KR100254167B1 - 탁산유도체의제조방법 - Google Patents

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Abstract

누락

Description

탁산 유도체의 제조 방법
본 발명은 하기 일반 구조식의 탁산 유도체를 제조하는 신규 방법에 관한 것으로 :
(식에서 Ar은 아릴 라디칼을 나타내고, R은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고 R1은 벤조일 또는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타낸다.) 상기 유도체는 뛰어난항종양 특성을 보인다.
미합중국 특허 US 4 924 011 및 US 4 924 012로 부터, 하기 일반 구조식의 10-디아세틸 바카틴 I I I 또는 바카틴 I I I 유도체를 :
(식에서, G1은 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼과 같은 히드록실 관능기에 대한 보호기 또는 트리알킬 실릴 라디칼 (이때, 각 알킬 부분은 C1-C4이다). 을 나타내고 G2는 아세틸 라디칼 또는 2,2,2-트리클로로에톡시 카르보닐 라디칼과 같은 히드록실 관능기에 대한 보호기를 나타낸다) 하기 일반 구조식의 산을 사용하여 에스테르화하고 :
(식에서, Ar 및 R1은 상기 정의된 바와 같고 R2는 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질옥시메틸, (β-트리메틸실릴에톡시)메틸, 테트라히드로피라닐, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼과 같은 히드록실 관능기에 대한 보호기를 나타낸다). 뒤이어 얻어진 생성물의 보호기 G1, G2및 R2를 수소원자로 치환함으로써 일반 구조식(I)의 탁산 유도체를 제조하는 것이 알려져 있다 :
에스테르화는 카르보디이미드, 예를 들면 디시클로 헥실카르보디이미드, 또는 활성카르보네이트, 예를 들면 2-디피리닐 카르보네이트와 같은 축합제, 및 디알킬 아미노피리딘, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘과 같은 활성제존재하에, 60-90℃ 온도에서 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 또는 클로로벤젠과 같은 유기 방향족 용매내에서 조작하여 수행한다.
수소 원자에 의한 보호기의 치환은 아세트산내 아연을 사용하거나 산성매질 내에서 가수분해하여 수행한다.
이제일반 구조식(III)의 산을 사용하는 일반 구조식(II) 알콜의 에스테르화는 -10-60℃(60℃는 포함안됨),바람직하게는 20-35℃ 온도에서, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 펜탄, 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화 지방족 탄화수소 및 벤젠 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소로 부터 선택된 유기 용매내에서 조작하여 수행할 수 있음이 밝혀졌으며, 상기는 본 발명의 주제를 형성한다. 에스테르 및 방향족 탄화수소가 특히 매우 유리하다.
에스테르화는 일반적으로 카르보디이미드, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합체 및 아미노피리딘, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 활성화제의 존재하에 수행한다.
일반 구조식(II)의 알콜에 대해 일반 구조식(III)의 산을 과량으로 사용하여 에스테르화를 수행하는 것이 유리하지만, 일반 구조식(III)의 산 및 일반 구조식(II)의 알콜을 화학량론적 양으로 사용하여 반응을 수행할 수도 있다. 축합제는 일반적으로 일반 구조식(III)의 산에 대한 화학량론적 양으로 사용하고 활성화제는 일반 구조식(II)의 알콜에 대한 화학량론적 양이하의 양으로 사용한다.
본 발명에 따른 방법은 종전에 알려진 방법의 온도 이하에서 수행되므로, 반응 혼합물내 일반 구조식(III)의 산의 우수한 안정성과 부반응의 감소에 기인하여 아세트산을 높은 수율로 얻게한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
96% 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1, 13α-디히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센 1.0045g(1.08m㏖과 동일), 100% (2R, 3S)-2-(1-에톡시에톡시)-3-t-부톡시카르보닐 아미노-3-페닐프로피온 산 1.1545g (3.3 m㏖과 동일), 99% 디시클로헥실 카르보디이미드 0.6669g (3.2m㏖과 동일), 98% 4- 피롤리디노피리딘 0.0742g(0.49m㏖과 동일), 및 무수 톨루엔 6㎤를 20㎤ 원뿔형 플라스크에 넣는다. 혼합물을 72시간 동안 온도를 -10℃에 유지하면서 격렬히 교반한다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 반응 매질의 분석은 매질이 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시 프로피오네이트 1.1370g (0.91m㏖과 동일) 및 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스 (2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 0.1705g (0.14m㏖과 동일)을 함유한 것을 나타낸다.
총 수율은 12.7% 정도의 에피머화와 함께 97% 이다.
[실시예 2]
96% 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1, 13α-디히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센 50.011g(53.6m㏖과 동일), 100% (2R, 3S)-2-(1-에톡시에톡시)-3-t-부톡시카르보닐 아미노-3-페닐프로피온 산 56.81g (160.7 m㏖과 동일), 99% 디시클로헥실 카르보디이미드 33.54g (160.9m㏖과 동일), 98% 4- 피롤리디노피리딘 1.79g(11.8m㏖과 동일), 및 무수 톨루엔 299㎤를 질소 유입구, 온도 탐침 및 응축기를 갖춘 500㎤ 이중 유리 반응기에 넣는다. 혼합물을 12시간 동안 약 25℃에 유지하면서 격렬히 교반한다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 반응 매질의 분석은 매질이 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시 프로피오네이트 57.00g (45.7m㏖과 동일) 및 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스 (2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 8.52g (6.8m㏖과 동일)을 함유한 것을 나타낸다.
총 수율은 13.0% 정도의 에피머화와 함께 98% 이다.
[실시예 3-19]
96% 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1, 13α-디히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센 250㎎(0.27m㏖과 동일), 100% (2R, 3S)-2-(1-에톡시에톡시)-3-t-부톡시카르보닐 아미노-3-페닐프로피온 산 284㎎ (0.80 m㏖과 동일), 99% 디시클로헥실 카르보디이미드 190㎎ (0.91m㏖과 동일), 98% 4- 디메틸아미노피리딘 9㎎(0.07m㏖과 동일), 및 용매 3㎤를 10㎤ 원뿔형 플라스크에 넣는다.
반응 매질을 온도를 약 30℃에 유지하면서 격렬히 교반한다.
16-24시간 동안 교반한 후, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 반응 매질을 분석하여 에스테르화의 수율 및 에피머화의 정도를 계산한다.
여러가지 용매로 얻어진 결과를 하기 표에 대조시킨다.
[실시예 21]
96% 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1, 13α-디히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센 503.6㎎(0.54m㏖과 동일), 99% (2R, 3S)-2-(1-에톡시에톡시)-3-t-부톡시카르보닐 아미노-3-페닐프로피온 산 579.0㎎ (1.62m㏖과 동일), 99% 디시클로헥실 카르보디이미드 357.8g (1.72m㏖과 동일), 98% 4- 피롤리디노피리딘 45.5㎎(0.30m㏖과 동일), 및 무수 톨루엔 3㎤를 10㎤ 원뿔형 플라스크에 넣는다. 혼합물은 5시간 20분 동안 온도를 45℃에 유지하면서 격렬히 교반한다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 반응 매질의 분석은 매질이 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시 프로피오네이트 559.5㎎ (0.45m㏖과 동일) 및 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스 (2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 90.8㎎ (0.07m㏖과 동일)을 함유한 것을 나타낸다.
총 수율은 13.9% 정도의 에피머화와 함께 97% 이다.

Claims (8)

  1. 하기 일반 구조식의 바카틴 III 또는 10-디아세틸 바카틴 III 유도체를 :
    (식에서, G1은 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐라디칼과 같은 히드록실 관능기에 대한 보호기 또는 트리알킬실릴 라디칼(이때, 각 알킬 부분은 C1-C4이다)을 나타내고 G2는 아세틸 라디칼 또는 2,2,2-트리클로로에톡시 카르보닐 라디칼과 같은 히드록실 관능기에 대한 보호기를 나타낸다) 하기 일반 구조식의 산 :
    (식에서, Ar 및 R1은 상기 정의된 바와 같고 R2는 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질옥시메틸, (β-트리메틸실릴에톡시)메틸, 테트라히드로피라닐, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼과 같은 히드록실 관능기에 대한 보호기를 나타낸다)을 사용하여 에스테르화 하고, 뒤이어 얻어진 생성물의 보호기 G1, G2및 R2를 수소원자로 치환함으로써 하기 일반 구조식의 탁산 유도체 :
    (식에서 Ar은 아릴 라디칼을 나타내고, R은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고 R1은 벤조일 또는 삼차-부톡시카르보닐 라디칼을 나타낸다)를 제조하는 방법으로서, 에스테르화가 -10-60℃ (60℃는 안됨) 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 에스테르화가 에테르, 케톤, 에스테르, 니트릴, 지방족 탄화수소, 염소의 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로 부터 선택된 유기 용매 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매가 에스테르 및 방향족 탄화수소로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1, 2, 또는 3항 중 어느 한항에 있어서, 반응절차를 축합제및 활성화제존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 축합제가 카르보디이미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 활성화제가 아미노피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 카르보디이미드가 디시클로헥실카르보디이미드인것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 아미노피리딘이 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
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