoxy-4α,10ss époxy-5ss,20 hydroxy-1ss méthoxy-7ss oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]D20 = - 52 (c = 0,5 ; méthanol).
- spectre de R.M.N. 'H (400 MHz ; CDCl3 ; # # en ppm ; constantes de couplage J en
Hz) 1,22 (s, 3H : -CH3); 1,25 (s, 3H : -CH3); 1,35 (s, 9H : -C(CH3)3) ; 1,73 (s, 3H : -CH3) ; 1,80 et 2,75 (2 mts, 1H chacun: -CH2- 6); 1,92 (s, 3H : -CH3) ; 2,24 et 2,39 (s, 3H chacun : -COCH3) ; 2,30 (d, J = 9, 2H : -CH2- 14); 3,36 (s, 3H :
OCH3) ; 3,42 (d, J = 5, 1H : -OH 2' > ; 3,85 (d, J = 7, 1H : -H 3); 3,88 (dd, J = 11 et 7, 1H : -H 7); 4,18 et 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H chacun: -CH2- 20); 4,65 (mt, 1H: -H 2') ; 4,97 (d large, J = 10 Hz, 1H :H 5); 5,28 (d large, J = 10, 1H : -H 3'); 5,42 (d,
J = 10, 1H : -CONH-) ; ; 5,68 (d, J = 7, 1H : -H 2); 6,20 (t large, J = 9, 1H : -H 13); 6,43 (s, 1H : -H 10); de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : -C6Hs 3' > ; 7,51 [(t, J = 7,5, 2H -OCOC6H5(-H 3 et H 5)]; 7,63 [(t, J = 7,5, 1H : -OCOC6Hs(-H 4)]; 8,12 [(d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5(-H 2 et H 6)].
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α diacétoxy-4α,10ss époxy-5ss,20 hydroxy 1(3 méthoxy-7ss oxo-9 taxène-il yle-13a peut être préparé de la manière suivante::
A une solution de 1,027 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a diacétoxy 4α,10ss époxy-5ss,20 hydroxy-1ss méthylthiométhoxy-7ss oxo-9 taxène-11 yle-13α dans 100 cm3 d'éthanol anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute, à une température voisine de 20 C, 100 cm3 d'une suspension éthanolique de nickel activé. (cette suspension est obtenue à partir de 80 cm3 de la suspension aqueuse commerciale à environ 50 Go par lavage successifs, jusqu'à un pH voisin de 7, par 15 fois 100 cm3 d'eau distillée et par 5 fois 100 cm3 d'éthanol). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 48 heures à une température voisine de 20 C puis filtré sur verre fritté.Le verre fritté est lavé par 5 fois 50 cm3 d'éthanol, les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient 900 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 810 mg de tertbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a diacétoxy-4a,10ss époxy-513, 20 hydroxy-1ss méthoxy 713 oxo-9 taxène-11 yle- 1 3a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a diacétoxy-4a,1013 époxy-513,20 hydroxy113 méthylthiométhoxy-713 oxo-9 taxène-1 1 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 5 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a diacétoxy-4α,10ss époxy-5ss,20 dihydroxy-113,713 oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 165 cm3 de diméthylsulfoxyde, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute, à une température voisine de 20 C, 3,5 cm3 d'acide acétique et 12 cm3 d'anhydride acétique.Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 8 jours à une température voisine de 20 C puis versé dans un mélange de 550 cm3 d'eau distillée et 250 cm3 de dichlorométhane. On additionne ensuite sous bonne agitation 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium jusqu'à un pH voisin de 7.
Après 10 minutes d'agitation, la phase organique est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 250 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 250 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient 11,2 g d'une huile jaune pâle que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice (0,0630,4 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant : dichlorométhaneméthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.On obtient ainsi 3,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a diacétoxy-4α,10ss époxy-5ss,20 hydroxy-1ss méthylthiométhoxy-7ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α diacétoxy-4α,10ss époxy-5ss,20 dihydroxy-113,713 oxo-9 taxène-il yle-13a peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 25 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (2R,4S,5R) de diacétoxy-4a, 1013 benzoyloxy-2a époxy-513,20 triéthylsilyloxy-713 oxo-9 hydroxy-1ss taxène-1 i yle-13a dans 125 cm3 d'acétonitrile et 111 cm3 de pyridine, refroidie à 5 C, on ajoute, en 45 minutes, 103,6 g d'acide trifluoroacétîque. On agite pendant 15 heures à 50 C.On ajoute à nouveau 28 cm3 de pyridine et 25,9 g d'acide trifluoroacétique et agite pendant 10 heures à 50 C. On ajoute encore une fois 28 cm3 de pyridine et 25,9 g d'acide trifluoroacétique et agite pendant 15 heures à 50 C. Le mélange réactionnel est refroidi à 20 C puis est versé dans 4 litres d'eau glacée. La suspension est filtrée. Le précipité est lavé par 10 fois 200 cm3 d'eau distillée, est séché à l'air puis lavé par 140 cm3 d'oxyde d'isopropyle, essoré et enfin lavé par 2 fois 46 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
On obtient ainsi, avec un rendement de 97 %, 21,7 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl) -2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (2R,4S,5R) de diacétoxy4a,1013 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-113,713 oxo-9 taxène-il yle-13a fondant à 178 C.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine carboxylate-5 - (2R,45,5R) de diacétoxy-4a,10 benzoyloxy-2a époxy-513,20 triéthylsilyloxy-713 oxo-9 hydroxy-113 taxène-1 1 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 147 g triéthylsilyl-7 baccatine III et de 100 g d'acide tertbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl) -2 phényl4 oxazolidine-carboxylique-5 dans 720 cm3 d'acétate d'éthyle refroidie à une température voisine de 5"C, on ajoute successivement 64,7 g de dicyclohexyl-1,3 carbodiimide et 5,6 g de diméthylamino4 pyridine.
La suspension ainsi obtenue est agitée pendant 4 heures à 200C puis filtrée.
Le filtrat est lavé par 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse semi-saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau distillée et 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit obtenu est cristallisé dans 750 cm3 de méthyl tert-butyléther, on obtient 126,9 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényle -2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) de diacétoxy- 4a,1013 benzyloxy-2a époxy-5ss,20 triéthylsilyloxy-713 oxo-9 hydroxy-113 taxène-11 yle-13a fondant à 174"C.
La triéthylsilyl-7 baccatine III peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 293,9 g de désacétyl-l0 baccatine III dans 2,7 litres de pyridine, on ajoute, en 1 heure 20 minutes, 182 g de chlorure de triéthylsilyle. La solution obtenue est agitée pendant 40 heures à 50C. On ajoute alors 360 g d'anhydride acétique en maintenant la température à 5"C. La suspension obtenue est agitée pendant 48 heures à 20"C puis versée sur 40 litres d'eau glacée. Le précipité obtenu est séparé par filtration puis lavé par 8 fois 2 litres d'eau et enfin dissous dans 3 litres d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium.
Après filtration et concentration sous pression réduite, le produit obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi, avec un rendement de 77 Go, la triéthylsilyl-7 baccatine III fondant à 254 C.
EXEMPLE 2
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 430 mg de tertbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1ss méthoxy-7ss méthoxyacétoxy-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a, on obtient 164 mg de de tertbutoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1ss méthoxy-7ss méthoxyacétoxy-10ss oxo-9 taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire: [a] D20 = - 48 (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de R.M.N. 'H (300 MHz ;CDCl3 ; # # en ppm ; constantes de couplage J en
Hz) : : 1,17 (s, 3H : -CH3) ; 1,22 (s, 3H : -CH3) ; 1,35 (s, 9H : -C(CH3)3 ; 1,75 (s, 3H: -CH3) ; 1,80 et 2,75 (2 mts, 1H chacun : -CH2- 6); 1,90 (s, 311 : -CH3) ; 2,30 (d, J = 9, 2H : -CH2- 14 > ; 2,37 (s, 3H : -COCH3) ; ; 3,35 et 3,55 (2 s, 3H chacun -OCH3) ; 3,40 (d,J = 5, 1H : -OH 2') ; 3,85 (d,J = 7, 1H : -H3) ; 3,88 (dd,J = 11 et 7, 1H : -H 7); 4,17 et 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H chacun: -CH2- 20) ; 4,19 et 4,27 (2 d,
J = 15, 1H chacun : -OCOCH2OCH3) ; 4,65 (mt, 1H : -H 2'); 4,97 (d large, J = 10, 1H : -H 5); 5,25 (d large, J = 10, 1H : -H 3'); 5,42 (d, J = 10, 1H : -CONH -) ; 5,66 (d, J = 7, 1H : -H 2); 6,18 (t large, J = 9, 1H : -H 13); 6,52 (s, 1H : -H 10); de 7,30 à 7,50 (mt, 5H : -C6H5 3' > ; 7,51 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H 3 et H 5)]; 7,63 [(t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5(-H 4)] ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : -OCOC6Hs(-H 2 et H 6)].
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 529 mg de tertbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a henzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxyacétoxy 1013 méthylthiométhoxy-7ss oxo-9 taxène-11 yle-13a, on obtient 436 mg de tertbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1ss méthoxy-7ss méthoxyacétoxy-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 5 g de tertbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1ss,7ss méthoxy acétoxy-10ss oxo-9 taxène-1 1 yle-13a, on obtient 3,01 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4 α benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1ss méthoxyacétoxy-10ss méthylthiométhoxy 713 oxo-9 taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1ss,7ss méthoxyacétoxy-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 20 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 triéthylsilyloxy-7ss hydroxy-1ss méthoxyacétoxy-10ss oxo taxène-11 yle-13a dans 200 cm3 de dichlorométhane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute, goutte à goutte, à une température voisine de 0 C, 220 cm3 du complexe triéthylamine- acide fluorhydrique (1-3 en moles).Le mélange réactionnel est ensuite réchauffé jusqu'à une température voisine de 20 C, maintenu pendant 3 heures à cette température et versé dans 4 litres d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le pH du milieu réactionnel étant ainsi amené aux environs de 7. Après 10 minutes d'agitation, la phase organique est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C.On obtient ainsi 17,4 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,7(3 méthoxyacétoxy-10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 triéthylsilyloxy-7 ss hydroxy-1ss méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 95/11241.
EXEMPLE 3
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 188 mg de tertbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihidroxy-1ss,10ss époxy-5ss,20 méthoxy 7(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a, on obtient 115 mg de de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy-1ss ,10ss époxy-5ss,20 méthoxy-7ss oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]D20 = - 43 (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de R.M.N. H (300 MHz ;CDCl3 ; # en ppm ; constantes de couplage J en
Hz) : : 1,14 (s, 3H : -CH3) ; 1,24 (s, 3H : -CH3) ; 1,38 [s, 9H : -C(CH3)3]; 1,66 (s, 1H: -OH 1); 1,79 (s, 3H : -CH3) ; 1,88 et 2,72 (2 mts, 1H chacun : -CH2- en 6) ; 1,88 (s, 3H : -CH3) ; ; 2,29 (mt, 2H : -CH2- en 14) ; 2,38 (s, 3H : -COCH3) ; ; 3,27 (s, 3H: -OCH3) ; 3,40 (d, J = 5,5, 1H: -OH en 2' > ; 3,84 (dd, J = 11 et 6, 1H: -H en 7) ; 3,89 (d, J = 7, 1H : -H en 3); 4,19 et 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H chacun: -CH2- en 20) ; 4,30 (d, J = 1 Hz, 1H: -OH en 10); 4,61 (mt, 1H : -H en 2' > ; 4,97 (d large, J = 10, 1H: -H en 5); 5,15 (d, J = 1, 1H: -Hen 10); 5,27 (d large, J = 10, 1H: -H en 3' > ; 5,45 (d, J = 10, 1H : -CONH-) ; ; 5,64 (d, J = 7, 1H : -H en 2) ; 6,20 (t large, J = 9, 1H: -H 13); de 7,30 à 7,50 (mt, 5H : -C6H5 en 3'); 7,52 [t, J = 7,5, 2H : OCOC6Hs (-H en 3 et H en 5)]; 7,63 [t, J = 7,5, 1H : -OCOC6Hs(-H en 4)] ; 8,11 [d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5(-H en 2 et H en 6)].
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 - 2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydro-1ss,10ss époxy5(3,20 méthoxy-7(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 150 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1ss méthoxy-7ss méthoxyacétoxy-10ss oxo-9-taxène-11 yle-13α dans 4 cm3 d'éthanol anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute, goutte à goutte et à une température voisine de 20 C, 0,263 cm3 d'hydrazine mono hydratée.Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure à une température voisine de 200C puis versé dans un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et de 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies lavées par 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient 180 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice déposé sur plaques [(gel de lmm d'épaisseur ; plaques de 20 x 20 cm) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes)] et en recueillant des fractions de 90 mg (2 plaques).Après localisation aux rayons U.V. de la zone correspondant au produit cherché adsorbé, cette zone est grattée et la silice recueillie est lavée sur verre fritté par 10 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 113 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a dihydroxy- 113,1013 époxy-5ss,20 méthoxy-713 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
EXEMPLE 4
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 340 mg de tertbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a diméthoxy-7ss,10ss époxy-513,20 hydroxy113 oxo-9 taxène-11 yle-13a, on obtient 205 mg de tert.butoxycarbonylamino3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a diméthoxy-7 ,10 époxy-513,20 hydroxy-113 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]D20 = - 33 (c = 0,5 ; méthanol).
- spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDCL3 ; # en ppm ; constantes de couplage J en
Hz) : 1,23 (s, 3H : -CH3) ; 1,25 (s, 3H : -CH3) ; 1,39 [s,9H : -C(CH3)3] ; 1,70 (s, 1H : -OH 1) ; 1,75 (s, 3H : -CH3); 1,82 et 2,72 (2 mts, 1H chacun : -CH2 en 6) ; 1,91 (s, 3H : -CH3) ; ; 2,31 (AB limite, 2H : -CH2 en 14) ; 2,39 (s, 3H : -COCH3) ; 3,33 et 3,48 (2 s, 3H chacun : -OCH3) ; ; 3,48 (mt, 1H :OH en 2'); 3,85 (d, J = 7z, 1H : -H en 3) ; 88 (dd, J = 11 et 7, 1H : -H en 7) ; 4,20 et 4,33 (2 d, J = 8,5, 1H chacun : -CH2 en 20); 4,65 (mt, 1H ; -H en 2' > ; 4,83 (s, 1H : -H en 10); 5,00 (d large, J = 10, 1H : -H en 5) ; 5,30 (d large, J = 10, 1H : -H en 3' > ; 5,47 (d, J = 10, 1H : -CONH-) ; 5,66 (d,J = 7,1H : -H en 2) ; 6,24 (t large, J = 9, 1H : -H en 13) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H : -C6H5 en 3' > ; 7,52 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6Hs(-H en 3 et H en 5)] ; 7,63 [t, J = 7,5, 1H : -OCOC6Hs(-H en 4)] ; ; 8,12 [d, J = 7,5, 2H -OCOC6Hs(-H en 2 et H en 6)].
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 1 g de tertbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy- 2a bis(méthylthiométhoxy) -713,10rJ époxy5(3,20 hydroxy-1(3 oxo-9 taxène-il yle-13a, on obtient 350 mg de tertbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2α diméthoxy-7(3, 10(3 époxy-5(3,20 hydroxy1ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.

Claims (5)

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation de taxoïdes de formule générale
Figure img00200001
dans laquelle
Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:
Figure img00200002
dans laquelle:
R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente:: - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou a- ou (3-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,
R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou a- ou ss-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou ss-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou 13-naphtyles,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcénoyloxy dont la partie alcénoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynoyloxy dont la partie alcynoyle contient 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoxyacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoylthioacétyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxycarbonyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou
N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical benzoyloxy ou hétérocyclylcarbonyloxy dans lequel la partie hétérocyclique représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, et
R5 représente un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes ce carbone en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que l'on fait réagir du nickel Raney activé en présence d'un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone sur un produit de formule générale:
Figure img00230001
dans laquelle Z1 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:
Figure img00230002
dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment et, ou bien, R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et, ou bien, R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, R4 est défini comme précedemment, et R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule générale: :
Figure img00230003
suivi, lorsque Z1 représente un radical de formule générale (IV), du remplacement des groupements protecteurs représentés par R6 et/ou R6 et R7 par des atomes d'hydrogène.
2 - Procédé de préparation selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on opére à une température comprise entre -10 et 200C.
3 - Procédé selon la revendication la caractérisé en ce que lorsque Z1 représente un radical de formule générale (IV), caractérisé en ce que l'on remplace les groupements protecteurs R7 et/ou R6 et R7 par des atomes d'hydrogène en opérant, selon leur nature de la manière suivante: 1) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène au moyen d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 600C, 2) lorsque R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons de formule générale::
Figure img00240001
dans laquelle R1 est défini comme précédemment, R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R8 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et Rg forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, on remplace le groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène en opérant, selon les significations de R1, R8 et Rg, de la manière suivante:
a) lorsque R1 représente un radical tert-butoxycarbonyle, R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle, ou bien R8 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et Rg forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, on traite l'ester de formule générale (V) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool pour obtenir le produit de formule générale
Figure img00250001
dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, que l'on acyle au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale::
R2-O-CO-X (VIII) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste -O-R2 ou -O-C O-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II), b) lorsque R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R20-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rg représente un atome d'hydrogène, on remplace le groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène au moye d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 600C, de préférence entre 15 et 300C.
4 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour la préparation d'un produit de formule générale (I) pour lequel Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5, R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcanoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone et R5 représente un radical alcoyloxy droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone.
5 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour la préparation d'un produit de formule générale (I) pour lequel Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5, R4 représente un radical hydroxy, méthoxy, acétoxy ou méthoxyacétoxy et R5 représente un radical méthoxy.
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