PL175106B1

PL175106B1 - Sposób wytwarzania pochodnych taksanu

Info

Publication number: PL175106B1
Application number: PL93304721A
Authority: PL
Inventors: Elie Fouque; Jean-Manuel Mas
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-02-07
Filing date: 1993-02-04
Publication date: 1998-11-30
Also published as: DE69304309D1; HU9402289D0; NO305863B1; ZA93823B; HUT68773A; CZ187094A3; JP3295879B2; ATE141920T1; EP0625147A1; US6596880B1; TW234122B; AU3504893A; GR3020894T3; ES2090970T3; RU2103266C1; KR100254167B1; KR950700267A; FR2687150A1; FR2687150B1; FI943643A0

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I): w którym Ar oznacza rodnik arylowy, R oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, a R 1 oznacza grupe benzoilowa lub tert-butoksykarbonylowa przez estryfikacji pochodnej bakatyny III lub 10-dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze (II): w którym G1 oznacza grupe zabezpieczajaca funkcyjna grupe hydroksylowa, korzystnie grupe 2,2,2-tnchloroetoksykar- bonylowa lub grupe trialkilosililowa, której kazda czesc alkilowa zawiera 1 - 4 atomów wegla, a G2 oznacza grupe acetylowa lub grupe zabezpieczajaca funkcyjna grupe hydroksylowa, korzystnie 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, za pomoca kwasu o ogólnym wzorze (III). w którym Ar i R 1 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe zabezpieczajaca funkcyjna grupe hydroksylo- wa, korzystnie rodnik metoksymetylowy, 1-etoksyetylowy, benzyloksymetylowy, (ß -tnmetylosililoetoksy)metylowy, tetra- hydropiranylowy, 2,2,2-trichloroetoksymetylowy lub 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowy, po czym zabezpieczajace grupy G 1, G2 i R2 otrzymanego produktu zastepuje sie atomami wodoru, znam ienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w temperaturze od -10°C do nizszej od 60°C i rozpuszczalniku organicznym wybranym sposród estrów i weglowodorów aromatycznych. PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy nowego sposobu wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze:

w którym Ar oznacza rodnik arylowy, R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową i Ri oznacza grupę benzoilową lub tert-butoksykarbonylową, a które wykazują doskonałe właściwości przeciwnowotworowe. Według opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4924011 i nr 4924012 znane jest wytwarzanie pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I) przez estryfikację pochodnej bakatyny III lub 10-dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze:

w którym Gi oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, taką jak grupa 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa lub grupa trialkilosililowa, której każda część alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, a G2 oznacza grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, taką jak grupa 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, za pomocą kwasu o ogólnym wzorze:

R,-NH σ Ο

Ar

OH (III) o-r₂ w którym Ar i Ri są określone jak poprzednio, a R2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, taką jak rodnik metoksymetylowy, 1-etoksyetylowy, benzyloksymetylowy, (B-trimetylosililoetoksy)metylowy, tetrahydropiranylowy, 2,2,2trichloroetoksymetylowy lub grupa 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, po której następuje podstawienie atomami wodoru grup zabezpieczających Gi, G 2 i R2 otrzymanego produktu.

Estryfikacja zachodzi w obecności czynnika kondensacji, takiego jak karbodiimid, w szczególności dicykloheksylokarbodiimid lub reaktywnego węglanu, korzystnie 2-dipirydylowęglanu i czynnika aktywującego, w szczególności 4-dimetyloammopirydyny, przy czym reakcję prowadzi się w aromatycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen, w temperaturze 60 - 90°C.

Podstawienia grup zabezpieczających atomami wodoru dokonuje się za pomocą cynku w kwasie octowym lub przez hydrolizę w kwaśnym środowisku.

Obecnie stwierdzono, i to stanowi przedmiot niniejszego wynalazku, że estryfikację alkoholu o wzorze II za pomocą kwasu o wzorze III prowadzi się w temperaturze od -10°C do niższej od 60°C, korzystnie 20-35°C, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen lub ksyleny, rozpuszczalników zawierających ugrupowanie aromatyczne, takich jak anizol, lub estrów, takich jak octan etylu. Octan etylu jest najmniej korzystnym rozpuszczalnikiem ze względu na uzyskiwaną 75% wydajność estryfikacji, jednakże uzyskanie bardzo dobrego współczynnika epimeryzacji 12,7% świadczy o nieoczekiwanym efekcie stosowania tego rozpuszczalnika.

Zazwyczaj estryfikację prowadzi się w obecności czynnika kondensacji, takiego jak karbodiimid, a w szczególności dicykloheksylokarbodiimid i czynnika aktywującego, takiego jak aminopirydyna, w szczególności 4-dimetyloaminop.irydyna lub 4-pirolidynopirydyna.

Korzystnie estryfikację prowadzi się stosując nadmiar kwasu o ogólnym wzorze (III) w stosunku do alkoholu o ogólnym wzorze (II), jednakże reakcję można również prowadzić, używając stechiometrycznych ilości kwasu o ogólnym wzorze (III) i alkoholu o ogólnym wzorze (II). Czynnik kondensacji stosuje się zazwyczaj w ilości stechiometrycznej w stosunku do kwasu o ogólnym wzorze (III), a czynnik aktywujący występuje w ilości stechiometrycznej lub mniejszej w stosunku do alkoholu o ogólnym wzorze (II).

Sposób według wynalazku, w związku z tym, że stosuje się go w temperaturze niższej niż w sposobach znanych dawniej, oraz w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród estrów i węglowodorów aromatycznych, pozwala uzyskać wyższe wydajności estru dzięki lepszej stabilności kwasu o ogólnym wzorze (III) w mieszaninie reakcyjnej i regresji reakcji wtórnych.

Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.

Przykład 1. Do erlenmayerki objętości 20 cm3 wprowadza się 1,0045 g 96% 4-acetoksy-2&-benzoiloksy-5B, 20-epoksy-1,13a-dihydroksy-9-okso-7B, 10B-bis-(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloksy-1l-taksenu (lub 1,08 mmola), 1,1545 g 100% kwasu (2R,3s)-2(1-etoksyetoksy)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylopropionowego (lub 3,3 mmola), 0,6669 g 99% dicykloheksylokarbodiimidu (lub 3,2 mmola), 0,0742 g 98% 4-pirolidynopi175 106 rydyny (lub 0,49 mmola) i 6 em³ bezwodnego toluenu. Miesza się energicznie w ciągu 72 godzin, utrzymując temperaturę -10°C.

Oznaczenie środowiska reakcyjnego za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że zawiera ono 1,1370 g (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2«-benzoiloksy-5B, 20-epoksy-1-hydroksy-9okso-7B, 1ÓB-bis-^2,:^,;^-tirclho]^(^i^tok^^):karbonyloksy-11-taksen-13a^^lu (lub 0,91 mmola) i 0,1705 g ^S^Sj^-tert-butoksykarbonyloaminoG-fenylo^-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5B, 20tepoksyt1thydroksy-9-okso-7β,10βtbis-(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloksy-11ttaksen-l3αtylu (lub 0,14 mmola). Całkowita wydajność wynosi 97% przy wskaźniku epimeryzacji 12,7%.

Przykład 2. Do szklanego reaktora o podwójnym płaszczu i objętości 500 cm3, zaopatrzonego w doprowadzenie azotu, czujnik temperatury i chłodnicę, wprowadza się 50,011 g 96% 4tacetoksyt2«-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1,13αtdihydroksy-9-okso-7β, 10B-bis-(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloksy-11-taksenu (lub 53,6 mmola), 56,81 g 100% kwasu (2R,3S)-2-(1tetoksyetoksy)t3-tert-butoksykarbonyloammo-3-fenylopropionowego (lub 160,7 mmola), 33,54 g 99% dicykloheksylokarbodiimidu (lub 160,9 mmola),

1,79 g 98% 4tpirolidynopirydyny (lub 11,8 mmola) i 299 cm3 bezwodnego toluenu. Miesza się energicznie w ciągu 12 godzin, utrzymując temperaturę około 25°C.

Oznaczenie środowiska reakcyjnego za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że środowisko zawiera 57,00 g ^R^Sj^-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-aeetoksyt2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-lhydroksy-9toksot7β, 10β-bis-(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloksyt11-taksent13α-ylu (albo 45,7 mmola) i 8,52 g (2S,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylot2thydrΌksypropionianu 4-aeetoksyt2A-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1-hydroksyt9tokso-7β, lOB-bis(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloksy-11ttaksen-l3α-ylu (albo 6,8 mmola).

Przykłady 3 do 9. Do erlenmayerki o objętości 10 cm3 wprowadza się 250 mg 96% 4tacetoksyt2α-benzoiloksy-5β, 20tepoksyt1,13αtdihydroksy-9-okso-7β, lOB-bis(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloksy-11-taksenu (lub 0,27 mmola), 284 mg 1θ0% kwasu (2R,3S)-2-(1-etoksyetoksy)-3ttert-butoksykarbonyloamino-3-fenylopropionowego (lub 0,80 mmola), 190 mg 99% dicykloheksylokarbodiimidu (lub 0,91 mmola), 9 mg 98% 4-dimetyloaminopirydyny (lub 0,07 mmola) i 3 cm3 rozpuszczalnika. Miesza się energicznie, utrzymując środowisko reakcyjne w temperaturze około 30°C. Po mieszaniu od 16 do 24 godzin oznaczenie środowiska reakcyjnego za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej pozwala obliczyć wydajność estryfikacji i wskaźnik epimeryzacji.

Wyniki, które otrzymano przy użyciu różnych rozpuszczalników zestawiono w następującej tabeli.

Przykład	Rozpuszczalnik	Czas trwania reakcji (godziny)	Wydajność estryfikacji	Wskaźnik epimeryzacji %
3	Benzen	16,2	96,0	12,6
4	Toluen	23,5	98,0	13,9
5	Metaksylen	17,0	97,8	14,4
6	Anizol	16,2	94,1	19,2
7	Chlorobenzen	16,2	96,0	17,5
8	Octan etylu	8	75	12,7

Przykład 9. Do erlenmayerki o objętości 10 cm3 wprowadza się 503,6 mg 96% 4-acetoksy-2β-benzoiloksy-5β,20-epoksyt1,13«tdihydroksyt9toks;cl-7B,10β-bis-(2,2,2-triehloroetoksy)karbonylot11-taksenu (lub 0,54 mmola), 579,0 mg 99% kwasu (2R,3S)-2-(1-eto^etoksy)-3-tert-butoksyrarbonyloaminot3-fenylopropionowego (lub 1,62 mmola), 357,8 mg 99% dicykloheksylokarbodiimidu (lub 1,72 mmola), 45,5 mg 98% 4-pirolidynopirydyny (lub 0,30 mmola) i 3 cm3 bezwodnego toluenu. Miesza się energicznie w ciągu 5 godzin 20 minut, utrzymując temperaturę 45°C.

Oznaczenie środowiska za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że środowisko zawiera 559,5 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3fenylo-2-(1-etoksyetoksy)propionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5B, 20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-7B, 10B-bis-(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloksy-11-taksen-13a-ylu (lub 0,45 mmola) i 9θ,8 mg (2S,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-(1-etoksyetoksy)propionianu 4-acetoksy-2a-benzoilolo>y-5B, 20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-7B, 10B-bis-(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloksy-11-taksen-13a-ylu (lub 0,07 mmola). Całkowita wydajność wynosi 97% przy wskaźniku epimeryzacji 13,9%.

Claims

1. Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I):

w którym Ar oznacza rodnik arylowy, R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, a Ri oznacza grupę benzoilową lub tert-butoksykarbonylową przez estryfikację pochodnej bakatyny III lub 10-dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze (II):

(U w którym Gi oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, korzystnie grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową lub grupę trialkilosililową, której każda część alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, a G2 oznacza grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, korzystnie 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową, za pomocą kwasu o ogólnym wzorze (III):

OH

JA) w którym Ar i Ri mają wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, korzystnie rodnik metoksymetylowy, 1-etoksyetylowy, benzyloksymetylowy, (/3-trimetylosililoetoksy)metylowy, tetrahydropiranylowy, 2,2,2-trichloroetoksymetylowy lub 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowy, po czym zabezpieczające grupy Gi, G2 i R2 otrzymanego produktu zastępuje się atomami wodoru, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się w temperaturze od -10°C do niższej od 60°C i rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród estrów i węglowodorów aromatycznych.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się w obecności czynnika kondensacji i czynnika aktywującego.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czynnik kondensacji stosuje się karbodiimid.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako karbodiimid stosuje się dicykloheksylokarbodiimid.

5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czynnik aktywujący stosuje się aminopirydynę.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako aminopirydynę stosuje się 4dimetyloaminopirydyrię lub 4-pirólidynopirydynę.