CZ283377B6 - Způsob přípravy derivátů taxanu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů taxanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283377B6 CZ283377B6 CZ941870A CZ187094A CZ283377B6 CZ 283377 B6 CZ283377 B6 CZ 283377B6 CZ 941870 A CZ941870 A CZ 941870A CZ 187094 A CZ187094 A CZ 187094A CZ 283377 B6 CZ283377 B6 CZ 283377B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- esterification
- carbon atoms
- carried out
- process according
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims abstract description 3
- -1 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- RBANVFAOLCONSH-JQXSQYPDSA-N (2r,3s)-2-(1-ethoxyethoxy)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C)O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RBANVFAOLCONSH-JQXSQYPDSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical class O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I esterifikací při teplotě mezi -10 a 60.sup.o.n.C s vyjímkou teploty 60.sup.o.n.C, derivátu baccatinu III nebo 10-deacetylbaccatinu obecného vzorce II kyselinou obecného vzorce III a následným nahrazením ochranných skupin G.sub.1.n., G.sub.2.n. a R.sub.2.n. získaného produktu atomy vodíku. V obecných vzorcích I, II nebo III Ar znamená aryl, R znamená vodík nebo acetyl, R.sub.1.n. znamená benzoyl nebo terc. butoxykarbonyl, G.sub.1.n. znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, G.sub.2.n. znamená acetyl nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a R.sub.2.n. znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce.ŕ
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I
(I), ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituovaná atomy fluoru, bromu nebo chloru, alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxy-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxykarbonylamino-skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a R[ znamená benzoylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu. Uvedené deriváty mají pozoruhodné protinádorové vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Z amerických patentů US 4 924 011 a US 4 924 012 je známo připravovat deriváty taxanu obecného vzorce I esterifikací derivátu baccatinu III nebo 10-deacetylbaccatinu III obecného vzorce II
(Π), ve kterém Gi znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo trialkylsilylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a G? znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, pomocí kyseliny obecného vzorce III
-1 CZ 283377 B6
(ΠΙ), ve kterém Ar a Ri mají výše uvedený význam a R2 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jako methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, (betatrimethylsilylethoxy)methylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxymethylovou skupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, a následnou substitucí ochranných skupin Gj, G2 a R2 získaného produktu atomy vodíku.
Esterifikace se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid, jako dicyklohexylkarbodiimid, nebo reaktivní karbonát, jako 2-dipyridylkarbonát, a aktivačního činidla, jakým je dialkylaminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin, přičemž se pracuje v organickém aromatickém rozpouštědle, jakým je benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, iso15 propylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 60 a 90 °C.
Nahrazení ochranných skupin atomy vodíku se provádí pomocí systému zinek/kyselina octová nebo hydrolýzou v kyselém prostředí.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno - a toto zjištění tvoří předmět vynálezu -, že esterifikace alkoholu obecného vzorce II za použití kyseliny obecného vzorce III může být provedena při teplotě mezi 25 -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 20 a 35 °C.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I
(I), ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituovaná atomy fluoru, bromu nebo chloru, alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxy-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxykarbonylamino-skupinou, ve
CZ 283377 Β6 které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a Rt znamená benzoylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu, esterifikací derivátu baccatinu ΙΠ nebo 10-desacetylbaccatinu III obecného vzorce II
(Π), ve kterém Gi znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina nebo trialkylsilylová skupina, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a G2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, kyselinou obecného vzorce III
(III), ve kterém Ar aR! mají výše uvedené významy aR2 znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce, jakou je methoxymethylová skupina, 1-ethoxyethylová skupina, benzyloxymethylová skupina, (beta-trimethylsilylethoxy)methylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, 2,2,2trichlorethoxymethylová skupina nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, a následným nahrazením ochranných skupin G15 G2 a R2 získaného produktu atomy vodíku, jehož podstata spočívá vtom, že esterifikace se provádí v rozpouštědle při teplotě mezi -10 a 60 °C, případně v přítomnosti kondenzačního činidla a aktivačního činidla.
Esterifikace se výhodně provádí v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny, zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, chlorované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, obzvláště výhodně v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny, zahrnující estery a aromatické uhlovodíky. Esterifikace se výhodně provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je karbodiimid, výhodně dicyklohexylkarbodiimid. Esterifikace se výhodně provádí v přítomnosti aktivačního činidla, kterým je aminopyridin, výhodně 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.
Výhodné je provést esterifikací za použití přebytku kyseliny obecného vzorce III vzhledem k alkoholu obecného vzorce II, i když tato reakce může být také provedena za použití stechiometrického množství kyseliny obecného vzorce III a alkoholu obecného vzorce II. Kondenzační činidlo se obvykle používá ve stechiometrickém množství vzhledem ke kyselině obecného vzorce III a aktivační činidlo se používá ve stechiometrickém množství nebo v množství nižším než stechiometrickém vzhledem k alkoholu obecného vzorce II.
Vzhledem k tomu, že se způsob podle vynálezu provádí při teplotě, která je nižší než teplota, při které se provádí dosud známé způsoby, dosahuje se při způsobu podle vynálezu vyšších výtěžků esteru v důsledku lepší stability kyseliny obecného vzorce ΠΙ v reakční směsi a potlačení vedlejších reakcí.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kteiý je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do Erlenmeyerovy baňky o obsahu 20 cm3 se zavede 1,0045 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta, 20-epoxy-l,13a!fa-dihydroxy-9-oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)-7beta,10beta-karbonyloxy-11-taxenu (96%, tj. 1,08 mmol), 1,1545 g kyseliny (2R,3S)-2-(l-ethoxyethoxy)-3terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionové (100%, tj. 3,3 mmol), 0,6669 g dicyklohexylkarbodiimidu (99%, tj. 3,2 mmol), 0,742 g 4-pyrrolidinopyridinu (98%, tj. 0,49 mmol) a 6 cm3 bezvodého toluenu. Tato směs se intenzivně míchá po dobu 72 hodin, přičemž se udržuje teplota -10 °C.
Analýza reakční směsi vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ukazuje, že reakční směs obsahuje 1, 1370 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxobis-(2,2,2-trichlorethoxy)-7beta, 1 Obeta-karbonyloxy-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu (tj. 0,91 mmol) a 0,1705 g (2S,3S)-4-acetoxy-2alfabenzyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)-7beta,10beta-karbonyloxy-11-taxen-l 3alfa-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu (tj 0,14 mmol).
Celkový výtěžek činí 97 % a stupeň epimerace činí 12,7 %.
Příklad 2
Do dvojstěnného skleněné reaktoru o obsahu 500 cm3, vybaveného přívodem dusíku, teploměrem a chladičem se zavede 50,011 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)-7beta, 1 Obeta-karbonyloxy-11-taxenu (96%, tj. 53,6 mmol), 56,81 g kyseliny (2R,3S)-2-(l-ethoxyethoxy)-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionové (100% (tj. 160,7 mmol), 33,54 g dicyklohexylkarbodiimidu (99%, tj. 160,9 mmol), 1,79 g 4-pyrrolidinopyridinu (98%, tj. 11,8 mmol) a 299 cm3 bezvodého toluenu. Tato směs se intenzivně míchá po dobu 12 hodin, přičemž se udržuje na teplotě blízké 25 °C.
Analýza reakční směsi, provedená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, ukazuje, že tato směs obsahuje 57,00 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)-7beta, 1 Obeta-karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu (tj. 45,7 mmol) a 8,52 g (2S,3S)—4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-bis(2,2,2-trichlorethoxy)-7beta,10betakarbonyloxy-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu
-4CZ 283377 B6 (tj. 6,8 mmol).
Celkový výtěžek činí 98 % a stupeň epimerace činí 13,0 %.
Příklady 3 až 20
Do Erlenmeyerovy baňky o obsahu 10 cm3 se zavede 250 mg 4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)-7beta, 1 Obeta-karbonyloxy-11-taxenu (96%, tj.0,27 mmol), 284 mg kyseliny (2R,3S)-2-(l-ethoxyethoxy)-3terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionové (100%, tj. 0,80 mmol), 9 mg 4-dimethylaminopyridinu (98%, tj. 0,07 mmol) a 3 cm3 rozpouštědla. Směs se intenzivně míchá, přičemž se její teplota udržuje v blízkosti 30 °C.
Po 16 až 24 hodinách míchání se provede analýza reakční směsi vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, načež se ze získaných výsledků vypočte výtěžek esterifikace a stupeň epimerace. Výsledky, získané za použití různých rozpouštědel, jsou uvedeny v následující tabulce.
| Př. | Rozpouštědlo | Reakční doba(h) | Výtěžek esterifikace (%) | Stupeň epimerace (%) |
| 3 | Tetrahydrofuran | 17,0 | 24,5 | 7,3 |
| 4 | Diisopropylether | 23,5 | 87,4 | 14,2 |
| 5 | Methyl-terc.butylether | 17,0 | 87,3 | 12,5 |
| 6 | Dioxan | 16,2 | 19,6 | 10,8 |
| 7 | Acetonitril | 23,5 | 58,8 | 46,9 |
| 8 | Benzen | 16,2 | 96,0 | 12,6 |
| 9 | Toluen | 23,5 | 98,0 | 13,9 |
| 10 | Metaxylen | 17,0 | 97,8 | 14,4 |
| 11 | Anisol | 16,2 | 94,1 | 19,2 |
| 12 | Chlorbenzen | 16,2 | 96,0 | 17,5 |
| 13 | Cyklohexan | 17,0 | 67,7 | 15,8 |
| 14 | Pentan | 16,2 | 51,0 | 31,2 |
| 15 | n-Hexan | 23,5 | 42,1 | 29,7 |
| 16 | Heptan | 16,2 | 37,2 | 21,5 |
| 17 | 1,2-Dichlorethan | 17,0 | 92,8 | 28,9 |
| 18 | Dichlormethan | 17,0 | 83,7 | 26,6 |
| 19 | Methylisobutyl keton | 16,2 | 58,8 | 17,4 |
| 20 | Ethylacetát | 8 | 75 | 12,7 |
Příklad 21
Do Erlenmeyerrovy baňky o obsahu 10 cm3 se zavede 503,6 mg 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l, 13alfa-dihydroxy-9-oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)-7beta, 1 Obeta-karbonyl11-taxenu (96%, tj. 0,54 mmol), 579,0 mg kyseliny (2R,3S)-2-(l-ethoxyethoxy)-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionové (99%, tj. 1,62 mmol), 357,8 mg dicyklohexylkarbodiimidu (99%, tj. 1,72 mmol), 45,5 mg 4-pyrrolidinopyridinu (98%, tj. 0,30 mmol) a 3 cm3 bezvodého toluenu. Tato směs se intenzivně míchá po dobu 5 hodin a 20 minut, přičemž se udržuje teplota reakční směsi 45 °C.
-5CZ 283377 B6
Analýza reakční směsi, provedená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, ukazuje, že reakční směs obsahuje 559,5 mg (2R,3S)—4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy—5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)-7beta, 1 Obeta-karbonyloxy-11-taxen-l 3alfa-yl-3terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu (tj. 0,45 mmol) a 90,8 mg (2S,3S)-4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)7beta,l Obeta-karbonyloxy-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu (tj. 0,07 mmol).
Celkový výtěžek činí 97 % a stupeň epimerace činí 13,9 %.
Claims (7)
1. Způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I (I), ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituovaná atomy fluoru, bromu nebo chloru, alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxy-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylamino-skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a Rj znamená benzoylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu, esterifikací derivátu baccatinu III nebo 10-desacetylbaccatinu III obecného vzorce II
-6CZ 283377 B6 ve kterém G| znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina nebo trialkylsilylová skupina, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aG2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, kyselinou obecného vzorce ΙΠ (ΠΙ), ve kterém Ar aRi mají výše uvedené významy aR2 znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce, jakou je methoxymethylová skupina, 1-ethoxyethylová skupina, benzyloxymethylová skupina, (beta-trimethylsilylethoxy)methylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, 2,2,2trichlorethoxymethylová skupina nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, a následným nahrazením ochranných skupin Gi, G2 a R2 získaného produktu atomy vodíku, vyznačený tím, že esterifikace se provádí v rozpouštědle při teplotě mezi -10 a 60 °C, s výjimkou teploty 60 °C případně v přítomnosti kondenzačního činidla a aktivačního činidla.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že esterifikace se provádí v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny, zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, chlorované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačený t í m , že se esterifikace provádí v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny, zahrnující estery a aromatické uhlovodíky.
4. Způsob podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se esterifikace provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je karbodiimid.
5. Způsob podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se esterifikace provádí v přítomnosti aktivačního činidla, kterým je aminopyridin.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se esterifikace provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je dicyklohexylkarbodiimid.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že se esterifikace provádí v přítomnosti aktivačního činidla, kterým je 4—dimethylaminopyridin nebo 4—pyrrolidinopyridin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9201379A FR2687150B1 (fr) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | Procede de preparation de derives du taxane. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ187094A3 CZ187094A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ283377B6 true CZ283377B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=9426424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941870A CZ283377B6 (cs) | 1992-02-07 | 1993-02-04 | Způsob přípravy derivátů taxanu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6596880B1 (cs) |
| EP (1) | EP0625147B1 (cs) |
| JP (1) | JP3295879B2 (cs) |
| KR (1) | KR100254167B1 (cs) |
| AT (1) | ATE141920T1 (cs) |
| AU (1) | AU686095B2 (cs) |
| CA (1) | CA2126462C (cs) |
| CZ (1) | CZ283377B6 (cs) |
| DE (1) | DE69304309T2 (cs) |
| DK (1) | DK0625147T3 (cs) |
| ES (1) | ES2090970T3 (cs) |
| FI (1) | FI106959B (cs) |
| FR (1) | FR2687150B1 (cs) |
| GR (1) | GR3020894T3 (cs) |
| HU (1) | HU212577B (cs) |
| MX (1) | MX9300622A (cs) |
| NO (1) | NO305863B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ249162A (cs) |
| PL (1) | PL175106B1 (cs) |
| RU (1) | RU2103266C1 (cs) |
| SK (1) | SK280012B6 (cs) |
| TW (1) | TW234122B (cs) |
| WO (1) | WO1993016059A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA93823B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2100808A1 (en) * | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| ATE253563T1 (de) * | 1993-02-05 | 2003-11-15 | Bryn Mawr College | Synthese von taxol, seinen analogen und intermediaten mit variablen a-ring seitenketten |
| EP0700910A1 (en) * | 1994-09-06 | 1996-03-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for isolation of taxol from Taxus sumatrana |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6051600A (en) * | 1995-09-12 | 2000-04-18 | Mayhew; Eric | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| IL144976A0 (en) * | 1999-05-17 | 2002-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | A process for the preparation of paclitaxel |
| HK1047935A1 (zh) | 2000-02-02 | 2003-03-14 | 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 | 作为抗肿瘤剂的c7杂取代乙酸酯取代的紫杉烷 |
| RO121271B1 (ro) | 2000-02-02 | 2007-02-28 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxani substituiţi cu carbonat la c7, ca agenţiantitumorali |
| IT1319168B1 (it) * | 2000-03-17 | 2003-09-26 | Indena Spa | Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono. |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| EP1730522A2 (en) * | 2004-03-29 | 2006-12-13 | Howard Murad | Methods for treating dermatological conditions in a patient |
| CN100586940C (zh) * | 2007-01-26 | 2010-02-03 | 上海百灵医药科技有限公司 | 紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法 |
| KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| US8829210B2 (en) * | 2011-04-01 | 2014-09-09 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel and its hydrate |
| HUE038744T2 (hu) | 2012-04-04 | 2018-11-28 | Halozyme Inc | Kombinációs terápia hialurodinázzal és egy tumor-targetált taxánnal |
| JP6427097B2 (ja) | 2012-06-15 | 2018-11-21 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． | 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法 |
| JP2017513931A (ja) | 2014-04-03 | 2017-06-01 | インビクタス オンコロジー ピーヴィティー．リミテッド | 超分子コンビナトリアル治療薬 |
| WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR336841A (fr) | 1903-10-29 | 1904-03-18 | James William Mander | Perfectionnements apportés aux instruments employés pour le dessin |
| FR336840A (fr) | 1903-10-29 | 1904-03-18 | Emmanuel Saura | Machine à piston diviseur |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
-
1992
- 1992-02-07 FR FR9201379A patent/FR2687150B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-04 CA CA002126462A patent/CA2126462C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 DE DE69304309T patent/DE69304309T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 SK SK930-94A patent/SK280012B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 HU HU9402289A patent/HU212577B/hu unknown
- 1993-02-04 WO PCT/FR1993/000110 patent/WO1993016059A1/fr active IP Right Grant
- 1993-02-04 ES ES93904150T patent/ES2090970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 JP JP51356393A patent/JP3295879B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-04 EP EP93904150A patent/EP0625147B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 NZ NZ249162A patent/NZ249162A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 TW TW082100755A patent/TW234122B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 PL PL93304721A patent/PL175106B1/pl unknown
- 1993-02-04 KR KR1019940702713A patent/KR100254167B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 AT AT93904150T patent/ATE141920T1/de active
- 1993-02-04 DK DK93904150.5T patent/DK0625147T3/da active
- 1993-02-04 US US08/256,736 patent/US6596880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 CZ CZ941870A patent/CZ283377B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 RU RU94040356A patent/RU2103266C1/ru active
- 1993-02-04 MX MX9300622A patent/MX9300622A/es unknown
- 1993-02-04 AU AU35048/93A patent/AU686095B2/en not_active Expired
- 1993-02-05 ZA ZA93823A patent/ZA93823B/xx unknown
-
1994
- 1994-08-04 NO NO942895A patent/NO305863B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-05 FI FI943643A patent/FI106959B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-29 GR GR960401046T patent/GR3020894T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283377B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů taxanu | |
| CA2146372C (fr) | Nouveau procede d'esterification de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii | |
| EP0663908B1 (fr) | Procede de preparation de derives du taxane | |
| US5688977A (en) | Method for docetaxel synthesis | |
| SK280627B6 (sk) | Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty n | |
| CA2501805C (en) | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof | |
| EP0941219B1 (en) | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor | |
| SK7322000A3 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| CZ284725B6 (cs) | Způsob přípravy 7-hydroxytaxanů | |
| US5606068A (en) | Acid anhydrides, their preparation and their use | |
| EP0526311A1 (fr) | Procédé de préparation de la cinnamoyl-13alpha baccatine III ou désacétyl-10 baccatine III |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130204 |