PL176659B1

PL176659B1 - Sposób wytwarzania kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego

Info

Publication number: PL176659B1
Application number: PL93309567A
Authority: PL
Inventors: Jean-Noël Denis; Andrew Greene; Alice Kanazawa
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-11-20
Filing date: 1993-11-18
Publication date: 1999-07-30
Also published as: AU679195B2; KR100330317B1; DE69311736D1; FI119289B; FR2698360A1; AU5468894A; JPH08503485A; CZ131095A3; NZ257875A; RU2114834C1; JP3648554B2; KR950704276A; NO304786B1; ATE154600T1; FI952462A0; FR2698361B1; EP0669915A1; CZ283525B6; FR2698360B1; PL309567A1

Abstract

1 . S po so b w y tw arzan ia kw asu 1,3-oksazohdyno-5-kartooksylow ego o w zorze ogólnym (I), w k tó ry m A r o z n a c z a g ru p e fe n y lo w a e w e n tu a ln ie p o d sta w io n a je d n y m lu b k ilk o m a ato m a m i c h lo ro w c a , g ru p a lk ilo w y c h lu b a lk o k s y lo w y c h , w k tó - ry ch c z esc i a lk ilo w e z a w ie r a ja o d 1 d o 4 ato m ó w w eg la, R 1 o zn acza g rupe b e n z o ilo w a lub g rupe R 2-O -C O -, w k tórej R 2 o zn acza g ru p e a lk ilo w a zaw iera ja c a od 1 d o 4 a to m ó w w eg la, Ph o z n acza grupe fen y lo w a ew en tu aln ie p o d staw io n a je d n a lu b k ilk o m a g rap am i a lk o k sy lo w y ch z a w ierajacy ch o d 1 d o 4 ato m o w w egla, z n a m ie n n y ty m , ze p o d d aje sie reakcji cyklizacji zw iazek o w zo rze o gólnym (II) w k tórym A r, R j i Ph m a ja w yzej p o d an e o kreslenia, a X o zn acza reszte L (+ )-2 ,1 0 -k am fo ro su ltam u lub reszte -O -R , w k lo rej R o z n a c z a g ru p e a lk ilo w a za- w ie ra ja ca 1 d o 4 ato m o w w eg la ew en tu aln ie, a n astepnie otrzy m an y p ro d u k t o w zo rze ogólnym (III) w którym A r, R j, Ph i X, m a ja w yzej podane o k reslen ia po d d aje sie reakcji h y d ro lizy lub zm y d len ia w z n an y ch w arunkach 2. S posó b w ed lu g z a strz 1, z n a m ien n y tym , ze cy k lizacje p row adzi sie w ro zp u szczaln ik u organicznym w o becnosci sro d k a u tle n iaja c eg o w tem p eratu rze zaw artej m ied zy 0 °C i tem p e ra tu ra w rzenia m ieszan in y reakcyjnej PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego o wzorze ogólnym (I):

Ar COOH

w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grup alkilowych lub alkoksylowych, w których części alkilowe zawierająod 1do 4 atomów węgla, R1 oznacza grupę benzoilowąlub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1do 4 atomów węgla, Ph oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla.

Ze zgłoszenia patentowego WO 92/09589 znany jest sposób otrzymywania pochodnych kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego. Sposób ten oparty jest na niżej przedstawionej reakcji.

metoksyalken/lub gem-dwumetoksyalkan/lub 1. silny kwas gem-dwumetoksycykloalkan 2. zmydlenie

Ar COOR,

BocNH OH

W sposobie tym stosowane są trochę inne substraty niż w metodzie według wynalazku i w związku z tym otrzymany związek różni się strukturą chemiczną od przedmiotowego, a zwłaszcza podstawnikami w pozycji 2 pierścienia oksazolidyny.

Sposób według wynalazku polega na reakcji cyklizacji związku o wzorze (II),

R-l-N O

lub na reakcji związku o wzorze Ph-C^-O-Rj ze związkiem o wzorze (XVI)

Ar

COOR

R^NH w obu przypadkach w obecności środka utleniającego, a następnie hydrolizie i zmydleniu otrzymanego produktu.

Sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie kwasu o wzorze (I), który nie zawiera epimeru o wzorze (XX)

176 659

Kwas ten następnie stosuje się do otrzymywania pochodnych taksanu (o wzorze (XXI), które w związku z tym praktycznie nie zawierają w/w epimeru w pozycji 2'.

Sposobem według wynalazku otrzymuje się związki o wzorze (I), w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawionąjednym lub kilkoma atomami wybranymi pośród atomów chlorowca takichjak fluor, chlor, brom, jod, grup alkilowych, alkoksylowych, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R₂-O-CO-, w której R₂ oznacza grupę alkilową zawierającą od 1do 4 atomów węgla, Ph oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla.

Według niniejszego wynalazku, kwas o wzorze ogólnym (I) może być otrzymany przez cyklizację produktu o wzorze ogólnym II:

FL-N

(II) w którym Ar, R1 i Ph mają wyżej podane znaczenia, X oznacza resztę zasady organicznej optycznie czynnej tzn, L (+)-2,10-kamforosultamu lub resztę -O-R, w której R oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, a następnie przez hydrolizę lub zmydlenie otrzymanego produktu o wzorze ogólnym (III):

Ar CO-X

U

-ΝΧ

Ph (III) w którym Ar, R1, Ph i X mają wyżej podane znaczenia.

Cyklizację prowadzi się zazwyczaj w środowisku bezwodnym, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, estrów, ketonów, nitryli, węglowodorów alifatycznych ewentualnie chlorowcowanych i węglowodorów aromatycznych ewentualnie chlorowcowanych, w obecności środka utleniającego takiego jak dichlorodicyjanobenzochinon, w temperaturze zawartej między 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Reakcję prowadzi się korzystnie w chlorowcowęglowodorze alifatycznym w temperaturze około 20°C. Produkt o wzorze ogólnym (III), w którym X oznacza korzystnie resztę L (+)-2,10-kamforosultamu o wzorze (IV):

(IV)

176 659 hydrolizuje się do kwasu o wzorze ogólnym (I) za pomocą zasady mineralnej takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu w środowisku wodnym lub wodnoorganicznym. Szczególnie korzystne jest prowadzenie reakcji w mieszaninie tetrahydrofuran-woda w obecności wody utlenionej. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj między -101 20°C, a korzystnie wynosi około 0°C. Produkt o wzorze ogólnym (III), w którym X oznacza resztę -O-R, zmydla się do kwasu o wzorze ogólnym (I) za pomocązasady mineralnej takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (litu, potasu, sodu), węglan lub kwaśny węglan metalu alkalicznego (kwaśny węglan sodu, węglan lub kwaśny węglan potasu) w środowisku wodno-alkoholowym takim jak mieszanina metanol-woda, w temperaturze między 10 i 40°C, korzystnie około 20°C. Produkt o wzorze ogólnym (II) można otrzymać poprzez działanie N-karbonyloaryloiminy o wzorze ogólnym (V):

Ar-CH-N-R, (V) w którym Ar i Ri, mają wyżej podane znaczenia, na amon optycznie czynnego amidu zabezpieczonego kwasu hydroksyoctowego o wzorze ogólnym:

Ph-CH₂-O-CH₂-CO-X (V)I w którym Ph i X mają wyżej podane znaczenia.

Zazwyczaj działa się N-karbonyloaryloiminąo wzorze ogólnym (V), ewentualnie wytworzoną in situ, na uprzednio anionizowany za pomocą amidku metalu alkalicznego amid kwasu hydroksyoctowego o wzorze ogólnym (VI). Spośród amidków nadających się do tego celu można wymienić bis(trimetylosililo)amidek sodu (NHMDS), litu (LHMdS) lub potasu (KHMDS), diizopropyloamidek litu (LDA), dietyloamidek litu (LDEA), dicykloheksyloamidek litu (LdChA) oraz (CH₃)₃SiN (R^m Li (R oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, arylową). Można również wymienić tert-BuLi. Szczególnie korzystny jest bis(trimetylosililo)amidek litu, umożliwiający uzyskanie wysokiej wydajności i znakomitej selektywności.

N-karbonyloaryloimina o wzorze ogólnym (V) może być otrzymana działaniem halogenku benzoilu ewentualnie podstawionego lub reaktywnej pochodnej o wzorze ogólnym:

R2-O-CO-Y (VII) w którym R2 jest określony jak poprzednio a Y oznacza atom chlorowca (fluoru, chloru) lub resztę -O-R2 lub -O-CO-OR2, na produkt o wzorze ogólnym:

Ar-CH=N-Z (VIII) w którym Ar jest określony jak poprzednio a Z oznacza grupę reaktywną takąjak grupa tnalkilosililowa, na przykład trimetylosililowa.

Działanie halogenkiem benzoilu ewentualnie podstawionym lub produktami o wzorze ogólnym (VII) na produkt o wzorze ogólnym (VIII) prowadzi się zazwyczaj przez ogrzewanie w rozpuszczalniku organicznym takim jak ester (octan etylu) lub chlorowcowany węglowodór alifatyczny (dichlorometan lub chloroform) bądź węglowodór aromatyczny (toluen lub benzen).

Imina o wzorze ogólnym (VIII) może być otrzymana znanymi metodami z aldehydu o wzorze ogólnym;

Ar-CHO (IX) w którym Ar jest określony jak poprzednio. Na przykład, produkt o wzorze ogólnym (VIII), w którym Z oznacza grupę trimetylosililowąmoże być otrzymany według D.J. Harta i współprac., J. Org. Chem., 4&, 289 (1983) działaniem bis(trimetylosililo)amidku litu (LHMDS), ewentualnie

176 659 sporządzonego in situ przez reakcję butylolitu z bis(trimetylosililo)aminą, na odpowiedni aldehyd o wzorze ogólnym (IX).

Imina o wzorze ogólnym (V) może być również otrzymana z produktu o wzorze ogólnym:

S(O)_n-Ph_x (X)

Ar NH-Rą w którym Ar i Ri są określone jak poprzednio, Phi oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną, na przykład grupą metylową, a n jest równe 0 lub 2.

Imina o wzorze ogólnym (V) może być wytworzona in situ działaniem silnej zasady takiej jak amidek [bis(trimetylosililo)amidek litu] na produkt o wzorze ogólnym (X), w którym n jest równe 0.

Imina o wzorze ogólnym (V) może być wytworzona działaniem zasady takiej jak węglan sodu lub potasu w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takich jak tetrahydrofuran i węglowodorów aromatycznych takich jak benzen lub toluen w temperaturze między 50 i 100°C.

Produkt o wzorze ogólnym (X), w którym n jest równe 2 może być otrzymany działaniem sulfinianu alkalicznego takiego jak fenylosulfinian sodu lub potasu na mieszaninę aldehydu o wzorze ogólnym (IX), w którym Ar jest określony jak poprzednio i amidu o wzorze ogólnym:

H₂N-R, (XI) w którym Ri jest określony jak poprzednio. Reakcję prowadzi się w środowisku wodno-organicznym takim jak mieszanina wody i alkoholu alifatycznego zawierającego 1 do 3 atomów węgla (metanol, etanol), w obecności kwasu takiego jak mrówkowy.

Optycznie czynny amid o wzorze ogólnym (VI) może być otrzymany działaniem aktywnej pochodnej zabezpieczonego kwasu hydroksyoctowego o wzorze ogólnym:

Ph-CH₂-O-CH₂-COOH (XII) w którym Ph jest określonyjak poprzednio, ewentualnie w postaci soli, halogenku lub bezwodnika na odpowiednią zasadę nukleofilową ewentualnie anionizowaną.

Produkt o wzorze ogólnym (XII) może być otrzymany działaniem alkoholanu metalu o wzorze ogólnym:

Ph-CH₂-OM (ΧΙΠ) w którym Ph jest określony jak poprzednio a M oznacza atom metalu alkalicznego wybranego spośród sodu, potasu lub litu, na kwas o wzorze ogólnym:

Hal-CH₂-COOH (XIV) ewentualnie w postaci soli metalu alkalicznego, w którym Hal oznacza atom chlorowca wybrany spośród atomów chloru i bromu.

Reakcję prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takich jak tetrahydrofuran, amidów takichjak dimetyloformamid i węglowodorów aromatycznych takich jak toluen, lub mieszanin tych rozpuszczalników, w temperaturze zawartej między 20°C i temperaturą refluksu mieszaniny reakcyjnej.

Produkt o wzorze ogólnym (XII), w postaci halogenku może być otrzymany działaniem chlorku tionylu lub chlorku oksalilu na odpowiedni kwas. Reakcję prowadzi się w obojętnym

176 659 rozpuszczalniku organicznym takim jak węglowodór alifatyczny (heksan) lub węglowodór aromatyczny (benzen lub toluen), w temperaturze około 20°C.

Produkt o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza resztę -O-R może być otrzymany, ewentualnie in situ, działaniem imidanu o wzorze ogólnym:

NH

R₃-C-O-CH₂-Ph (XV) w którym R₃ oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, ewentualnie podstawionąjednym lub kilkoma atomami chlorowca, korzystnie grupę trichlorometylową, a pH jest określony jak poprzednio, na ester o wzorze ogólnym:

_Rl-N_H θ (XVI)

Ar - O-R

OH w którym Ar, R1 i R są określone jak poprzednio.

Reakcję prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych wybranych spośród węglowodorów cykloalifatycznych i węglowodorów alifatycznych ewentualnie chlorowcowanych, w temperaturze między 0 i 50°C, korzystnie około 20°C.

Ester o wzorze ogólnym (XVI) może być otrzymany przez acylowanie pochodnej fenyloizoseryny o wzorze ogólnym (XVII):

«2?

/Ą ,COOR

Ar (XVII)

ÓH w którym Ar i R są określone jak poprzednio, za pomocą chlorku benzoilu ewentualnie podstawionego lub reaktywnej pochodnej o wzorze ogólnym (VII). Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym takim jak ester alifatyczny (octan etylu) lub chlorowcowany węglowodór alifatyczny (dichlorometan) lub ewentualnie w wodzie, w obecności zasady mineralnej takiej jak kwaśny węglan sodu lub organicznej takiej jak trietyloamina. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w temperaturze między 0 i 50°C, korzystnie około 20°C. Produkt o wzorze ogólnym (XVII) może być otrzymany w warunkach opisanych w zgłoszeniu międzynarodowym PCT WO92/09589.

Produkt o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza resztę -O-R może być również otrzymany z produktu o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza resztę L (+)-2,10-kamforosultamu. W tym celu produkt o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza resztę L (+)-2,10-kamforosultamu, hydrolizuje się w warunkach opisanych poprzednio dla hydrolizy produktu o wzorze ogólnym (III), otrzymując kwas o wzorze ogólnym (XVIII):

R, — NH

Ar

O-CH₂-Ph w którym Ar, R1 i Ph są określone jak poprzednio, który estryfikuje się znanymi metodami uzyskując produkt o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza resztę -O-R.

176 659

Według niniejszego wynalazku, kwas o wzorze ogólnym (I) może również być otrzymany działaniem eteru o wzorze ogólnym:

Ph-CH₂-O-R₃ (XIX) w którym pH jest określony jak poprzednio a R3 oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub grupę arylową, na pochodną fenyloizoseryny o wzorze ogólnym (XVI), korzystnie w formie 2R, 3S. Reakcję prowadzi się w środowisku bezwodnym w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, estrów, ketonów, nitryli, węglowodorów alifatycznych ewentualnie chlorowcowanych i węglowodorów aromatycznych ewentualnie chlorowcowanych, w obecności środka utleniającego takiegojak dichlorodicyjanobenzochinon, w temperaturze zawartej między 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym tak otrzymany ester o wzorze ogólnym (II) zmydla się w środowisku zasadowym.

Sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie kwasu o wzorze ogólnym (I) praktycznie nie zawierającego epimeru o wzorze ogólnym:

R

(XX) w którym Ar, R1 i Ph są określone jak poprzednio.

Wynika stąd, że kwas o wzorze ogólnym (I) pozwala na otrzymanie pochodnych taksanu o wzorze ogólnym:

w którym Ar i R1 są określone jak poprzednio a R4 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, praktycznie nie zawierających epimeru w pozycji 2'.

Pochodne taksanu o wzorze ogólnym (XXI) mogą być otrzymane przez:

- kondensację kavasu o wzorze ogólnym (I), lub pochopnej teno kwas u, z ło^ricatynkail kibl

10-dezacetylobakatyną III o wzorze ogólnym:

ococ₆h₅

176 659 w którym G1 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową a G2 oznacza grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, z wytworzeniem produktu o wzorze ogólnym:

(XXIII) w którym Ar, R1, Ph, Gi i G2 są określone jak poprzednio,

- odbezpieczenie łańcucha bocznego i ewentualnie funkcj i liy^drok^:^\'k)wy^c^h zabezpieczonych przez GĄ G2, z wytworzeniem produktu o wzorze ogólnym:

w którym Ar i R1 są określone jak poprzednio, G'1 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylowąa G'2 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, po czym

- ewentualnie uastipienie grup zabu/piee/ajacych G', i ewentualnie G'₂ w produpcie u wzo rze (XXIV) atomami wodoru dla uzyskania produktu o wzorze ogólnym (XXI).

Esiryfikayję produktu o wzorze ogólnym (XXII) prowadzi się za pomocą kwasu o wzobce ogólnym (I) ewentualnie w postaci bezwodnika lub w postaci halogenku lub bezwodnika mieszanego.

Korzystnie stosuje się kwas o wzorne ogólnym (I) lub jego aktywne pochodne, w którym to wzorze Ph oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawionąjedną lub kilkoma grupami elektronodonorowymi wybranymi zwłaszcza spośród grup alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla.

Estryfikacja za pomocą kwasu o wcorcu ogólnym (I) może być prowadzona w obecności środka kondensuj ącego takiego jak karbodiimid (diyykloeeksylokarbodiimid) lub reaktywny węglan taki jak węglan 2-dipirydylu, oraz środka aktywującego takiego jak aminopirydyna ^-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidyno-piiydyna).

Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takich jak teicaeydrofUran, eter diizopropylowy, eter metylowo-tert-butylowy lub dioksan, ketonów takich jak metyloizobutyloketon, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acutonitcyl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, lub węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chloroeenzun, w temperaturze między -10 do 90°C. Szczególnie korzystne jest prowadzenie eshyfikacji w rozpuszczalniku aromatycznym w temperaturze około 20°C.

176 659

Estryfikację można również prowadzić stosując kwas o wzorze ogólnym (I) w postaci bezwodnika o wzorze ogólnym:

(XXV) w którym Ar, R1 i Ph są określone jak poprzednio, w obecności środka aktywującego takiego jak aminopirydyna (4-dimetyloaminopirydyna). Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylowo-tert-butylowy lub dioksan, ketonów takichjak metyloizobutyloketon, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, lub węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen, w temperaturze między 0 i 90°C.

Estryfikację można również prowadzić stosując kwas o wzorze ogólnym (I) w postaci halogenku lub w postaci bezwodnika mieszanego o wzorze ogólnym:

o

(XXVI) w którym Ar, R1 i Ph są określone jak poprzednio a Χ1 oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksy bądź aroiloksy, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady, korzystnie azotowej zasady organicznej takiej jak trzeciorzędowa amina alifatyczna (trietyloamina lub pirydyna), bądź takiej jak aminopirydyna (4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna). Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylowo-tert-butylowy lub dioksan, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, lub węglowodorów aromatycznych takichjak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen, w temperaturze między 10 i 80°C, korzystnie około 20°C.

Korzystnie stosuje się aktywną pochodną o wzorze ogólnym (XXVI), w którym Χ1 oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksy zawierającą 1 do 5 atomów węgla bądź grupę aroiloksy, w której część arylowa jest grupą fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 5 atomami lub grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca (chlor, brom) i grup nitrowych, metylowych bądź metoksylowych.

Odbezpieczanie łańcucha bocznego można prowadzić w obecności kwasu mineralnego (kwas solny, kwas siarkowy) lub organicznego (kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy) użytego pojedynczo lub w mieszaninie. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi (metanol,

176 659 etanol, propanol, izopropanyl), eterów (tetrahyeryfzran, eter eiizopropylowy, eter metylowo-tert-butylowy), estrów (octan etylu, octan izopropylu, octan n-butylu), węglowodorów alifatycznych (pentan, heksan, heptan), chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych (dichlorometan, t^-dichloroetan), węglowodorów aromatycznych (benzen, toluen, ksyleny) i nitryli (acotoaiIryl), w temperaturze między -10 i 60°C, korzystnie między 15 i 30°C. Kwas mineralny lub organiczny może być użyty w ilości katalitycznej lub stechiometrycznej lub w nadmiarze.

Odbezpieczenie można również prowadzić w warunkach utleniających, stosując na przykład azotan amonowo-cerowy IV w mieszaninie acetyniIryl-woda lub 2,3-dichlory-5,6-dicyjano-M-benzochinon w mieszaninie dichlorometan-woda.

Odbezpieczenie można również prowadzić w warunkach redukujących, na przykład przez hydrogenolizę w obecności katalizatora.

Grupy zabezpieczające G) i G₂ są korzystnie grupami 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowymi, 2-(2-Irichlorometylopropoksy)-karyynylywymi, benzylowymi, 4-alkoksybonzylowymi lub 2,4-dialkoksybenzylowymi, w których części alkoksylowe zawierają 1 do 4 atomów węgla, lub grupami trialkilysililywymi, dialkilyarylysililowymi, alkilodiarylosililowymi lub triarylosililowymi, w których części alkilowe zawierają 1 do 4 atomów węgla a części arylowe są korzystnie grupami fenylowymi.

Zastępowanie atomami wodoru grup zabezpieczających G, i ewentualnie G₂ oznaczających grupę sililową można prowadzić równocześnie z odbezpieczaniem łańcucha bocznego.

Zastępowanie grup zabezpieczających G1 i ewentualnie G₂ oznaczających grupę 2,2,2-trichlorootoksykarbonylowa lub 2-(2-Iπch(oromoty(opropoksy)karbynylrwa prowadzi się za pomocą cynku, ewentualnie połączonego z miedzią, w obecności kwasu octowego, w temperaturze między 20 i 70°C lub za pomocą kwasu mineralnego bądź organicznego takiego jak’ kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla lub w estrze alifatycznym takim jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku, ewentualnie połączonego z miedzią.

Kwasy o wzorze ogólnym (I) są szczególnie użyteczne przy wytwarzaniu pochodnych taksanu o wzorze ogólnym (XXI), w którym R4 oznacza grupę acetylową, R1 oznacza grupę benzoilowąa Ar oznacza grupę fenylową(taksy() lub też, w których R4 oznacza atom wydyru, R1 oznacza grupę Ierΐ-yutoksykarbonylowa a Ar oznacza grupę fenylową (produkt o nazwie Taxotere).

Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.

Przykład 1. Do kolby o pojemności 10 cm3, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 157 mg (0,40 mmola) L-(+)-N-(4-metoksybenzyloksyacetylo)-2,10-kamfyrosultamu i 1,5 cm3 bezwodnego tetrahydrofilraau. Otrzymany roztwór oziębia się do -30°C, po czym wkrapla się 0,44 cm3 (0,44 mola) 1M roztworu yls(trimoIy(osllllo)amidku litu (LHMDS) w totrahydrofuraale. Pozostawia się do reakcji w ciągu 15 minut w -30°C, po czym wkrapla się 130 mg (0,63 mmola) N-tert-yutoksykaryonylobenzyloiminy w roztworze w 1,0 cm³ bezwodnego’ teIrahyerofuranu. Pozostawia się do reakcji w ciągu 15 minut w -30°C, po czym mieszaninę reakcyjnąhydrolizuje się w tej temperaturze przez dodanie wodnego nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do wzrostu temperatury do około 20°C, po czym ekstrahuje 2 razy eterem etylowym. Połączone fazy organiczne przemywa się 3 razy wodą, następnie 1 raz wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 290 mg oleistej pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę heksan-octan etylu (85-15 ybjsIośclowy). W ten sposób otrzymuje się, z wydajnością 60%, 146 mg (0,24 mmola) L-(+)-N-[2-(4-metoksyyeazyl<rksy)-3-tert-butyksykarbonyloammy-3-fenyloproplonyly]-syn-2,10-kamforosultamu, o następujących własnościach:

- temperatura topnienia: 85-86°C,

- skręcalność właściwa: [α]_β2⁵ = +54,7° (c=0,93, CHCl₃),

176 659

- widmo w podczerwieni (film) : charakterystyczne pasma absorpcji przy 3425,2950,2920; 2850, 1720, 1710, 1610, 1580, 1510, 1490, 1385, 1360, 1325, 1270, 1240, 1210, 1160, 1130, 1100, 1055, 1030, 1005, 980, 900, 720 i 690 cm·’,

-widmo magnetycznego rezonansujddrowego protonu (300 MHz ; CDC1₃ ; przesunięcia chemiczne w ppm; stałr sprrężrnia J w Hz): 0,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,:2-1,6 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); 1,89-2,30 (m, 5H); 3,51 (ABq, J_AB=13,6; 5^=21,7, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,00 (zdeform. t, J=6,0 i 6,5 1H); 4,29 (ABq, Jab=1’,3; 5^=123,3,2H); 4,83 (s, 1H); 5,31 (d, J=9,3,1H); 5,57 (d, J-9,3, 1H); 6,68-6,74 (m, 2H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,20-7,43 (m, 5H),

- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego ¹³C (50,3 MHz; CDCh,; przesunięcia chemiczne w ppm): 19,91 (CH3); 20,58 (CH3); 26,53 (CH₂); 28,18 (CHO; 32,74 (CH₂); 37,49 (CH₂), 44,43 (CH); 47,85 (C); 48,81 (C); 53,04 (CH2); 55,09 (CH3); 55,64 (CH); 65,00 (CH); 72,1 (CH2); 79,19 (C); 80,88 (CH); 113,39 (CH); 126,71 (CH); 127,05 (CH); 127,99 (CH); 128,77 (C); 129,46 (CH); 139,56 (C); 154,86 (C); 159,09 (C); 169,94 (C),

- widmo masowe (LC. ; NH₃ + izobuaan) : 599 (MHł⁺; ; 538; 499; 345 ; 233 ; 216; 206; 197; 180; 154; 150; 137; 121; 106,

- analiza elementarna (C^Hą^OyS):

obliczono C% 64,19 H% 7,07 N% 4,68 znaleziono 64,10 7,19 4,71

Do kolby jednoszyjrej o pojemności 10 cm^ wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 90 mg (0,15 mmola) L-(+)-N-[2-(4-metoksyberzyloksy)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-(enylopropionylo]-syn-2,10-kam(orosultamu i 2,25 cm3 suchego dichlorometanu. Do otrzymanego roztworu dodaje się 15 ziaren sita molekularnego 4A, a następnie, za pomocą dozownika dla ciała stałego, 102 mg (0,45 mmola) dichlorodicyjanobenzochinonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 14 godzin w temperaturze około 20°C.

Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 40 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną przemywa się 3 razy 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 3 razy 5 cm3 wody, a następnie 1 raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 103 mg oleistej pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter etylowy-dichlorometan (1-99 objętościowo). W ten sposób otrzymuje się z wydajnością 91% 81 mg (0,136 mmola) (2R, 4s, 5R)-L-(+)-N-2,10-kam(orosultamo-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksy(enylo)-4-fenylo-5-karbamylo-1,3-oksazolidyny, o następujących własnościach:

- temperatura topnienia: 147-148°C,

- skręcalność właściwa: [a]_D ²⁵ = +52,9° (c=0,95; CHC^),

- widmo w podczerwieni (film): charakterystyczne pasma absorpcji przy 2970, 1710, 1620, 1595, 1520, 1460, 1395, 1375, 1345, 1300, 1280, 1250, 1225, 1170, 1140, 1095, 1070, 1030 i 830 cm-’

- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (300 MHz; CDC^; przesunięcia chemiczne w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 0,85 (s,3H); 0,90 (s,3H); 1,01 (s,9H); 1,26-1,52 (m, 2H); 1,84-1,87 (m, 3H); 2,07-2,10 (m, 2H); 3,33 (s, 2H); 3,75-3,88 (m, 1H); 3,81 (s, 1H); 5,16-5,27 (m, 2H); 6,28 (s, 1H); 6,89-6,92 (m, 2H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,50-7,53 (m, 2H),

- wik^n^o magnetycznego rezonansu ąądoowego ’³C 5503 MHz ; CDd₃ ; ρκββιτ^οΐβ chemiczne w ppm): 19,54 (CH3); 20,38 (CH3); 26,07 (CH2); 27,57 (CH3) 32,38 (CH2); 37,92 (CH2), 44,42 (CH); 47,45 (C); 48,36 (C); 52,51 (CH2); 55,06 (CH3); 64,73 (CH); 65,31 (CH); 80,19(C); 82,13 (CH); 92,41 (CH); 113,27 (CH); 126,58 (CH); 127,87 (CH), 128,38 (CH); 129,02 (CH); 130,79 (C); 138,20 (C); 151,33 (C); 159,94 (C); 167,86 (C),

- analiza elementarna (C3₂H4₀N₂O₇S):

obliczono C% 64,41 H% 6,76 N%4,69 znaleziono 64,15 6,85, 4,80

Do kolby jednoszyjnej o poj. 10 cm! wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 27 mg (0,045 mmola) amidu otrzymanego powyżej i 0,7 cm3 mieszaniny

176 676 tetrahydrofuran-woda (4-1 objętościowo). Zawartość kolby oziębia się do 0°C, po czym dodaje się 36 μΐ (0,36 mmola) wody utlenionej o stężeniu 30% objętościowych i 7,9 mg (0,188 mmola) uwodnionego wodorotlenku litu (LiOH -H₂(O). Pozostawia się do reakcji w ciągu 30 minut w 0°C, po czym miesza się w ciągu 15 godzin w 20°C.

Po zakończeniu reakcji dodaje się 10 cm³ dichlorometanu, 10 cm³ wody, a następnie 57 mg (0,45 mmola) sproszkowanego siarczynu sodu. Obie fazy miesza się energicznie, po czym rozdziela przez dekantację. Zasadową fazę wodną przemywa się 3 razy 10 cik dichlorometanu, po czym oziębia do 0°C i, przy energicznym mieszaniu i w obecności 20 cm3 dichlorometanu, zakwasza do pH 1-2 za pomocą IM wodnego roztworu kwasu solnego. Następnie fazę wodną ekstrahuje się 6 razy 15 cm3 dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 3 razy 5 cm3 wody i 1 raz 5 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się, z wydajnością 78%, 14 mg (0,0351 mmola) kwasu (2R,4S, 5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(-4-metoksyfeny]o)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego, którego czystość diastereoizomeryczna w C2 jest wyższa od 97% i którego własności są następujące:

- temperatura topnienia: 140-141°C,

- widmo w podczerwieni (film): charakterystyczne pasma absorpcji przy 3700-2300, 2985,2925,1T70, 1710, 1615,1595,1520,1410,1370,1250,1175,1090,1035,920, 83^,730i 700 cm'¹,

- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 2200 MHiz; CDCl·;; przesunięcia chemiczne w ppm, stałe sprzężenia J w Hz): 1,06 (s, 9H); 3,81 (s, 3H); 4,61 (d, J=4,2,1H); 5,40 (zdeform. d, J=4,7, 1H); 5,54 (bardzo szeroki s, 1H); 6,38 (s, 1H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,26-7,42 (m, 7H),

- wzu^n^o ιη3βΐ^νοζι^ο rezonansu Arowego ^I3C (75Ą MHz ; CDC1₃ ; przesιmięcla chemiczne w ppm): 27,79 (CH₃); 55,28 (CH3); 63,67 (CH); 81,04 (C); 82,66 (CH); 92,39 (CH); 113,94 (CH); 126,33 (CH); 128,08 (CH); 128,37 (CH); 128,82 (CH); 130,51 (C); 140,42 (C); 151,71 (C); 160,43 (C); 170,67 (C),

- widmo masowe (I.C.; NH3 + izobutan): 417 (MH+ + NH3); 400 (MH+); 361, 356; 344; 317; 300; 264; 256; 236; 213; 199; 180; 154; 137; 124; 110,

- analiza elementarna (C22H₂₅NO₆):

obliczono C% 66,15 H% 6,31 N%3,51 znaleziono 66,01 6,35 3,56

L-(+)-N-(4-metoksybrnzyloksyacrtylo)-2,10-kamforosultam może być otrzymany w sposób następujący:

Do kolby jednoszyjnej o pojemności 500 cm! wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się 3,16 g (79 mmoli) wodorku sodu o stężeniu 60% w zawiesinie w oleju oraz 140 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymaną zawiesinę oziębia się do 0°C, po czym dodaje 3,036 g (22 mmole) alkoholu p-metoksybenzylowego w roztworze w 70 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu.

Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do reakcji w ciągu 30 minut w 0°C, po czym wprowadza się małymi porcjami 4,6 g (33 mmole) kwasu bromooctowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze refluksu rozpuszczalnika w ciągu 18 godzin. Pozostawia się do powrotu temperatury do około 20°C, po czym usuwa się tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym i roztwór wlewa się do wody oziębionej do 0°C. Uzyskaną mieszaninę zakwasza się 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Otrzymane fazy rozdziela się, fazę organiczną przemywa się dwa razy wodą, następnie 1 raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się

4,9 g oleistej pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninąheksan-octan etylu (50-50 objętościowo). Otrzymuje się 4,3 g (22 mmole) kwasu p-mrtoksybenzyloksyoctowego, o następujących własnościach:

176 659

- temperatura topnienia: 54-55°C

- widmo w podczerwieni (film): charakterystyczne pasma absorpcji przy 3600-2300,2940, 1730, 1615, 1590, 1520, 1305, 1250, 1180, 1110, 1035 i 820 cm¹,

- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (200 MHz; CDCl·,; przesunięcia chemiczne w ppm, stałe sprzężenia J w Hz): 3,81 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,90 (d, J=8,6, 2H); 7,28 (d, J=8,6, 2H);

- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego 1³C (503 MHz; CDC1₃ ; przesunięcia chemiczne w ppm): 55,14 (CH3); 66,06 (CH₂); 72,92 (CH₂); 113,86 (CH); 128,56 (C); 129,40 (C); 159,48 (C); 175,66 (C).

Do kolby jednoszyjnej o pojemności 500 cm3, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 1,0 g (5,1 mmoli) kwasu otrzymanego powyżej, 210 cm3 suchego heksanu i 0,4 cm3 (380 mg, 5,2 mmoli) N,N-dimetyk>formamidu. Do otrzymanego roztworu dodaje się 2,1 cm3 (3,055 g, 24,07 mmoli) świeżo destylowanego chlorku oksalilu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do reakcji w ciągu 1 godziny w temperaturze około 20°C. Oddziela się warstwę organiczną od nierozpuszczalnej oleistej pozostałości znajdującej się na dnie kolby i usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar chlorku oksalilu oraz heksan. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem (0,01 mm Hg; 0,013 kPa). W ten sposób otrzymuje się, z wydajnością79%, 863 mg (4,02 mmoli) chlorku kwasu p-metrksybrnzyloksyoctowrgo, o następujących własnościach:

- widmo w podczeiwieni ffilm) ; pasma absorpcji przy 2970,2930,2875;

1810, 1620, 1590, 1520, 1470, 1420, 1390, 1305, 1260, 1190, 1180, 1130, 1040, 940, 820, 770 i 750 cm'1

W kolbie o pojemności 15 cmi wyposażonej w mieszadło magnetyczne, umieszcza się 611 mg (2,84 mmoli) L-(+)-2,10-kamforosultamu w roztworze w 6 cm3 bezwodnego toluenu. Roztwór oziębia się do 0°C, po czym dodaje się 168 mg (4,2 mmoli) wodorku sodu o stężeniu 60% w zawiesinie w oleju. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do reakcji w ciągu 30 minut w temperaturze około 20°C, po czym oziębia do 0°C i dodaje 763 mg (3,56 mmoli) chlorku kwasu p-metoksybenzylooctowego. Pozwala się na wzrost temperatury do około 20°C, po czym pozostawia do reakcji w ciągu 15 godzin. Po zakończeniu reakcji otrzymana mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się przez dodanie dichlorometanu, po czym bardzo powoli dodaje się wodę. Fazę organicznąprzemywa się 1 raz wodą, następnie 1 raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i odparowaniu dichlorometanu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 1,34 g oleistej pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan-octan etylu (80-20 objętościowo). Otrzymuje się, z wydajnością 90% 1,01 g (2,57 mmoli) L-(+)-N-[(4-metoksybenzyloksyacetylo)-2,10-kamforosultamu, o następujących własnościach:

- skręcalność właściwa: [a]_D ²⁵ = +87,1° (c=3,25; CHC^),

- widmo w podczerwieni (film): charakterystyczne pasma absorpcji przy 2970,1715,1620; 1590, 1520, 1470, 1415, 1400, 1380, 1340, 1280, 1250, 1240, 1220, 1170, 1135, 1115, 1060, 1035,985, 820 i 780 cm⁴,

- wddmo magnetycznego rezonansu ądchowego protonu 2200 .MHz; CDO₃; przesunięcia chemiczne w ppm, stałe sprzężenia J w Hz): 0,96 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 1,2-1,6 (m, 2H); 1,8-2,3 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,8-4,0 (m, 1H); 4,3-4,7 (m, 4H); 6,87 (d, J=8,6,2H); 7,30 (d, J=8,6, 2H),

-wktaio magnetycznego rezonansu jądrowego ⁿC (503 MHz ; CDO₃ ; przcsunięcta chemiczne w ppm): 19,62 (CH3); 20,53 (CH3); 26,18 (CH2); 32,51 (CH2); 37,98 (CH2), 44,37 (CH); 47,57 (C); 49,02 (C); 52,41 (CH2); 55,02 (CH3); 64,73 (CH); 68,03 (CH2); 73,00 (CH2); 113,60 (CH); 129,01 (C); 129,60 (C); 159,21 (C); 168,82 (C),

- analiza elementarna (C₂₀H₂₇NO₅S):

obliczono C% 61,07 H% 6,87 N% 3,56 znaleziono 61,23 7,05 3,62

176 659

Przykład 2. W kolbie o pojemności 10 cm³, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, umieszcza się w atmosferze argonu 5 mg (0,125 mmola) wodorku sodu o stężeniu 60% w oleju mineralnym, w zawiesinie w 2,5 cm3 bezwodnego eteru. Następnie dodaje się 156 μΐ (172,8 mg, 1,251 mmola) czystego alkoholu 4-metoksybenzylowego. Otrzymany jednorodny roztwór miesza się (wydzielanie gazu) w ciągu 30 minut w temperaturze około 20°C, po czym oziębia do 0°C. Następnie dodaje się 125 μ! (180 mg, 1,20 mmola) tnchloroacetomtrylu. Pozostawia się do reakcji w ciągu 4 godzin, pozwalając na powolny wzrost temperatury do około 20°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żółto-pomarańczowy olej, który rozpuszcza się w 1,7 cm³ heksanu zawierającego 5,5 pl suchego metanolu. Zawiesinę sączy się przez celit pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe przemywa się 1 raz 5 cm3 heksanu, po czym usuwa się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany żółty olej (tnchloroacetimidian 4-metoksybenzylu) rozpuszcza się w 2 cm·⁵ cykloheksanu. Następnie dodaje się 240 mg (0,81 mmola) (2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu metylu, 1,0 cm3 suchego dichlorometanu i 4 μΐ eteratu trifluorku boru. Pozostawia się do reakcji w temperaturze około 20°C w ciągu 13 godzin.Mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit. Ciało stałe przemywa się 3 razy 10 cm3 mieszaniny dichlorometan-cykloheksan (1-2 objętościowo). Otrzymaną fazę organicznąprzemywa się 2 razy 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 3 razy 5 cm3 wody i 1 raz 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się pozostałość (547 mg), którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym przy eluowaniu mieszaniną heksan-octan etylu (70-30 objętościowo). Otrzymuje się 282 mg ciała stałego, które oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny dichlorometan-heksan w 0°C. Po oddzieleniu otrzymanych kryształów (zanieczyszczenia) fazę ciekłą (“ługi pokrystalizacyjne”) odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się z wydajnością68% 228 mg (0,55 mmola) (2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-(4-metoksybenzyloksy)propiomanu metylu, o następujących własnościach:

- temperatura topnienia: 105-106°C (cykloheksan-dichlorometan),

- skręcalność właściwa [α]^⁵ = +37,6° (c=1,1, chloroform),

- widmo w podczdweeni ffilm) : charakteiy^syrozne pasma absoipcji przy 3440,2970,2950, 2840, 1760,1720, 1620,1590, 1455, 1420,1^^^, 1370,1215,1170,1110,1030,820 i 700 cm'1,

- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (200 MHz; CDC^; przesunięcia chemiczne w ppm, stałe sprzężenia J w Hz): 1,39 (s, 9h); 3,78 (s, 6H); 4,12 (d, J=2, 1H); 4,40 (ABq, J_AB= 11,4, δ_Α-δ_Β=78,33, 2H); 5,20 (zdeform. d, J=9, 1H); 5,60 (zdeform. d, J=9, 1H); 6,68-6,76 (m, 2H); 6,83-6,95 (m, 2H); 7,18-7,36 (m, 5H),

- widmo magnttycznego eezonansujądroweoo ^l3C (100 MHz ; przesunięcia chemiczne w ppm): 28,18 (CH3); 52,17 (CH3); 55,16 (CH3); 55,99 (CH); 72,37 (CH2); 79,62 (C); 79,68 (CH); 113,58 (CH); 126,57 (CH); 127,32 (CH); 128,23 (CH); 128,58 (C); 129,54 (CH); 139,49 (C); 155,08 (C); 159,26 (C); 170,77 (C),

- widmo maoowe ILC. , NH, + ^butan) : 433 (MH⁺ + NH₃) , 416 (MH⁺) , 377 , 360, 354; 316; 206; 162; 138; 121; 106,

- analiza elementarna (C23H2₉NO₆) obliczono C% 66,49 H% 7,03 N% 3,37 znaleziono 66,27 7,07 3,31

Do kolby o pojemności 15 cm3, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 130 mg (0,31 mmola) produktu otrzymanego powyżej i 4,5 cm³ suchego dichlorometanu. Do otrzymanego roztworu dodaje się 10 ziaren sita molekularnego 4 A, a następnie, za pomocą dozownika dla ciała stałego, 211 mg (0,93 mmola) dichlOTodicyjanobenzochinonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze około 20°C, po czym rozcieńcza 40 cm3 dichlorometanu. Fazę orgamcznąpdc.emywa się 3 razy 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 3 razy 5 cm3 wody, 1 raz 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesącze176 659 niu i usunięciu pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnika otrzymuje się 130 mg pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter etylowy-heksan (20-80 objętościowo). W ten sposób otrzymuje się, z wydajnością66%, 85 mg (0,206 mmola) czystej (2R, 4S, 5R)-3-tert-butoksykarbonylo-4-fenylo-2-(4-metoksyfenylo)-5-metoksykarbonylo-1,3-oksazolidyny o następujących własnościach:

- temperatura topnienia: 104-105°C (dichlorometan-heksan),

- skręcalność właściwa [a]_D ²⁵ = +58,8° (c=0,85; CHCl₃),

- widmo w podczrrwien i (film) : chrraktrrystyczne pasma absorpci i przy 2970, 2950, 2920,2840, 1765, 1740, 1710, 1620, 1590, 1520, 1395, 1385, 1375, 1255, 1175, 1140, 1030, 930 i 830 cm'¹,

- wd^n^o magnetyczncs⁰ eezonansu jddoowego pocooma (200 MHz ; CDC1₃ ; posunięcia chemiczne w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,07 (s, 9H); 3,59 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,57 (d, J=4, 1H); 5,41 (szeroki s, 1H); 6,37 (szeroki s, 1H); 6.91 (d, J=8,8, 2H); 7,28-7,40 (m, 7H),

- widmo magnzSzcrzzeo rzcozansujądroweeo ¹³C (50,3 MHz, CDClĄ; 27,81 (CH3); 52,42 (CH₃); 55,27 (CH3); 63,30 (CH); 80,64 (C); 83,00 (CH); 91,95 (CH); 113,63 (CH); 126,34 (CH); 127,92 (CH); 128,32(CH); 128,72(CH); 130,85 (C); 140,74(C); 151,69 (C); 160,10(C); 170,20 (C),

- widmo masowe (I.C,; NH₃ + izobutan): 414 (MH+); 375; 358; 314; 250; 206

- analiza elementarna (C^H^NO^ obliczono C% 66,81 H% 6,58 N% 3,39 znaleziono 66,85 6,56 3,45

Do kolby o pojemności 15 cm3, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 42 mg (0,102 mmola) czystego produktu otrzymanego powyżej i 4 cm3 metanolu. Następnie dodaje się 2 cm3 wody destylowanej i 41,4 mg (0,3 mmola) stałego węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do reagowania w temperaturze około 20°C w ciągu 15 godzin. Po zakończeniu reakcji usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem metanol, po czym dodaje się 10 cm3 wody. Zasadową fazę wodną ekstrahuje się 3 razy 10 cm3 dichlorometanu. Następnie fazę wodną oziębia się do 0°C i, przy energicznym mieszaniu i w obecności 20 cm3 dichlorometanu, zakwasza się ją do pH=1-2 za pomocą 1 M wodnego roztworu kwasu solnego. Kwaśną fazę wodną ekstrahuje się 5 razy 15 cm3 dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 3 razy 5 cm3 wody, 1 raz 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu pod cmnleCacozzm ciśnieniem rozpuszczalników otrzymuje się z wydajnością 98% 40 mg (0,1 mmola) kwasu (2R, 4S, 5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-okaazolidzns-5-karboksylowego, którego własności są takie same jak produktu otrzymanego w przykładzie 1.

Przykład 3. Do kolby o pojemności 10 cm3, wyposażonej w mieszadło magzzSzczzz, układ destylacyjny oraz dozownik dla ciała stałego, wprowadza się kolejno 104 mg (0,35 mmola) (2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloamlno-3-fezylo-2-hzdroksyproplozlazu metylu, 243 mg (1,6 mmola) eteru p-mztokayfzzzlsmetylowomzSzlowego, 5 cm3 aceton^lu świeżo destylowanego znad wodorku wapnia i kilka ziaren sita molekularnego 4A. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury refluksu, po czym dodaje się jednorazowo, za pomocą dozownika dla ciała stałego, 217 mg (0,96 mmola) dichlorodlcyjanobencochlnonu. Miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze refluksu, usuwając destylacyjnie utworzony metanol. Mieszaninę cieńcza się suchym dichlorometanem i sączy przez celit. Celit przemywa się 4 razy dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się 3 razy 5% (wag./obj.) wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, 1 raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 331 mg oleistej pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym [krzemionka impregnowana 2,5% (obj./obj.) SrieSzloaminy], eluując mieszaniną heksan-octan etylu (95-5 objętościowo). Otrzymuje się 136 mg produktu “rozpływającego się”, który ρrcekrzstalizowujz się z mieszaniny dlchloromztan-heksan. W ten sposób otrzymuje się z wydajnością 77% 110 mg (0,27 mmola) 2R, 4S,

176 659

5R)-3-tert-butoksykarbonylo-4-fenylo-2-(4-metoksyfenylo)-5 -me toksykarbonylo-1,3-oksazolidyny, której własności są takie same jak produktu 2.

Przykład 4. Do reaktora o pojemności 25 cm³, wyposażonego w mieszadło magnetyczne i termometr, wprowadza się w atmosferze argonu 0,29 g L-^-N-^-metoksybenzyloksyayetylo)-2,10-kamforosultamu i 3 cm3 tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się w temperaturze -72°C 0,808 cm3 1M roztworu bis(tnmetylosililo)amidku litu w tetrahydrofurame. Po 15 minutach mieszania dodaje się roztwór 0,2 g N-bonzoiloeenzylolminy w 1,5 cm3 tetrahydrofuranu. Miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze -78°C, po czym mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się przez dodanie 0,6 cm310% kwasu solnego. Dodaje się 10 cm3 eteru izopropylowego i 2 cm3 wody. Przez dodanie stężonego kwasu solnego doprowadza się pH mieszaniny reakcyjnej do 4. Oddziela się fazę wodną przez dekantację, zaś fazę organiczną przemywa się 3 razy 2 cm3 wody i 1 raz 2 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,522 g oleju, który oczyszcza się chromatograficznie na 17 g żelu krzemionkowego, przy eluowaniu mieszaniną octan utylu-eepian (30-70 objętościowo). W ten sposób otrzymuje się, z wydajnością 80,8%, 0,35 g L-(+)-N-[2-(4-motoksybenzyloksy)-3-bonzoiloamino-3-fenylopropionylo]-2,10-kamforosultamu w postaci mieszaniny syn/anti (85/15).

Tak otrzymany produkt przeprowadza się w warunkach opisanych w przykładzie 1 w kwas (2R, 4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-motoksyfonylo)-4-funylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylouy

N-benzoilobenzyloimina może być otrzymana w sposób następujący:

Do reaktora o pojemności 500 cm3, wyposażonego w mieszadło magnetyczne i chłodnicę, wprowadza się roztwór 40,2 g fenylosulfmianu sodu w 200 cm3 wody. Następnie dodaje się mieszaninę 12,35 g benzamidu i 21,22 g benzaldehydu. Z kolei dodaje się 60 crA metanolu, tak aby uzyskać białawą emulsję, a potem 7,54 cm3 kwasu mrówkowego (d=1,22). Po 41,5 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C ogrzewa się w ciągu 3 godzin w 65°C. Po przesączeniu przez spiek szklany nr 4 otrzymany produkt przemywa się 2 razy 15 cm3 eteru izopropylowego oraz 2 razy 15 cm3 wody. Po wysuszeniu otrzymuje się, z wydajnością 15,6%, 5,48 gN-(a-fenylosulfonyloeenzylo)-eenzamidu.

Z ługów pofϊltracyjnyce odzyskuje się 15,4 g N^a-fenylosulfonylobenzylo^enzamidu.

Wydajność całkowita wynosi około 60%.

Do roztworu 1 g sulfonu otrzymanego poprzednio w 50 cm3 tetrahydrofuranu, ogrzanego do 55°C, dodaje się 0,472 g węglanu potasu. Ogrzewa się w 55°C w ciągu 3,5 godzin, następnie w ciągu 2,5 godzin w temperaturze refluksu. Po oziębieniu do temperatury około 0°C utworzony osad oddziela się przez odsączenie na spieku szklanym nr 4. Przesącz zatęża się do sucha, a następnie dodaje 5 cm3 eteru izopropylowego. Utworzony biały osad oddziela się przez odsączenie, po czym przemywa eterem izopropylowym. W ten sposób odzyskuje się 0,162 g sulfonu wyjściowego.

Przesącz, po zatężeniu do sucha, dostarcza 0,46 g N-benzoilobenzyloimmy. której strukturę potwierdza widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego o wzorze ogólnym (I); Ar COOH w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grup alkilowych lub alkoksylowych, w których części alkilowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla, R1 oznacza grupę benzoiłowąlub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, Ph oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla, znamienny tym, że poddaje się reakcji cyklizacji związek o wzorze ogólnym (II):

w którym Ar, Ri i Ph mają wyżej podane określenia, a X oznacza resztę L (+)-2,10-kamforosultamu lub resztę -O-R, w której R oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla ewentualnie, a następnie otrzymany produkt o wzorze ogólnym (III):

Ar CO-X w którym Ar, R1, Ph i X, mająwyżej podane określenia poddaje się reakcji hydrolizy lub zmydlenia w znanych warunkach.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizację prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w obecności środka utleniającego w temperaturze zawartej między 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród eterów, ketonów, nitryli, węglowodorów alifatycznych ewentualnie chlorowcowanych i węglowodorów aromatycznych.
4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny, który jest bezwodny.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek utleniający stosuje się dichlorodicyjanobenzochinon.
6. Sposób wytwarzania kwasu 1,3 -oksazolidyno-5 -karboksylowego o wzorze ogólnym (I):

176 659

Ar COOH

R w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grup alkilowych lub alkoksylowych, w których części alkilowe zawierają od 1do 4 atomów węgla, R1 oznacza grupę benzoilowąlub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, Ph oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla, znamienny tym, że eter o wzorze ogólnym (XIX):

Ph-CH₂-O-R₃ w którym Ph oznacza grupę fenylową podstawionąjedną lub kilkoma grupami alkoksylowych zawierającymi od 1 do 4 atomów węgla a R₃ oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla lub grupę arylową, poddaje się reakcji kondensacji z pochodną fenyloizoseryny o wzorze ogólnym (XVI):

Ąr COOR

R_rNH OH w którym Ar, R1 mająwyżej podane określenia a R oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, po czym otrzymany ester o wzorze ogólnym IIIa:

w którym Ar, R1R i Ph są określone jak wyżej, zmydla się znanymi metodami w środowisku zasadowym.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję eteru z pochodną fenyloizoseryny prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w obecności środka utleniającego, w temperaturze zawartej między 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród eterów, estrów, ketonów, nitryli, węglowodorów alifatycznych ewentualnie chlorowcowanych i węglowodorów aromatycznych ewentualnie chlorowcowanych.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny, który jest bezwodny.
10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako środek utleniający stosuje się dichlorodicyj anobenzochinon.