FI106959B - Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106959B FI106959B FI943643A FI943643A FI106959B FI 106959 B FI106959 B FI 106959B FI 943643 A FI943643 A FI 943643A FI 943643 A FI943643 A FI 943643A FI 106959 B FI106959 B FI 106959B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- process according
- general formula
- esterification
- hydroxy function
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical group C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- -1 tert-butoxycarbonyl radical Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 6
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003927 aminopyridines Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 claims 1
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- RBANVFAOLCONSH-JQXSQYPDSA-N (2r,3s)-2-(1-ethoxyethoxy)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C)O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RBANVFAOLCONSH-JQXSQYPDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPORDWFABBLCJT-OLTOQGTGSA-N (2R,3S)-2-amino-2-(1-ethoxyethoxy)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxo-3-phenylbutanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H]([C@](C(=O)O)(OC(C)OCC)N)C(=O)OC(C)(C)C JPORDWFABBLCJT-OLTOQGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BONORRGKLJBGRV-UHFFFAOYSA-N methapyrilene hydrochloride Chemical group Cl.C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 BONORRGKLJBGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
106959
Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on:
5 R-0 n OH
10 OH ; OCOCH3 öcoc6h5 jossa Ar esittää aryyliradikaalia, R esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia ja Rx esittää bentsoyyli- tai tert-butoksikarbonyyliradikaalia ja joilla on erinomaisia tuu-15 moreita ehkäiseviä ominaisuuksia.
US-patenttijulkaisujen nro 4 924 Oli ja 4 924 012 mukaan on tunnettua valmistaa yleisen kaavan (I) mukaisia taksaanijohdannaisia esteröimällä bakkatiini Ili:n tai 10-deasetyylibakkatiinin johdannainen, jonka yleinen kaava 20 on: G2°aO OG,
ho m m 1 / V I
♦♦125 OH = ÖCOCH3 öcoc6h5 jossa Gi esittää hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradikaalia tai trialkyyli-30 silyyliradikaalia, jonka kukin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia ja G2 esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, kuten 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyliradikaalia, hapon avulla, jonka yleinen kaava on: t · 106959 2
R.-NH
' I
Ar^^T^OH (III) Ö-R 7 5 jossa Ar ja R2 ovat samoja kuin edellä ja R2 esittää hyd-roksifunktiota suojaavaa ryhmää, kuten metoksimetyyli-, 1-etoksietyyli-, bentsyylioksimetyyli-, (B-trimetyylisi-lyylietoksi)metyyli-, tetrahydropyranyyli-, 2,2,2-trikloo-10 rietoksimetyyli- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradi- kaalia, jonka jälkeen korvataan saadun yhdisteen suojaavat ryhmät Gx, G2 ja R2 vetyatomeilla.
Esteröinti suoritetaan kondensoivan aineen, kuten karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin tai 15 reaktiivisen karbdnaatin, kuten 2-dipyridyylikarbonaatin ja aktivoivan aineen, kuten dialkyyliaminopyridiinin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnä ollessa suorittamalla reaktio aromaattisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleeneissä, etyylibentseenis-20 sä, isopropyylibentseenissä tai klooribentseenissä 60 -90 °C:n lämpötilassa.
Suojäävien ryhmien korvaaminen vetyatomeilla suoritetaan sinkin avulla etikkahapossa tai hydrolyysillä happamassa ympäristössä.
,;25 Nyt on havaittu, ja se onkin tämän keksinnön kohde, että yleisen kaavan (II) mukaisen alkoholin esteröinti yleisen kaavan (III) mukaisen hapon avulla voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on -10 eC:n ja 60 eC:n lämpötilas-sa/60 eC ei lasketa mukaan, mieluiten 20 - 35 °C:n lämpö-30 tilassa suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, joksi on valittu eettereitä, kuten tetrahydrofuraani, di-isopropyylieetteri, metyyli-tert-butyylieetteri tai diok-saani, ketoneita, kuten metyyli-isobutyylimetöni, nitrii-li, kuten asetonitriili, estereitä, kuten etyyliasetaatti, 35 isopropyyliasetaatti tai n-butyyliasetaatti, alifaattisia 3 106959 hiilivetyjä, kuten pentaani, heksaani tai heptaani, kloorattuja alifaattisia hiilivetyjä, kuten dikloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleenit. Erityisen kiinnostavia 5 ovat esterit ja aromaattiset hiilivedyt.
Yleensä esteröinti suoritetaan kondensoivan aineen, kuten karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin ja aktivoivan aineen, kuten aminopyridiinin, kuten 4-dime-tyyliaminopyridiinin tai 4-pyrrolidinopyridiinin läsnä ol-10 lessa.
On edullista suorittaa esteröinti käyttämällä ylimäärää kaavan (III) mukaista happoa yleisen kaavan (II) mukaiseen alkoholiin nähden, mutta reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös käyttämällä stökiömetristä määrää ylei-15 sen kaavan (III) mukaista happoa ja yleisen kaavan (II) mukaista alkoholia. Kondensoivaa ainetta käytetään yleensä stökiömetrinen määrä yleisen kaavan (III) mukaiseen happoon nähden ja aktivoivaa ainetta on stökiömetrinen tai sitä pienempi määrä yleisen kaavan (II) mukaiseen alkoho-20 liin nähden.
Keksinnön mukaisella menetelmällä, koska se suoritetaan alemmassa lämpötilassa kuin alalla aikaisemmin tunnetuissa menetelmissä, voidaan saada paljon suuremmat saannot esteriä, koska yleisen kaavan (III) mukaisen hapon 25 säilyvyys reaktioseoksessa on parempi ja sivureaktiot ovat vähäisempiä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.
Esimerkki 1 20 cm3:n erlenmeyer-kolviin pannaan 1,0045 g (eli 30 1,08 mmoolia) 96 % 4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20- epoksi-1,13a-dihydroksi-9-okso-bis-( 2,2,2-trikloorietok-si)-7B,10B-karbonyylioksi-ll-takseenia, 1,1545 g (eli 3,3 mmoolia) 100 % (2R,3S)-2-(l-etoksietoksi)-3-tert-butoksi-karbonyyliamino-3-fenyylipropionihappoa, 0,6669 g (eli 3,2 35 mmoolia) 99 % disykloheksyylikarbodi-imidiä, 0,0742 g (eli - * 4 106959 0,49 nunoolia) 98 % 4-pyrrolidinopyrdiiniä ja 6 cm3 vedetöntä tolueenia. Sekoitetaan voimaakkaasti 72 tuntia ja pidetään lämpötila -10 °C:ssa.
Määritys reaktioseoksesta suuren erotuskyvyn neste-5 kromatografiällä osoittaa, että seos sisältää 1,1370 g (eli 0,91 mmoolia) (2R,3S)-[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-53, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis- (2,2,2-trikloorietok-si )-73,103-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-tert-bu-toksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaattia ja 10 0,1705 g (eli 0,14 mmoolia) (2S,3S)-[4-asetoksi-2a-bentso- yylioksi-53,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis-(2,2,2-tri-kloorietoksi )-73,103-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropio-naattia.
15 Kokonaissaanto on 97 % epimeroitumisasteen ollessa 12.7 %.
Esimerkki 2
Kaksoisvaipalla varustettuun 500 cm3:n lasiseen reaktioastiaan, joka on varustettu typpijohdolla, lämpöti-20 la-anturilla ja jäähdyttäjällä, pannaan 50,011 g (eli 53,6 mmoolia) 96 % 4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-53,20-epoksi-1,13a-dihydroksi-9-okso-bis-( 2,2,2-trikloorietoksi )-73, -10S-karbonyylioksi-ll-takseenia, 56,81 g (eli 160,7 mmoolia) 100 % (2R,3S)-2-(1-etoksietoksi)-3-tert-butoksikar-25 bonyyliamino-3-fenyylipropionihappoa, 33,54 g (eli 160,9 mmoolia) 99 % disykloheksyylikarbodi-imidiä, 1,79 g (eli 11.8 mmoolia) 98 % 4-pyrrolidinopyridiiniä ja 299 cm3 vedetöntä tolueenia. Sekoitetaan voimakkaasti 12 tuntia pitämällä lämpötila noin 25 °C:ssa.
30 Määritys reaktioseoksesta suuren erotuskyvyn nes- tekromatografiällä osoittaa, että seos sisältää 57,00 g (eli 45,7 mmoolia) (2R,3S)-[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-53, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis- (2,2,2-trikloorietok-si )-7S, 10S-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-tert-bu-35 toksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaattia ja 5 106959 8,52 g (eli 6,8 mmoolia) (2S,3S)-[4-asetoksi-2a-bentsoyy-lioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis-(2,2,2-trikloo-rietoksi)-78,10B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropio-5 naattia.
Kokonaissaanto on 98 % epimeroitumisasteen olleessa 13,0 %.
Esimerkit 3-19 10 cm3:n erlenmeyerkolviin pannaan 250 mg (eli 0,27 10 mmoolia) 96 % 4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-1,13a-dihydroksi-9-okso-bis-( 2,2,2-trikloorietoksi )-7B, 10-β-karbonyylioksi-ll-takseenia, 284 mg (eli 0,80 mmoolia) 100 % (2R,3S)-2-(l-etoksietoksi)-3-tert-butoksikarbonyyli-amino-3-fenyylipropionihappoa, 190 mg (eli 0,91 mmoolia) 15 99 % disykloheksyylikarbodi-imidiä, 9 mg (eli 0,07 mmoo lia) 98 % 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 3 cm3 liuotinta. Sekoitetaan voimakkaasti ja reaktioseoksen lämpötila pidetään noin 30 °C:ssa.
16-24 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseok-20 sesta korkean erotuskyvyn nestekromatografian avulla suoritetun määrityksen avulla voidaan laskea esteröitymis-saanto ja epimeroitumisaste.
Eri liuottimilla saadut tulokset on koottu seuraa-vaan taulukkoon.
( » « ► ♦ 6 106959
Esi- Liuotin Reaktion Esteröi- Epime- merkki kesto tymis- röity- (h) saanto m i s - 5 aste 3 Tetrahydrofuraani 17,0 24,5 7,3 4 D-isopropyylieetteri 23,5 87,4 14,2 5 Metyylitert-butyylieetteri 17,0 87,3 12,5 10 6 Dioksaani 16,2 19,6 10,8 7 Asetonitriili 23,5 58,8 46,9 8 Bentseeni 16,2 96,0 12,6 9 Tolueeni 23,5 98,0 13,9 10 Metaksyleeni 17,0 97,8 14,4 15 11 Anisoli 16,2 94,1 19,2 12 Klooribentseeni 16,2 96,0 17,5 13 Sykloheksaani 17,0 61,7 15,8 14 Pentaani 16,2 51,0 31,2 15 n-heksaani 23,5 42,1 29,7 20 16 Heptaani 16,2 37,2 21,5 17 1,2-dikloorietaani 17,0 92,8 28,9 18 Dikloorimetaani 17,0 83,7 26,6 19 Metyyli-isobutyyliketoni 16,2 58,8 17,4 20 Etyyliasetaatti 8 75 12,7 25__
Esimerkki 21 10 cm3:n erlenmeyer-kolviin pannaan 503,6 mg (eli 54 mmoolia) 96 % 4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epok-30 si-1,13a-dihydroksi-9-okso-bis-(2,2,2-trikloorietoksi)- 7B,10B-karbonyylioksi-ll-takseenia, 579,0 mg (eli 1,62 mmoolia) 99 % (2R,3S)-2-(1-etoksietoksi)-3-tert-butoksi-karbonyyliamino-3-fenyylipropionihappoa, 357,8 mg (eli 1,72 mmoolia) 99 % disykloheksyylikarbodi-imidiä, 45,5 mg 35 (eli 0,30 mmoolia) 98 % 4-pyrrolidinopyridiiniä ja 3 cm3 • 7 106959 vedetöntä tolueenia. Sekoitetaan voimakkaasti 5 tuntia 20 minuuttia ja pidetään lämpötila 45 °C:ssa.
' Määritys reaktioseoksesta suuren erotuskyvyn nes- tekromatografiällä osoittaa, että seos sisältää 559,5 mg 5 (eli 0,45 mmoolia) (2R,3S)-[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi- 5B, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis-( 2,2,2-trikloorietok-si )-7B, 10B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-tert-bu-toksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaattia ja 90,8 mg (eli 0,07 mmoolia) (2S,3S)-[4-asetoksi-2a-bentso-10 yylioksi-5B, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis-( 2,2,2-trik-loorietoksi)-78,10fi-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropio-naattia.
Kokonaissaanto on 97 % epimeroitumisasteen olles-15 sa 13,9 %.
I · • ·
Claims (8)
1. Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on:
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että esteröinti suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joksi on valittu eettereitä, keto-neita, estereitä, nitriileitä, alifaattisia hiilivetyjä, kloorattuja alifaattisia hiilivetyjä, aromaattisia hiili-15 vetyjä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin valitaan estereiden, aromaattisten hiilivetyjen joukosta.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suorite taan kondensoivan aineen ja aktivoivan aineen läsnä ollessa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kondensoiva aine on karbodi- 25 imidi.
5 R-O o OH Rrf o v)-VJL
10. OH Ξ ÖCOCH3 0COC6H5 jossa Ar esittää aryyliradikaalia, R esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia ja ^ esittää bentsoyyli- tai tert-butoksikarbonyyliradikaalia, esteröimällä bakkatiini III-15 tai 10-deasetyylibäkkatiini III -johdannainen, jonka ylei nen kaava on: G2-0_ o O-G j
20 HO""'/ OH = ÖCOCH3 öcoc6h5 jossa Gi esittää hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, kuten ;25 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradikaalia tai trialkyyli- silyyliradikaalia, jonka kukin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia ja G2 esittää asetyyliradikaalia tai hydroksi-funktiota suojaavaa ryhmää, kuten 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyliradikaalia, hapon avulla, jonka yleinen kaava 30 on: R,-NH o 35 ör2 9 106959 jossa Ar ja Rx ovat samoja kuin edellä ja R2 esittää hyd-roksifunktiota suojaavaa ryhmää, kuten metoksimetyyli-, 1-etoksietyyli-, bentsyylioksimetyyli-, (β-trimetyylisi-lyylietoksi)metyyli-, tetrahydropyranyyli-, 2,2,2-trikloo-5 rietoksimetyyli- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradi-kaalia, jonka jälkeen korvataan saadun yhdisteen suojaavat ryhmät Glf G2 ja G2 vetyatomeilla, tunnettu siitä, että esteröinti suoritetaan lämpötilassa, joka on -10 °C:n ja 60 °C:n välillä (60 °C ei lueta mukaan).
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktivoiva aine on aminopyri-diini.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että karbodi-imidi on disyklohek- .: syy likarbodi-imidi.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aminopyridiini on 4-dimetyy-liaminopyridiini tai 4-pyrrolidinopyridiini. 10 106959
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9201379A FR2687150B1 (fr) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | Procede de preparation de derives du taxane. |
| FR9201379 | 1992-02-07 | ||
| PCT/FR1993/000110 WO1993016059A1 (fr) | 1992-02-07 | 1993-02-04 | Procede de preparation de derives du taxane |
| FR9300110 | 1993-02-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI943643A7 FI943643A7 (fi) | 1994-08-05 |
| FI943643A0 FI943643A0 (fi) | 1994-08-05 |
| FI106959B true FI106959B (fi) | 2001-05-15 |
Family
ID=9426424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI943643A FI106959B (fi) | 1992-02-07 | 1994-08-05 | Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6596880B1 (fi) |
| EP (1) | EP0625147B1 (fi) |
| JP (1) | JP3295879B2 (fi) |
| KR (1) | KR100254167B1 (fi) |
| AT (1) | ATE141920T1 (fi) |
| AU (1) | AU686095B2 (fi) |
| CA (1) | CA2126462C (fi) |
| CZ (1) | CZ283377B6 (fi) |
| DE (1) | DE69304309T2 (fi) |
| DK (1) | DK0625147T3 (fi) |
| ES (1) | ES2090970T3 (fi) |
| FI (1) | FI106959B (fi) |
| FR (1) | FR2687150B1 (fi) |
| GR (1) | GR3020894T3 (fi) |
| HU (1) | HU212577B (fi) |
| MX (1) | MX9300622A (fi) |
| NO (1) | NO305863B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ249162A (fi) |
| PL (1) | PL175106B1 (fi) |
| RU (1) | RU2103266C1 (fi) |
| SK (1) | SK280012B6 (fi) |
| TW (1) | TW234122B (fi) |
| WO (1) | WO1993016059A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA93823B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2100808A1 (en) * | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| JP3031715B2 (ja) * | 1993-02-05 | 2000-04-10 | ブリン モーアー カレッジ | 様々なａ環側鎖を有するタキソール、類似体及び中間体の合成 |
| US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| EP0700910A1 (en) * | 1994-09-06 | 1996-03-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for isolation of taxol from Taxus sumatrana |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US6051600A (en) * | 1995-09-12 | 2000-04-18 | Mayhew; Eric | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| JP2002544269A (ja) * | 1999-05-17 | 2002-12-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | パクリタキセルおよびパクリタキセル類似体の製造におけるシリルエーテルの切断のための新規反応条件 |
| CZ20013429A3 (cs) | 2000-02-02 | 2002-04-17 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxany substituované v poloze C7 karbonátem jako protinádorová činidla |
| NZ514411A (en) | 2000-02-02 | 2005-02-25 | Univ Florida State Res Found | C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
| IT1319168B1 (it) * | 2000-03-17 | 2003-09-26 | Indena Spa | Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono. |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| EP1730522A2 (en) * | 2004-03-29 | 2006-12-13 | Howard Murad | Methods for treating dermatological conditions in a patient |
| CN100586940C (zh) * | 2007-01-26 | 2010-02-03 | 上海百灵医药科技有限公司 | 紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法 |
| KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| WO2012131698A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel and its hydrate |
| JP6042527B2 (ja) | 2012-04-04 | 2016-12-14 | ハロザイム インコーポレイテッド | 抗ヒアルロナン剤と腫瘍標的タキサンの組み合わせ治療 |
| CN104582732A (zh) | 2012-06-15 | 2015-04-29 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 治疗癌症的组合物及其制造方法 |
| KR20160132496A (ko) | 2014-04-03 | 2016-11-18 | 인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디. | 초분자 조합 치료제 |
| WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR336841A (fr) | 1903-10-29 | 1904-03-18 | James William Mander | Perfectionnements apportés aux instruments employés pour le dessin |
| FR336840A (fr) | 1903-10-29 | 1904-03-18 | Emmanuel Saura | Machine à piston diviseur |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
-
1992
- 1992-02-07 FR FR9201379A patent/FR2687150B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-04 TW TW082100755A patent/TW234122B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 DK DK93904150.5T patent/DK0625147T3/da active
- 1993-02-04 CA CA002126462A patent/CA2126462C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 ES ES93904150T patent/ES2090970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 NZ NZ249162A patent/NZ249162A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 PL PL93304721A patent/PL175106B1/pl unknown
- 1993-02-04 EP EP93904150A patent/EP0625147B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 JP JP51356393A patent/JP3295879B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-04 CZ CZ941870A patent/CZ283377B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 RU RU94040356A patent/RU2103266C1/ru active
- 1993-02-04 SK SK930-94A patent/SK280012B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 AU AU35048/93A patent/AU686095B2/en not_active Expired
- 1993-02-04 US US08/256,736 patent/US6596880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 DE DE69304309T patent/DE69304309T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 WO PCT/FR1993/000110 patent/WO1993016059A1/fr not_active Ceased
- 1993-02-04 AT AT93904150T patent/ATE141920T1/de active
- 1993-02-04 KR KR1019940702713A patent/KR100254167B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 HU HU9402289A patent/HU212577B/hu unknown
- 1993-02-04 MX MX9300622A patent/MX9300622A/es unknown
- 1993-02-05 ZA ZA93823A patent/ZA93823B/xx unknown
-
1994
- 1994-08-04 NO NO942895A patent/NO305863B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-05 FI FI943643A patent/FI106959B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-29 GR GR960401046T patent/GR3020894T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106959B (fi) | Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100290663B1 (ko) | 박카틴iii및10-데아세틸박카틴iii의신규한에스테르화방법 | |
| EP0663908B1 (fr) | Procede de preparation de derives du taxane | |
| CZ283362B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů taxanu | |
| AU9095098A (en) | Novel taxane derivatives | |
| EP1562927B1 (en) | Thio-analogues of paclitaxel and intermediates thereof | |
| US5686623A (en) | Method for preparing taxane derivatives | |
| IL95436A (en) | Method for the preparation of phenzlisoserine derivatives | |
| US20050256323A1 (en) | Facile method for synthesizing baccatin III compounds | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| US5304670A (en) | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives | |
| US5049689A (en) | Process for the selective n-acylation of aminohydroxamic acid derivatives and starting materials used therein | |
| KR100290664B1 (ko) | 베타-페닐이소세린유도체의입체선택적제조및탁산유도체의제조시이의사용을위한방법 | |
| RU2104274C1 (ru) | Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксотера | |
| US6583292B2 (en) | Method for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents | |
| SK126496A3 (en) | Process for the preparation of 7-hydroxy taxanes | |
| WO2002012216A1 (en) | An improved process for the preparation of docetaxel | |
| FR2745809A1 (fr) | Procede de preparation d'isoserines utiles dans la synthese de taxoides therapeutiquement actifs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |