JPH08501787A - バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（ＩＩＩ）の活性化酸を用いる式（ＩＩ）の保護されたバッカチンＩＩＩ又は１０−デアチセルバッカチンＩＩＩのエステル化による式（Ｉ）のバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのエステルの製造法。式（Ｉ）のエステルは顕著な抗白血病及び抗腫瘍性を有するタキサン誘導体の製造に用いることができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ａｒはアリール基であり、Ｒ₁は水素原子又はアリール基又はＲ₄−Ｏ−ＣＯ−基（Ｒ₄＝アルケニル、アルキニル、場合により置換されていることができるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキニル、ビシクロアルキル、フェニル、ヘテロ環）であり、Ｒ₂は水素原子であり、Ｒ₃はヒドロキシ官能基保護基を示すか、あるいはＲ₁は上記と同義であり、Ｒ₂及びＲ₃は一緒になって５又は６員飽和ヘテロ環を形成し、Ｇ₁はアセチル基又はヒドロキシ官能基保護基であり、Ｇ₂はヒドロキシ官能基保護基であり、Ｘはアシル基、アリール基又はハロゲン原子である。

Description

【発明の詳細な説明】 バッカチンＩＩＩ及び１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのエステル化のための 新規な方法 本発明は一般式： の適当に保護されたバッカチン（baccatin）ＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカ チンＩＩＩの、一般式： の活性化酸を用いたエステル化による一般式： のバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのエステル の製造法に関する。 一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において種々の記号を以下の通りに定 義する： −Ａｒはアリール基を示し、 −でなければａ）Ｒ₁はアロイル基又は式Ｒ₄−Ｏ−ＣＯ−の基を示し、ここでＲ₄ は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８のア ルケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル 基又は炭素数が７〜１０のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合により ハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素数が１〜４のアルキルオキシ基、各アル キル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基 、１−ピペラジニル基（場合により４−位において炭素数が１〜４のアルキル基 又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換されている ことができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロ アルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルキル部分の炭素 数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基に より置換されていることができるか、 −又は場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が １〜４のアルキルオキシ基から選ばれる１つ又は複数の原子又は基により置換さ れていることができるフェニル基を示すか、 −又は４〜６員を含み且つ場合により１つ又は複数の炭素数が１〜４のアルキ ル基により置換されていることができる飽和もしくは不飽和の窒素性ヘテロ環基 を示し、シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシ クロアルキル基は場合により１つ又は複数の炭素数が１〜４のアルキル基により 置換されていることができると理解され、 Ｒ₂は水素原子を示し、 Ｒ₃はヒドロキシル官能基の保護基を示すか、 でなければｂ）Ｒ₁は上記の通りに定義され、さらに水素原子を示すことができ 、Ｒ₂及びＲ₃は一緒になって５−又は６−員の飽和ヘテロ環を形成し、 Ｇ₁はアセチル基又はヒドロキシル官能基の保護基を示し、 Ｇ₂はヒドロキシル官能基の保護基を示し、 Ｘはアシルオキシもしくはアロイルオキシ基又はハロゲン原子を示す。 さらに特定的には、Ａｒ及びＲ₁により示されるアロイル基のアリール部分は 同一又は異なり、場合により置換されていることができるフェニル又はα−もし くはβ−ナフチル基を示し、置換基はハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素）及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ア ルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒド ロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミ ノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイ ル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ぶことができ、アルキル基 及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アルケニル及びアルキニル 基は炭素数が３〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチ ル基であると理解される。 さらにもっと特定的には、Ａｒ及びＲ₁により示されるアロイル基の アリール部分は同一又は異なり、場合により塩素もしくはフッ素原子又はアルキ ル（メチル）、アルキルオキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミ ノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）もしくはアルキルオキシカルボニルアミ ノ（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）基により置換されていることができるフェ ニル基を示す。 さらに特定的には、Ｒ₃はメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオ キシメチル、β−トリメチルシリルエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２ ，２，２−トリクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ ニル又は−ＣＨ₂−Ｐｈ基から選ばれるヒドロキシル官能基の保護基を示し、こ こでＰｈは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数 が１〜４のアルキルオキシ基から選ばれる１つ又は複数の同一又は異なる原子も しくは基により置換されていることができるフェニル基を示す。 さらに特定すると、Ｒ₂及びＲ₃が一緒になって５−又は６−員の飽和ヘテロ環 を形成する場合、ヘテロ環は水素原子及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数 が１〜４のアルコキシ基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアラルキル基又はア リール基から選ばれる１又は２つの同一又は異なる置換基により２−位が置換さ れていることができるオキサゾリジン環を示し、アリール基は場合により１つ又 は多数の炭素数が１〜４のアルキルオキシ基により置換されていることができる フェニル基が好ましく、２−位における２つの置換基はそれらが結合している炭 素原子と一緒になって４〜７員の環を形成することができるか、あるいは他の場 合、２−位がトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されていること ができるフェニル基により置換されていることができるオキサ ゾリジン環を示し、記号Ｒ₁はさらに水素原子を示すことができる。 さらに特定的には、Ｇ₁はアセチル基又は２，２，２−トリクロロエトキシカ ルボニルもしくは２−（２−（トリクロロメチル）プロポキシ）カルボニル基か ら選ばれる保護基を示す。 さらに特定的には、Ｇ₂は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルもしく は２−（２−（トリクロロメチル）プロポキシ）カルボニル基又は各アルキル部 分の炭素数が１〜４であり、各アリール部分が好ましくはフェニル基を示すトリ アルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル又はト リアリールシリル基から選ばれるヒドロキシ官能基の保護基を示す。 さらに特定的には、Ｘは直鎖もしくは分枝鎖の炭素数が１〜５のアシルオキシ 基又はアリール部分が場合によりハロゲン原子及びニトロ、メチルもしくはメト キシ基から選ばれる１〜５の同一又は異なる置換基により置換されていることが できるフェニル基を示すアロイルオキシ基を示すか、あるいは他の場合Ｘは塩素 又は臭素から選ばれるハロゲン原子を示す。 さらにもっと特定的には、Ｘはｔ−ブチルカルボニルオキシ又は２，４，６− トリクロロベンゾイルオキシ基あるいは塩素原子を示す。 例えばヨーロッパ特許ＥＰ−０，３３６，８４０及びＥＰ−０，３３６，８４ １又は国際特許出願ＷＯ ９２／０９５８９に記載の条件下で製造を行うことに よる一般式（Ｉ）のエステルの製造は既知である。既知の方法に従うと、一般式 ： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は上記と同義である］ の酸を用いた保護されたバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩ Ｉのエステル化は、ジシクロヘキシルカーボジイミドなどのイミド及びジアルキ ルアミノピリジンの存在下で６０〜９０℃の温度において行われる。 この方法を行うには、バッカチン誘導体に対してかなり過剰の一般式（ＩＶ） の酸の使用が必要である。 さらにジシクロヘキシルカーボジイミドなどの縮合剤の使用は工業的に幾分か の問題を起こし、それを除去又は軽減できることが重要である。実際にジシクロ ヘキシルカーボジイミドは高価な試薬であり、そのアレルギー性の故に特殊な使 用条件を必要とし、使用中にジシクロヘキシルウレアが形成され、それは完全な 除去が困難であることが多い。 今回、一般式（Ｉ）のエステルが、上記の欠点を克服することを可能にする条 件下で、一般式（ＩＩＩ）の活性化誘導体を用いる適当な保護されたバッカチン ＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのエステル化により得られること が見いだされ、それが本発明の主題を形成するものである。 本発明に従うと、場合によりその場で製造される一般式（ＩＩＩ）の活性化誘 導体を塩基、好ましくは窒素性有機塩基の存在下でバッカチンＩＩＩ又は１０− デアセチルバッカチンＩＩＩと縮合せしめ、反応は不 活性有機溶媒中で０〜９０℃の温度において行う。 特に適した窒素性有機塩基として第３脂肪族アミン類、例えばトリエチルアミ ン、ピリジン又はアミノピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジン又は４− ピロリジノピリジンを挙げることができる。 不活性有機溶媒としてエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピ ルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又はジオキサン、ケトン類、例えばメチ ルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、イソプロピルアセオピル エーテル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｃｅｏｐｙｌ ｅｔｈｅｒ）、メトアセテー ト（ｍｅｔ ａｃｅｔａｔｅ）、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭 化水素類、例えばペンタン、ヘキサン又はヘプタン、ハロゲン化脂肪族炭化水素 類、例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン、及び芳香族炭化水素類 、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベン ゼン又はクロロベンゼンを挙げることができる。芳香族炭化水素類が特に有利で ある。 一般に一般式（ＩＩＩ）の活性化誘導体は式（ＩＩ）の生成物（ｐｒｏｄｕｃ ｔ）に関して化学量論的量で用いるが、式（ＩＩ）の生成物に関して最高３当量 の式（ＩＩＩ）の生成物を用いるのが有利であり得る。 一般に、用いられる一般式（ＩＩ）の生成物に関して、又は一般式（ＩＩＩ） の誘導体に関して少なくとも１当量の窒素性有機塩基を用いる。 エステル化は２０℃近辺の温度で行うのが好ましい。 一般式（ＩＩＩ）の活性化誘導体は、一般式： Ｒ₅−ＣＯ−Ｙ （Ｖ） ［式中、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示し、Ｒ₅は直鎖又は分枝鎖 の炭素数が１〜５のアルキル基又は場合によりハロゲン原子及びニトロ、メチル 又はメトキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜５の置換基により置換されてい ることができるフェニル基を示すのが好ましいアリール基を示す］ の酸ハライド、あるいはチオニルハライド、好ましくクロリドを一般式（ＩＶ） の酸と、場合によりその場で反応させることにより製造することができる。 一般に反応は不活性有機溶媒中で窒素性有機塩基の存在下に０〜３０℃の温度 において行う。 有機溶媒としてエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエー テル、メチルｔ−ブチルエーテル又はジオキサン、ケトン類、例えばメチルイソ ブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ− ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペンタ ン、ヘキサン又はヘプタン、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又は １，２−ジクロロエタン及び芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キ シレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン又はクロロベンゼンを用いるこ とができる。 窒素性有機塩基として、第３脂肪族アミン、例えばトリエチルアミン又はピリ ジンもしくはアミノピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロ リジノピリジンを挙げることができる。 一般に、一般式（ＩＶ）の酸に関して少なくとも１当量の一般式（Ｖ）の生成 物又はチオニルハライドを用いる。 一般式（Ｉ）のエステルは顕著な抗白血病及び抗腫瘍性を有する一般 式： ［式中、Ａｒ及びＲ₁は上記と同義である］ のタキサン誘導体の製造に特に有用である。 Ａｒが上記と同義であり、Ｒが水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ₁がベンゾ イル又はｔ−ブトキトカルボニル基を示す一般式（ＶＩ）の生成物が特に有利で ある。 Ｒがアセチル基を示し、Ｒ₁がベンゾイル基を示し、Ａｒがフェニル基を示す 一般式（ＶＩ）の生成物はタキソールの名前で知られている。 Ｒが水素原子を示し、Ｒ₁がｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ａｒがフェニ ル基を示す、Ｔａｘｏｔｅｒｅの名前で知られている一般式（ＶＩ）の生成物は ヨーロッパ特許ＥＰ ０，２５３，７３８９の主題となっている。 Ｔａｘｏｔｅｒｅに類似の生成物は国際特許出願ＷＯ ９２／０９５８９の主 題となっている。 Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃の意味に従い、一般式（ＶＩ）の生成物は一般式（Ｉ）の生 成物から、 −Ｒ₁が上記と同義であり、Ｒ₂が水素原子を示し、Ｒ₃がヒドロキシル官能基の 保護を示す場合、保護基Ｒ₃、Ｇ₁及びＧ₂を水素原子で置換す ることにより直接、 −あるいはＲ₁が上記と同義であり、Ｒ₂及びＲ₃が一緒になって５−又は６−員 ヘテロ環を形成する場合、場合により一般式： ［式中、Ｇ’₁及びＧ’₂はＧ₁及びＧ₂と同一であり、さらに水素原子を示すこと ができる］ の生成物の仲介を介し、それをアロイルハライド又は一般式： Ｒ₄−Ｏ−ＣＯ−Ｚ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｚはハロゲン原子又は残基−Ｏ−Ｒ₄又は−Ｏ −ＣＯ−ＯＲ₄を示し、ここでＲ₄は上記と同義である］ の反応性誘導体と反応させ、一般式 の生成物を製造し、その保護基Ｇ’₁及びＧ’₂を必要ならば水素原子で置換する ことにより 得ることができる。 特に一般式（Ｉ）においてＲ₂及びＲ₃が一緒になって、２−位におい てｇｅｍ−ジ置換されたオキサゾリジン環を形成する場合、一般式（ＶＩ）の生 成物は一般式（ＶＩＩ）の生成物の仲介を介することにより得られる。 一般式（Ｉ）においてＲ₁が基Ｒ₄−Ｏ−ＣＯ−を示し、Ｒ₂及びＲ₃が一緒にな って２−位がモノ置換されたオキサゾリジン環を形成する場合、Ｒ₁＝Ｒ₄−Ｏ− ＣＯ−である一般式（ＩＸ）の生成物を一般式（Ｉ）の生成物から直接得ること ができる。 Ｇ’₁が水素原子又はアセチル基を示し、Ｇ’₂が水素原子を示す一般式（ＶＩ Ｉ）の生成物は、Ｒ₁が基Ｒ₄−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₄が１つ又は複数の ハロゲン原子により置換されていることができるアルキル基を示し、Ｒ₂及びＲ₃ が一緒になって２−位がモノ置換又はｇｅｍ−ジ置換されていることができるオ キサゾリジン環を形成する一般式（Ｉ）の生成物から得ることができる。 一般式（ＶＩＩ）の生成物は、Ｒ₁が水素原子を示し、Ｒ₂及びＲ₃が一緒にな って２−位がトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されていること ができるフェニル基により置換されていることができるオキサゾリジン環を形成 する一般式（Ｉ）の生成物からも得ることができる。 一般式（Ｉ）の生成物の保護基Ｒ₃、Ｇ₁及びＧ₂又は一般式（ＩＸ）の生成物 のＧ’₁及びＧ’₂の水素原子による直接置換は、酢酸の存在下に３０〜６０℃で 場合により銅と組み合わされた亜鉛で処理することにより、あるいはＲ₃、Ｇ₁及 び／又はＧ₂が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を示す場合、場合 により銅と組み合わされた亜鉛の存在下で炭素数が１〜３の脂肪族アルコール又 は酢酸エチル、酢酸イソプ ロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において、塩酸又は酢 酸などの無機又は有機酸を用いて、あるいはＲ₃、Ｇ₁及び／又はＧ₂がシリル化 基を示す場合、０〜４０℃の温度において、例えば炭素数が１〜３の脂肪族アル コール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）中の塩酸 水溶液又はフッ化水素酸水溶液などの酸性媒体中で処理することにより行う。Ｒ₃ が−ＣＨ₂−Ｐｈ基を示す場合、上記の条件下で保護基Ｇ₁及びＧ₂を水素原子で 置換した後に、触媒の存在下における水添分解によりこの保護基を水素原子で置 換することが必要である。 一般式（ＶＩＩ）の生成物は、Ｒ₂及びＲ₃が一緒になって２−位がｇｅｍ−ジ 置換されていることができるオキサゾリジン環を形成する一般式（Ｉ）の生成物 から、場合によりエタノールなどのアルコール中で蟻酸を用いた処理により、又 はエタノールなどのアルコール中で塩化水素ガスを用いた処理により得ることが できる。 Ｒ₁が基Ｒ₄−Ｏ−ＣＯ−を示す一般式（ＩＸ）の生成物は、Ｒ₁が基Ｒ₄−Ｏ− ＣＯ−を示し、Ｒ₂及びＲ₃が一緒になって２−位がモノ置換されていることがで きるオキサゾリジン環を形成する一般式（Ｉ）の生成物から、０〜４０℃の温度 におけるメタンスルホン酸などの酸を用いた処理により得ることができる。 Ｇ’₁が水素原子又はアセチル基を示し、Ｇ’₂が水素原子を示す一般式（ＶＩ Ｉ）の生成物は、Ｒ₁が基Ｒ₄−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₄は１つ又は多数の ハロゲン原子により置換されていることができるアルキル基を示し、Ｒ₂及びＲ₃ が２−位においてモノ置換又はｇｅｍ−ジ置換されていることができるオキサゾ リジン環を形成する一般式（Ｉ）の 生成物から、酢酸中で亜鉛を用いた処理により、又は電気化学的に得ることがで きる。 Ｇ’₁がアセチル基又はヒドロキシル官能基の保護基を示し、Ｇ’₂がヒドロキ シル官能基の保護基を示す一般式（ＶＩＩ）の生成物は、Ｒ₁が水素原子を示し 、Ｒ₂及びＲ₃が一緒になってトリハロメチル基もしくはトリハロメチル基により 置換されていることができるフェニル基により２−位が置換されていることがで きるオキサゾリジン環を形成する一般式（Ｉ）の生成物から、酢酸中で亜鉛を用 いた処理により得ることができる。 以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例１ ０．３２１ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，２−ジメチル−４−フ ェニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−オキサゾリジ、０． ２４４ｇの２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、８ｃｍ³の無水トルエ ン及び０．１０１ｇのトリエチルアミンを不活性雰囲気下で２０℃近辺の温度に おいて５０ｃｍ³の反応器中に導入する。反応混合物を２０℃近辺の温度で２時 間撹拌しながら放置する。次いで０．８９６ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾ イルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ −７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）− １１−タキサン及び０．１２２ｇの４−ジメチルアミノピリジンを加える。２０ ℃近辺の温度で２０時間撹拌した後、形成されるトリエチルアミンヒドロクロリ ドを濾過により分離し、トルエンで洗浄する。トルエン相を１０ｃｍ³の水で２ 回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減 圧下で濃縮乾燥する。高性能液体クロマトグラフィーによる定量的測定により、 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒド ロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカ ルボニルオキシ）−１１−タキサン−１３α−イル（４Ｓ，５Ｒ）−２，２−ジ メチル−４−フェニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−オキ サゾリジン−５−カルボキシレートの収率は、変換アルコールに関して７７％で あり、用いられたアルコールに関して６３％であることが示される。実施例２ １３ｃｍ³の無水トルエンの溶液における２７５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３− フェニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−エトキシエト キシ）プロピオン酸（０．７８ミリモル）をアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌系を 備えた５０ｃｍ³の丸底フラスコ中に導入する。次いで１０８．５μｌのトリエ チルアミン（０．７８ミリモル）及び１８９．５ｍｇの１−クロロカルボニル− ２，４，６−トリクロロベンゼン（０．７８ミリモル）を連続して加える。反応 混合物を２５℃近辺の温度で５４時間撹拌する。１９０．６ｍｇの４−ジメチル アミノピリジン（１．５６ミリモル）を無色の不均一な媒体に加える。混合物を ２５℃近辺の温度で５分間反応させ、次いで１１６ｍｇ（０．１３ミリモル）の ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３ α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロ エトキシカルボニルオキシ）−１１−タキサンを導入する。混合物を２５℃近辺 の温度で５分間反応させ、次いで反応混合物を７２〜７３℃に加熱する。それを 十分に撹拌しながらこの温度で６ ４時間反応させる。冷却後、オレンジ−黄色の反応混合物を６０ｃｍ³の酢酸エ チルで希釈する。得られる有機相を５ｃｍ³の飽和重炭酸水溶液で３回、５ｃｍ³ の水で５回、及び５ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで硫 酸ナトウリム上で乾燥する。 濾過及び減圧下（２．７ｋＰａ）における溶媒の除去の後、残留物（４８８ｍ ｇ）を得、それを分取シリカ薄層クロマトグラフィーによりエチルエーテル／ジ クロロメタン（体積により５／９５）混合物を用いて溶離し、２回通過させて精 製する。 かくして４６ｍｇの出発バッカチンＩＩＩ誘導体及び６９ｍｇの４−アセトキ シ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９− オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキ シ）−１１−タキサン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１−エトキシエト キシ）−３−フェニル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネート が得られ、その構造を赤外スペクトル及びプロトン核磁気共鳴スペクトルにより 確認する。 収率は用いたアルコールに関して７２％である。実施例３ ２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドを０．１２０ｇのピバロイルクロ リドに置換する以外は実施例１と同様の方法で反応を行うことにより、１．１６ ｇの粗生成物が得られ、高性能液体クロマトグラフィーによる定量的測定は、４ −アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロ キシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカル ボニルオキシ）−１１−タキサン−１３α−イル（４Ｓ，５Ｒ）−２，２−ジメ チル−４−フェ ニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−５− カルボキレートの収率は変換アルコールに関して９８％であり、用いたアルコー ルに関して７１％であることが示される。実施例４ ２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドを０．１１９ｇのチオニルクロリ ドに置換し、０．２０２ｇのトリエチルアミンを用いる以外は実施例１と同様の 方法で反応を行うことにより、１．３６ｇの粗生成物が得られ、高性能液体クロ マトグラフィーによる定量的測定は、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス （２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−１１−タキサン−１３ α−イル（４Ｓ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−フェニル−３−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキレートの収率は 変換アルコールに関して９３％であり、用いたアルコールに関して３１％である ことが示される。実施例５ ０．２４４ｇの２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドを２０℃近辺の温 度で１５分かけ、４ｃｍ³のトルエン中の０．３５３ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２− （１−エトキシエトキシ）−３−フェニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ）プロピオン酸及び０．１２２ｇの４−ジメチルアミノピリジンの撹拌 溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し続ける。０．４ ８８ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１ β，１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−ト リクロロ エトキシカルボニルオキシ）−１１−タキサン及び０．１２２ｇの４−ジメチル アミノピリジンを加える。混合物を２０時間撹拌し続ける。高性能液体クロマト グラフィーによる定量的測定は、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５ β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２ ，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−１１−タキサン（２Ｓ，３ Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェニル−３ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートの収率は用いたアル コールに関して５８％であり、変換アルコールに関して１００％であることが示 される。 ２つのエピマーの比率（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）は８４／１６である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年４月２２日 【補正内容】 ２２．Ｘが請求の範囲第７項と同義である請求の範囲第１８〜２１項のいずれ か１つに記載の活性化酸。 ２３．Ｘが請求の範囲第８項と同義である請求の範囲第１８〜２１項のいずれ か１つに記載の活性化誘導体。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マ，ジヤン−マニユエル フランス国エフ―69100ビルユルバヌ・リ ユデユトンカン１ 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式 ［式中、 Ｇ₁はアセチル基又はヒドロキル官能基の保護基を示し、 Ｇ₂はヒドロキシル官能基の保護基を示す］ の適当に保護されたバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを 、場合によりその場で製造される一般式： ［式中、 −Ａｒはアリール基を示し、 −でなければａ）Ｒ₁はアロイル基又は式Ｒ₄−Ｏ−ＣＯ−の基を示し、ここでＲ₄ は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８のア ルケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル 基又は炭素数が７〜１０のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合により ハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素数が１ 〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ 基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４−位にお いて炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニル アルキル基により置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアル キル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボ キシル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から 選ばれる１つ又は複数の置換基により置換されていることができるか、 −又は場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が １〜４のアルキルオキシ基から選ばれる１つ又は複数の原子又は基により置換さ れていることができるフェニル基を示すか、 −又は４〜６員を含み且つ場合により１つ又は複数の炭素数が１〜４のアルキ ル基により置換されていることができる飽和もしくは不飽和の窒素性ヘテロ環基 を示し、シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合によ り１つ又は複数の炭素数が１〜４のアルキル基により置換されていることができ ると理解され、 Ｒ₂は水素原子を示し、 Ｒ₃はヒドロキシル官能基の保護基を示すか、 でなければｂ）Ｒ₁は上記の通りに定義され、さらに水素原子を示すことができ 、Ｒ₂及びＲ₃は一緒になって５−又は６−員の飽和ヘテロ環を形成し、 Ｘはアシルオキシもしくはアロイルオキシ基又はハロゲン原子を示す］の活性化 酸を用いてエステル化し、得られる生成物を単離することを特徴とする一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｇ₁及びＧ₂は上記と同義である］ のバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのエステルの製造法 。 ２．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｇ₁及びＧ₂が請求の範囲第１項と同義であり、Ａｒ及び Ｒ₁により示されるアロイル基のアリール部分が同一又は異なり、場合により置 換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示し、置 換基はハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及びアルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリ ールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、 ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミ ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカ ルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフ ルオロメチル基から選ぶことができ、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭 素数が１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基は炭素数が３〜８であり、ア リール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると理解されることを 特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｇ₁及びＧ₂が請求の範囲第１項と同義であり、Ａｒ及び Ｒ₁により示されるアロイル基のアリール部分が同一又は異なり、場合により塩 素もしくはフッ素原子又はアルキル（メチル）、アルキルオキシ（メトキシ）、 ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）もしく はアルキルオキシカルボニルアミノ（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）基により 置換されていることができるフェニル基を示すことを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載の方法。 ４．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｇ₁及びＧ₂が請求の範囲第１項と同義であり、Ｒ₃がメトキシ メチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、β−トリメチルシリルエ トキシメチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル 、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は−ＣＨ₂−Ｐｈ基から選ばれ るヒドロキシル官能基の保護基を示し、ここでＰｈは場合によりハロゲン原子及 び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルキルオキシ基から選ば れる１つ又は複数の同一又は異なる原子もしくは基により置換されていることが できるフェニル基を示すことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 ５．Ａｒ、Ｒ、Ｇ₁及びＧ₂が請求の範囲第１項と同義であり、Ｒ₂及びＲ₃が一 緒になって水素原子及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコ キシ基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアラルキル基又はアリール基から選ば れる１又は２つの同一又は異なる置換基により２−位が置換されていることがで きるオキサゾリジン環を形成し、アリール基は場合により１つ又は複数の炭素数 が１〜４のアルキルオキシ基により置換されていることができるフェニル基が好 ましく、２−位における２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と一緒に なって ４〜７員の環を形成することができるか、あるいは他の場合、２−位においてト リハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されていることができるフェニ ル基により置換されていることができるオキサゾリジン環を形成し、記号Ｒ₁は さらに水素原子を示すことができることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の 方法。 ６．Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が請求の範囲第１項と同義であり、Ｇ₁がアセチル 基又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルもしくは２−（２−（トリク ロロメチル）プロポキシ）カルボニル基を示し、Ｇ₂が２，２，２−トリクロロ エトキシカルボニル又は２−（２−（トリクロロメチル）プロポキシ）カルボニ ル基あるいは各アルキル部分の炭素数が１〜４であり且つ各アリール部分がフェ ニル基を示すトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリ ールシリル又はトリアリールシリル基を示すことを特徴とする請求の範囲第１項 に記載の方法。 ７．Ｘが直鎖もしくは分枝鎖の炭素数が１〜５のアシルオキシ基又はアリール 部分が場合によりハロゲン原子及びニトロ、メチルもしくはメトキシ基から選ば れる１〜５の同一又は異なる置換基により置換されていることができるフェニル 基を示すアロイルオキシ基を示すか、あるいは他の場合Ｘは塩素又は臭素から選 ばれるハロゲン原子を示すことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 ８．Ｘがｔ−ブチルカルボニルオキシ又は２，４，６−トリクロロベンゾイル オキシ基あるいは塩素原子を示すことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方 法。 ９．反応を塩基の存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第１項に 記載の方法。 １０．反応を窒素性有機塩基の存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載の方法。 １１．反応を第３脂肪族アミン、ピリジン又はアミノピリジンから選ばれる窒 素性有機塩基の存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 １２．反応を不活性有機溶媒中で行うことを特徴とする請求の範囲第１項に記 載の方法。 １３．反応をエーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、場合によりハ ロゲン化された脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる不活性有機 溶媒中で行うことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 １４．反応を０〜９０℃の温度において行うことを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載の方法。 １５．反応を２０℃近辺の温度で行うことを特徴とする請求の範囲第１項に記 載の方法。 １６．反応を適当に保護されたバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカ チンＩＩＩに関して１〜３当量の活性化酸の存在下で行うことを特徴とする請求 の範囲第１項に記載の方法。 １７．反応を少なくとも１当量の塩基の存在下で行うことを特徴とする請求の 範囲第１項に記載の方法。 １８．一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＸは請求の範囲第１項と同義である］の活性 化酸。 １９．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＸが請求の範囲第１項と同義であり、Ａｒが請求の 範囲第２項と同義である請求の範囲第１８項に記載の活性化酸。 ２０．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＸが請求の範囲第１項と同義であり、Ａｒが請求の 範囲第３項と同義である請求の範囲第１８項に記載の活性化酸。 ２１．Ａｒが請求の範囲第１、２又は３項のいずれか１つと同義であり、Ｒ₁ 及びＸが請求の範囲第１項と同義であり、Ｒ₂及びＲ₃が請求の範囲第５項と同義 である請求の範囲第１８項に記載の活性化酸。 ２２．Ｘが請求の範囲第７項と同義である請求の範囲第１８〜２１項のいずれ か１つに記載の活性化酸。 ２３．Ｘが請求の範囲第８項と同義である請求の範囲第１８〜２１項のいずれ か１つに記載の活性化誘導体。 ２４．一般式： ［式中、Ｒは水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ₁は請求の範囲第１項 と同義であり、Ａｒは請求の範囲第１、２又は３項のいずれか１つと同義である ］ のタキサン誘導体の製造のための請求の範囲第１〜１７項のいずれか１つの方法 に従って得られるエステルの利用。