BG62731B1 - Метод за получаване на 7-хидрокситаксани - Google Patents
Метод за получаване на 7-хидрокситаксани Download PDFInfo
- Publication number
- BG62731B1 BG62731B1 BG100887A BG10088796A BG62731B1 BG 62731 B1 BG62731 B1 BG 62731B1 BG 100887 A BG100887 A BG 100887A BG 10088796 A BG10088796 A BG 10088796A BG 62731 B1 BG62731 B1 BG 62731B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- radicals
- alkyl
- atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на7-хидрокситаксани с обща формула.
Description
Изобретението се отнася до метод за получаване на 7-хидрокситаксани с обща формула
(I) изхождайки от продукт с обща формула
В общите формули I и 11 R1 представлява водороден атом или алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, алкоксиацетоксирадикал, чиято алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атома или алканилоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, и Z представлява водороден атом или радикал с обща формула
0-Г<5 в която R2 представлява бензолов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, идентични или различни, избрани между атоми на халогенни елементи и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 вълеродни атома, алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 вътлеродни атома и трифлуорметил или един радикал R’, О-СО-, в който R’2 представлява алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, алкенилов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома, алкинилов радикал, съдържащ от 3 до 8 въглеродни атома, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, циклоалкенилов радикал, съдържащ от 4 до 6 въглеродни атома, бициклоалкилов радикал, съдържащ от 7 до 10 вътлеродни атома, като тези радикали евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани между атоми 5 на халогенни елементи и хидроксилна група, алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, при който всяка алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атома, пиперидинов радикал, морфолинов радикал, 1-пипе10 разинилов (евентуално заместен на 4-то място от алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома или от един фенилалкилов радикал, чиято алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атома), циклоалклов радикал, съдър15 жащ от 3 до 6 въглеродни атома, фенилов радикал (евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между атоми на халогенни елементи и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома или алкоксиар20 дикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома), цианогрупа, карбоксилна група или алкоксикарбонилов радикал, чиято алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атома,
- фенилов радикал или а - или β -наф25 тилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между атоми на халогенни елементи и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома или алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни 30 атома или ароматен хетероциклен радикал с 5 вериги, избран за предпочитане между фурилов и тиенилов радикал,
- или наситен азотсъдържащ хетероциклен радикал, съдържащ от 4 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома. и
- R3 представлява прав или разклонен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, прав или разклонен алкенилов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома, прав или разклонен алкинилов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, 45 фенилов или а- или β-нафтилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между атоми на халогенни елементи и следните радикали: алкилов, алкенилов, алкинилов, арилов, аралкилов, алкокси, тиоал50 килов, оксиарилов, тиоарилов, хидроксилна група, хидроксиалкилов, меркапто, формилов, ацилов, ациламинов, ариламинов, алкоксикарбо ниламино, аминогрупа, алкиламион, диалкиламино, карбоксилна група, алкоксикарбонилов, карбамоилв, алкилкарбамилов, диалкилкарбамилов, цианогрупа, нитрогрупа и трифлуорометилов радикал или ароматен хетероциклен радикал с 5 вериги и съдържащ един или повече хетероатоми, идентични или различни, избрани между атомите на азота, кислорода или сярата, евентуално заместени с един или повече заместители, идентични или различни, избрани между атоми на халогенни елементи и следните радикали: алкилов, арилов, аралкилов, аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбониламино, ацилов, арилкарбонилов, цианогрупа, карбоксилна група, карбамилов, алкилкарбамилов, диалкилкарбамилов, алкоксикарбонилов, като се подразбира, че при заместителите на фенилов или а- или β-нафтилов или ароматни хетероциклени радикали, алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали съдържат от 1 до 4 въглеродни атома, и че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат от 1 до 8 въглеродни атома, и че ариловите радикали са фенилови или а- или β-нафтилови радикали, и
- R4 представлява водороден атом, a R5 представлява водороден атом или защитна група на хидроксилната функционална група или R4 и R, образуват заедно наситен хетероциклен пръстен с 5 или 6 вериги.
В обща формула II всеки един от символите R, идентични или различни, представляват прав или разклонен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с фенилов радикал.
Изобретението се отнася по-точно до метод за получаване на 7-хидрокситаксани с обща формула I, в която R, представлява водороден атом или алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, ацилоксирадикал, съдържащ от I до 4 въглеродни атома или алкоксиацетоксирадикал, чиято алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атома, Z представлява водороден атом или радикал с обща формула III, в която R2 представлява бензилов радикал или R’2 -0С0-, в който R’2 представлява третичен бутилов радикал, a R3 представлява алкилов радикал, съдържащ от 1 до 6 вълеродни атома, алкенилов радикал, сдържащ от 2 до 6 въглеродни атома, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, фенилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, идентични или различни, избрани между атомите на халогенни елементи (флуор, хлор) и следните радикали - алкилов (метилов), алкокси (метокси) , диалкиламино (диметиламино), ациламино (ацетиламино), алкоксикарбониламино (третичен бутоксикарбониламино) или трифлуорметил или
2- или 3-фурилов радикал, 2- или 3-тиенилов радикал или 2-, 4- или 5-тиазолилов радкал, или R4 представлява водороден атом или, a R, -водороден атом или метоксиметилов радикал,
1- етоксиетилов радикал, бензилоксиметилов радикал, или R4 и R5 заедно образуват монозаместен оксазолидинов пръстен или дизаместен на второ място гем.
Още по-точно изобретението се отнася до получаване на 7-хидрокситаксани с обща формула I, в която R, представлява ацетилоксирадикал, Z представлява водороден атом или радикал с обща формула III, в която R2 представлява бензилов радикал или R’2-O-CO- радикал, в който R’2 представлява третичен бутилов радикал, R3 представлява изобутилов, изобутенилов, циклохексилов, фенилов, 2-фурилов, 3-фурилов,
2- тиенилов, 3-тиенилов, 2-тиазолилов или 5тиазолилов радикал, a R4 и R, заедно образуват оксазолидин, заместен с 4-метоксифенилов радикал на 2 място.
Предшестващо състояние на техниката
В заявка ЕР 0 336 840 се описва метод за получаване на таксол чрез едновременно премахване на защитните групи на един защитен естер от страничната верига и върху таксановия пръстен, с помощта на солна киселина в алкохол, например етанол.
Техническа същност на изобретението
Продуктите с обща формула I съгласно изобретението се получават, като върху продукт в обща формула II се въздейства с трифлуороцетна киселина в органичен разтворител с основен характер, като пиридинови производни, евентуално заместени с един или повече алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома, евентуално асоцииран към инертен органичен разтворител, като например ацетонитрил при температура от 20 до 80°С. Изключително подходящо е да се използва продукт с обща формула II, в която всеки от символите R представлява етилов радикал.
По-специално, когато се действа при условията на метода съгласно изобретението, замяната на един радикал триалкилсилилокси с хидроксилен радикал се извършва, без да се засяга останалата част на молекулата, а по-специално, когато Z представлява радикал с обща
ОСОС6Нс в които R( и Z са дефинирани както погоре, при което се преминава през междинен продукт с обща формула ‘ Ri. п O-5O,-CF.
осос6н$ в която R, и Z са дефинирани както погоре.
Продуктите с обща формула IV могат да се получат чрез въздействие на халогенопроизводно на алкален метал (натриев хлорид, натриев йодид, калиев флуорид) или на азотно съединение на алкален метал (натриев нитрит), или на чет-въртична амониева сол, или на алкален фосфат върху продукт с обща формула VI в органичен разтворител, избран между следните етери (тет-рахидрофуран, диизопропилов етер, метил тре-тичен-бутилетер) и нитрили (ацетонитрил), взети поотделно или във вид на смес, при температура в границите между 20°С и температурата на кипене на реакционната смес.
Продуктите с обща формула V могат да се получат чрез въздействие над един продукт с обща формула VI с основа, избрана между органични разтворители с основен характер, като пиридин, пиридинови производни, заместени с един или повече алкилови радикали, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома и хинолеин, при температура между 30 и 80°С.
Продуктите с обща формула VI могат да се получат под действието на едно производно формула III, без да се засяга защитната група, представена от R3 или от пръстен, образуван от R и R .
5
Продуктите с обща формула I са изключително полезни за получаване на таксоидите, отговарящи на следните общи формули
ОСОС,.Н.
на трифлуорометансулфонова киселина, като анхидрид, флуоропроизводно на киселина или Nфенил трифлуорометан сулфонамид, при което се действа в инертен органичен разтворител (евентуално халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди) в присъствие на органична основа, като третичен алифатен амин (триетиламин) или пиридин, при температура от -50 до +20°С.
Продуктите с общи формули IV и V, в които Z представлява радикал с обща формула III, в която R2 и R3 са дефинирани както по-горе, всеки от R4 и R , представлява водороден атом, имат забележителни противоракови и противолевкемични свойства.
Примери за изпълнение
Следните примери илюстрират изобретението.
Пример 1. Към разтвор на 25 g третичен
3-бутоксикарбонил 2-(4-метокси фенил) 4-фенил
5-оксазолидинкарбоксилат-(2И,48,5Я) на 4 а, 10 β-диацетокси 2 а-бензилокси 5 Р,20-епокси 7 β-триетилсилилокси 9-оксо 1 β-хидрокси 11таксен 13 α-ил в 125 ml ацетонитрил и 111 ml пиридин, охладен до 5°С, се прибавя за 45 min 103,6 g трифлуороцетна киселина. Сместа се разбърква в продължение на 15 h при 50°С. Отново се прибавят 28 ml пиридин и 25,9 g трифлуороцетна киселина и сместа се разбърква в продължение на 10 h при 50°С. Отново се прибавят 28 ml пиридин и 25,9 g трифлуороцетна киселина и сместа се разбърква в продължение на още 15 h при 50°С. Реакционната смес се изстудява до 20°С, след което се излива в 4 1 ледена вода. Суспензията се филтрира.
Утайката се промива 10 пъти с по 200 ml дестилирана вода, изсушава се на въздух, а после се промива със 140 ml изопропилов оксид, отдекантира се и най-накрая се промива двукратно с 46 ml изопропилов оксид. По този начин се получават 21,7 g третичен 3-бутоксикарбонил 2-(4-метокси фенил) 4-фенил 5-оксазолидин-кар6okcwiaT-(2R,4S, 5R) на 4 а, 10 β-диацетокси 2 а-бензилокси 5 3,20-епокси 1 β, 7 β-ди-хидрокси 9-оксо 11-таксен 13 α-ил, при добив от 97% със следните характеристики:
- точка на топене: 178°С.
- спектър на ядрен магнитен резонанс на протона: (400 MHz; CDC13; темтература 323° К, δ в ppm): 1,07 [s,9H: С(СН3)3] 1,12, (S,3H: СН3); 127 (s, ЗН:СН3); 1,58 (s, ЗН: СН3); 1,66 (s,3H: СН3);
1,85 и 2,50 (2 mt, 1Н на всеки: СН2 в 6); 1,86 (s, ЗН: СОСН3); 2,13 и 2,21 (2dd, J= 16 и 9 Hz, 1 Н на всеки: СН2 в 14; 2,24 (s,3H: СОСН3);
3,72 (d, J = 7 Hz, 1Н : Н в 3); 3,82 (s, ЗН: OCH3); 4,12 и 4.24 (2d, J= 8.5 Hz, 1Н на всеки: СН2 в 20); 4.38 (dd, J= 11 и 6 Hz, 1Н: Η 7) ;
4.58 (d, J = 5,5 Hz, 1 Η: Η 2); 4,89 (dd, J = 10 и
3,5 Hz, 1H : H в 5); 5,43 (d,J = 5,5 Hz, 1H: H в 3); 5,63 (d, J =7 Hz, 1H :H в 2); 5,63 (d, J 7 Hz, 1H: H в 2); 6,14 (t, J= 9Hz, 1H: H в 13); 6,22 (s, 1H: H10); 6,38 (s ширина, 1H: H 5);
6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H : C6H5H в орто на OCH3); 7,30 до 7,50 (mt, 7Н; С6Н5 в 3 и С6Н5 в мета на ОСН3); 7,48 (t, J = 8.5 Hz, 2Н : ОСОС6Н5Н в мета); 7,62 (t, J = 8,5 Hz, 1Н:ОСОС6Н5Н в права); 8,03 (d, J= 8,5 Hz, 2Н: ОСОС6Н5Н в орто).
Третичният 3-бутоксикарбонил 2-(4метокси фенил) 4-фенил 5-оксазолидинкарбоксилат- (2R, 4S,5R | на 4 а, 10 β-диацетокси 2 а-бензилокси 5 β, 20 епокси , 7 β-триетилсилилокси 9-оксо 1 β-хидрокси 11 -таксен 1 За- ил може да се получи по следния начин.
Към разтвор на 147 g 7-триетилсилил бакатин III и 100 g третичен 3-бутоксикарбонил 2-(4-метокси фенил) 4-фенил 5-оксазолидин-5карбоксилова киселина в 720 ml етилов ацетат, охладен до температура, близка до 5°С, се прибавят последователно 64,7 g 1,3-дициклохексил карбодиимид и 5,6 g 4-диметил-аминопиридин.
Получената по този начин суспензия се подлага на разбъркване в продължение на 4 h при 20°С, след което се филтрира. Филтратът се промива двукратно с 500 ml полунаситен воден разтвор на натриев хидрокарбонат, двукратно с
500 ml дестилирана вода и двукратно с 500 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Органичната фаза се изсушава върху магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране до сухо при намалено налягане полученият продукт кристализира в 750 ml метил третичен-бутилетер, при което се получават 126,9 g третичен 3-бутоксикарбонил 2-(4-метокси фенил) 4-фенил 5-оксазолидинкарбоксилат(2R,4S,5R) на 4 а, 10 β- диацетокси 2 абензилокси 5 β, 20-епокси 7 β-триетилсилилокси 9-оксо 1 β-хидрокси 11-таксен 13 α-ил със следните характеристики:
- точка на топене: 174°С.
- спектър на ядрен магнезиев резонанс на протона: (400 MHz; CDC13; δ в ppm): 0,58 (mt, 6H: CH2); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3); 1.02 (s,3H: CH3); 1,18 (s, 3H: CH3) ; 1,68 (s,3H: CH3); 1,75 (s ширина, 1H: OH в 1); 1,87 и 2,53 (2 mt, 1H на всеки: CH2 в 6); 2,18 (s, 6Н:СН3 и COCH.,); 2,27 (mt, 2Н: СН2 в 14); 2,28 (s, ЗН:СОСН3); 2,47 (s ширина, 1Н: ОН в 13)
3.88 (d, J = 7 Hz, 1Н: Н в 3); 4.13 и 4.30 (2d, J= 8,5 Hz, 1H всеки: CH2 в 20); 4,50 (dd, J = 11 и 7 Hz, 1H:H7); 4,81 (mt, 1H ; H в 13); 4,95 (d ширина, J = 10 Hz, 1H: H в 5); 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H 2); 6,46 (s, 1H : H в 10); 7,46 (t,
J = 8,5 Hz, 2H: -ОСОС6Н5Н в мета);
7,60 (t, J = 8.5 Hz 1H: -ОСОС6Н5Н в пара);
8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H : -ОСОС6Н5Н в орто).
7- триетилсилил бакатин III може да се получи по следния начин.
Към разтвор на 293,9 g 10-дезацетил бакатин III в 2,7 1 пиридин се прибавят за 1 h и 20 min 182 g триетилсилилхлорид. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 40 h при 5°С. Тогава се прибавят 360 g оцетен анхидрид, като температурата се поддържа на 5°С. Получената суспензия се разбърква в продължение на 48 h при 20°С, след което се излъчва върху 40 1 ледена вода. Получената утайка се отделя чрез филтриране, а после се промива 8 пъти с по 2 1 вода и накрая се разтваря в 3 1 етилацетат. Органичанта фаза се изсушава върху магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране при намалено налягане полученитя продукт кристализира в изопропилвоксид. По този начин се получава 7-триетилсилил бакатин III при добив от 77% със следните характеристики:
- точка на топене: 254°С.
- спектър на ядрен магнитен резонанс на протона: (400 MHz; CDC13; δ в ppm): 0,58 (mt, 6H: CH2 етил); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 етил); 1,02 (s, ЗН: СН2); 1,18 (s, ЗН: СН3); 1,68 (s, ЗН : СН3); 1,75 (s ширина, 1Н: ОН в 1); 1,87 и 2,53 (2 mt, 1Н на всеки: СН2 в 6);
2,18 (s, 6Н: СН3 и СОСН3); 2,27 (mt, 2Н:СН2 в 14); 2,28 (s, ЗН: СОСН3); 2,47 (s ширина, 1Н: ОН в 13); 3,88 (d, J= 7 Hz, 1Н: Η 3); 4,13 и 4,30 (2d, J= 8,5 Hz, 1H всеки: СН2 в 20); 4,50 (dd, J = 11 и 7 Hz, 1Н:Нв7);4,81 (mt, 1Н: Н в 13); 4,95 (d ширина, J = 10 Hz, 1 Η: Н в 5);
5,63 (d, J = 7 Hz, 1Н : Н2); 6,46 (s, 1Н: H в 10); 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H: -ОСОС6Н5Н в мета); 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H: -ОСОС6Н5Н в пара); 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H: -ОСОС6Н3Н в орто).
Пример 2. Към разтвор на 350 g 7триетилсилил бакатин III в 3 ml ацетонитрил и
2,4 ml пиридин се добавят 2,3 g трифлуороцетна киселина. Сместа се разбърква в продължение на 48 h при 50°С. След изстиване реакционната смес се обработва с 50 ml метиленхлорид, промива се двукратно с по 5 ml дестилирана вода, 10 ml N солна киселина, двукратно с по 5 ml дестилирана вода и се изсушава върху магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране при намалено налягане се получават 330 mg продукт, който се пречиства чрез хроматографиране върху 30 g силициев двуокис, съдържащ се в колона с диаметър 2 cm и се елуира със смес на метиленметанол хлорид (99-1 обемно отношение). Първите елуирани 300 ml се отстраняват. Следващите 275 ml доставят след концентриране до сухо 235 mg бакатин 222 под формата на бяла целувка (суха пенообразна маса). Добивът е 83 %.
Claims (5)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на 7-хидрокси таксани с обща формула в която R, представлява водороден атом или алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, алкоксиацетоксирадикал, чиято алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атома, или алканилоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, и Z представлява водороден атом или радикал с обща формула r^n'% ί II (III)Г ό-τ<5 в която R2 представлява бензолов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, идентични или различни, избрани между атоми на халогенни елементи и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома, алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома и трифлуорметил или един радикал R’2-O-CO-, в който R’2 представлява- алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, аценилов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома, алкинилов радикал, съдържащ от 3 до 8 въглеродни атома, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 8 въглеродни атома, циклоалкенилов радикал, съдържащ от 4 до 6 въглеродни атома, бициклоалкилов радикал, съдържащ от 7 до 10 въглеродни атома, като тези радикали евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани между атоми на халогенни елементи и хидроксилни радикали, алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, при който всяка алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атома, пиперидинов радикал, морфолинов радикал, 1 -пиперазинилов (евентуално заместен на 4-то място от алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, или от един фенилалкилов радикал, чиято алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атома), циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, циклоалкенилов радикал, съдържащ от 4 до 6 въглеродни атома, фенилов радикал (евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между атомите на халогенни елементи и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома, или алкокси радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома), цианогрупа, карбоксилна група или алкоксикарбонилов радикал, чиято алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атома, -фенилов радикал или аили β- нафтилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между атоми на халогенни елементи и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома или алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въг леродни атома, или ароматен хетероциклен радикал с 5 вериги, избран за предпочитане между фурилов и тиенилов радикал,- или наситен азотсъдържащ хетероциклен радикал, съдържащ от 4 до 6 въглеродни атома, 5 евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома, и R3 представлява прав или разклонен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, прав или разклонен алкенилов ради- 10 кал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома, прав или разклонен акинилов радикал, съдържащ от
- 2 до 8 въглеродни атома, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, фенилов или а- или β- нафтилов радикал, евентуално 15 заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между атоми на халогенни елементи и следните радикали: алкилов, алкенилов, алкинилов арилов, аралкилов, алкокси, тиоалкилов, оксиарилов, тиоарилов, хидроксилна 20 група, хидроксиалкилов, меркапто, формилов, ацилов, ациламинов, ариламинов, алкоксикарбониламино, аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, карбоксилна група, алкоксикарбонилов, карбамилов, алкилкарбамилов, диалкилкарбами- 25 лов, цианогрупа, нитрогрупа и трифлуорметилов радикал, или ароматен хетероциклен радикал с 5 вериги и съдържащ един или повече хетероатома, идентични или различни, избрани между атомите на азота, кислорода или сярата, 30 евентуално заместени с един или повече заместители, идентични или различни, избрани между атоми на халогенни елементи и следните радикали: алкилов, арилов, аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбониламино, ацилов, 35 арилкарбонилов, цианогрупа, карбоксилна група, карбамилов, алкилкарбамилов, диалкилкарбамилов, или алкоксикарбонилов, като се разбира, че при заместителите на фенилов или аили β- нафтилов или ароматни хетероциклени 40 радикали, алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали съдържат от 1 до 4 въглеродни атома, и че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат от 2 до 8 въглеродни атома, и че ариловите радикали са фенилови 45 или а- или β- нафтилови радикали,- или R4 представлява водороден атом, а R5 представлява водороден атом или защитна група на хидроксилната функционална група, или R4 и R, образуват заедно наситен хетероцик- 50 лен пръстен с 5 или 6 вериги, характеризиращ се с това, че се действа върху продукт със следната обща формула в която Rj и Z са дефинирани както погоре, а всеки от символите R, идентични или различни, представляват прав или разклонен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с фенилов радикал, с трифлуороцетна киселина, като реакцията протича в органичен разтворител с основен характер.2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че органичният разтворител с основен характер е избран между пиридин и производни на пиридина, заместени с един или повече алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома.
- 3. Метод съгласно която и да е претенция от 1 и 2, характеризиращ се с това, че се действа при температура от 20 до 80°С.
- 4. Метод съгласно която и да е претенция от 1 до 3 за получаване на продукт с обща формула I, в която R представлява водороден атом или алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, ацилоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, или алкокси-ацетоксирадикал, чиято алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атома, Z представлява водороден атом или радикал с обща формула III, в която R2 представлява бензолов радикал или R’,-O-CO- радикал, в който R’2 представлява третичен бутилов радикал, a R3 представлява алкилов радикал, съдържащ от I до 6 въглеродни атома, алкенилов радикал, съдържащ от 2 до 6 въглеродни атома, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, фенилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, идентични или различни, избрани между атомите на халогенни елементи (флуор, хлор) и следните радикали - алкилов (метилов), алкокси (метокси), диалкиламино (диметиламино), ациламино (ацетиламино), алкоксикарбониламино (третичен бутоксикарбониламино) или тирифлуорметил, или 2- или3-фурилов радикал, 2- или 3- тиенилов радикал, или 2-, 4- или 5-тиазолилов радикал, или R, представлява водороден атом, a R, представлява водороден атом или метоксиметилов радикал, 1 - етоксиетилов радикал, бензилоксиметилов ра- 5 дикал, или R4 и R5 заедно образуват монозаместен оксазолидинов пръстен или дизаместен на второ място гем.
- 5. Метод съгласно която и да е претенция от 1 до 3 за получаване на продукт с обща формула I, в която Rt представлява ацетилоксирадикал, Z представлява водороден атом или радикал с обща формула III, в която R2 представлява бензилов радикал или R’j-0-СО-радикал, в който R’2 представлява третичен бутилов радикал, a R3 представлява изобутилов, изобутенилов, циклохексилов, 2-фурилов, 3-фурилов, 2тиенилов, 3-тиенилов, 2-тиазолилов, 4-тиазолилов или 5-тиазолилов радикали, a R4 и R, заедно образуват оксазолидинов пръстен, заместен на второ място с 4-метоксифенилов радикал.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9403980A FR2718135B1 (fr) | 1994-04-05 | 1994-04-05 | Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes. |
| PCT/FR1995/000420 WO1995026961A1 (fr) | 1994-04-05 | 1995-04-03 | Procede de preparation d'hydroxy-7 taxanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100887A BG100887A (bg) | 1998-01-30 |
| BG62731B1 true BG62731B1 (bg) | 2000-06-30 |
Family
ID=9461748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100887A BG62731B1 (bg) | 1994-04-05 | 1996-10-04 | Метод за получаване на 7-хидрокситаксани |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750738A (bg) |
| EP (1) | EP0754181B1 (bg) |
| JP (1) | JPH09511245A (bg) |
| KR (1) | KR970702269A (bg) |
| CN (1) | CN1066144C (bg) |
| AT (1) | ATE168109T1 (bg) |
| AU (1) | AU691916B2 (bg) |
| BG (1) | BG62731B1 (bg) |
| BR (1) | BR9507443A (bg) |
| CA (1) | CA2186917A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ284725B6 (bg) |
| DE (1) | DE69503366T2 (bg) |
| DK (1) | DK0754181T3 (bg) |
| EE (1) | EE03239B1 (bg) |
| ES (1) | ES2118592T3 (bg) |
| FI (1) | FI964002A0 (bg) |
| FR (1) | FR2718135B1 (bg) |
| GE (1) | GEP19991535B (bg) |
| HU (1) | HU214157B (bg) |
| LT (1) | LT4186B (bg) |
| LV (1) | LV11685B (bg) |
| NO (1) | NO314145B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ284491A (bg) |
| PL (1) | PL316589A1 (bg) |
| RO (1) | RO115727B1 (bg) |
| RU (1) | RU2127730C1 (bg) |
| SK (1) | SK281075B6 (bg) |
| TW (1) | TW285669B (bg) |
| UA (1) | UA45332C2 (bg) |
| WO (1) | WO1995026961A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA952732B (bg) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2732968B1 (fr) * | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2750989B1 (fr) * | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| AU761389B2 (en) * | 1999-05-17 | 2003-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| PT3351558T (pt) | 2009-11-13 | 2020-04-09 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3 |
| JP2013540694A (ja) | 2010-08-06 | 2013-11-07 | ウー３・フアルマ・ゲー・エム・ベー・ハー | Ｈｅｒ３結合剤の前立腺治療における使用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
-
1994
- 1994-04-05 FR FR9403980A patent/FR2718135B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-22 TW TW084102786A patent/TW285669B/zh active
- 1995-04-03 SK SK1264-96A patent/SK281075B6/sk unknown
- 1995-04-03 RU RU96120193A patent/RU2127730C1/ru active
- 1995-04-03 BR BR9507443A patent/BR9507443A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 EP EP95916697A patent/EP0754181B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-03 HU HU9602736A patent/HU214157B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 EE EE9600141A patent/EE03239B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 DE DE69503366T patent/DE69503366T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 CN CN95192428A patent/CN1066144C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 CA CA002186917A patent/CA2186917A1/fr not_active Abandoned
- 1995-04-03 KR KR1019960705643A patent/KR970702269A/ko active IP Right Grant
- 1995-04-03 RO RO96-01922A patent/RO115727B1/ro unknown
- 1995-04-03 GE GEAP19953432A patent/GEP19991535B/en unknown
- 1995-04-03 PL PL95316589A patent/PL316589A1/xx unknown
- 1995-04-03 AU AU23097/95A patent/AU691916B2/en not_active Ceased
- 1995-04-03 UA UA96093733A patent/UA45332C2/uk unknown
- 1995-04-03 US US08/722,106 patent/US5750738A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 ES ES95916697T patent/ES2118592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-03 AT AT95916697T patent/ATE168109T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 JP JP7525467A patent/JPH09511245A/ja not_active Ceased
- 1995-04-03 DK DK95916697T patent/DK0754181T3/da active
- 1995-04-03 NZ NZ284491A patent/NZ284491A/en unknown
- 1995-04-03 CZ CZ962899A patent/CZ284725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 ZA ZA952732A patent/ZA952732B/xx unknown
- 1995-04-03 WO PCT/FR1995/000420 patent/WO1995026961A1/fr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-09-24 LT LT96-138A patent/LT4186B/lt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 NO NO19964104A patent/NO314145B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 BG BG100887A patent/BG62731B1/bg unknown
- 1996-10-04 FI FI964002A patent/FI964002A0/fi unknown
- 1996-10-07 LV LVP-96-393A patent/LV11685B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2123493C1 (ru) | Способ получения сложных эфиров баккатина-iii и 10-дезацетил-баккатина-iii, активированные кислоты и их производные | |
| SK43595A3 (en) | Method of preparing taxane derivatives | |
| US5861515A (en) | Process for the preparation of taxane derivatives | |
| RU2103266C1 (ru) | Способ получения производных таксана | |
| EA002622B1 (ru) | Способ получения производных класса таксоидов | |
| KR960701034A (ko) | 신규한 탁소이드, 상기의 제법 및 상기를 함유한 제약학적 조성물(novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical containing same) | |
| BG62731B1 (bg) | Метод за получаване на 7-хидрокситаксани | |
| SK68195A3 (en) | Taxane derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives | |
| CZ283613B6 (cs) | Způsob přípravy beta-fenylisoserinu a jeho analogů | |
| RU2104274C1 (ru) | Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксотера | |
| RU2302415C2 (ru) | Полусинтетический способ получения n-дебензоилпаклитаксела | |
| MXPA96004465A (en) | Procedure for preparation of 7-hydroxy-taxa | |
| EP1647552A1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |