FI119289B - Menetelmä (4S, 5R)-1,3-oksatsolidin-5-karboksyylihapon valmistamiseksi ja menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi näin saatua karboksyylihappoa käyttäen - Google Patents

Description

119289

Menetelmä (4S,5R)-1,3-oksatsolidin-5-karboksyyllhapon valmistamiseksi ja menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi näin saatua karboksyylihappoa käyttäen 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 1,3-oks- atsolidin-5-karboksyylihapon valmistamiseksi, jonka yhdisteen yleinen kaava on:

\ SCOOH

mO»

Ph ~H

jossa 10 Ar esittää fenyyli radikaalia tai a- tai β- naftyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla, samanlaisella tai erilaisella, substituentilla, jotka on valittu halogeeniatomeista (fluori, kloori, bromi tai jodi) ja seuraavista 15 radikaaleista: alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, aryylialkyyli, alkoksi, alkyylitio, aryylioksi, aryylitio, • · *.*·: hydroksi, hydroksi alkyyli, merkapto, formyyli, asyyli, asyyliamino, aroyyliamino, alkoksikarbonyyliamino, amino, #e*j* alkyyliamino, dialkyyliamino, karboksi, alkoksikarbonyyli-, 20 karbamoyyli, dialkyylikarbaomyyli, syaani ja tri- • · • fluorimetyyli, jolloin muiden radikaalien alkyyli- • · · · radikaalit ja alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia, • * alkenyyli- ja alkynyyliradikaalit sisältävät 3-8 . . hiiliatomia ja aryyliradikaalit ovat fenyyliradikaaleja tai • · · I.* 25 a- tai β-naftyyliradikaaleja; • · *·“’ Ri esittää bentsoyyliradikaalia tai radikaalia • · • *.. R2-O-CO-, jossa R2 esittää ··· m.\ (a) suoraketjuista tai haaroittunutta, 1-8 hii- ♦ e ♦ * *. 30 liatomia sisältävää alkyyliradikaalia, 2-8 hiiliatomia sisältävää alkenyyliradikaalia, 3-8 hiiliatomia sisältävää alkynyyliradikaalia, 3-6 hiiliatomia sisältävää 2 119289 sykloalkyyliradikaalia, 4-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkenyyliradikaalia tai 7-11 hiiliatomia sisältävää bisykloalkyyliradikaalia, jolloin nämä radikaalit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substi-5 tuentilla, jotka on valittu halogeeniatomeista, hydrok- siradikaaleista, 1-4 hiiliatomia sisältävistä alk-yylioksiradikaaleista, dialkyyliaminoradikaaleista, joiden kukin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, piperidino-radikaaleista, morfolinoradikaaleista, 1-piperatsinyyli-10 radikaaleista (jotka on mahdollisesti substituoitu 4- asemassa alkyyliradikaalilla, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai fenyylialkyyliradikaalilla, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia),3-6 hiiliatomia sisältävistä sykloalkyyliradikaaleista, 4-6 hiiliatomia sisäl-15 tävistä sykloalkenyyliradikaaleista, fenyyliradikaaleista, syaaniradikaaleista, karboksiradikaaleista ja alkyylioksi-karbonyyliradikaaleista, joiden alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia; (b) fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti 20 substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka m»m . on valittu 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkyyliradikaa- • · · * .* leista ja 1 - 4 hiiliatomia sisältävistä alkyylioksiradi- • · * *··;* kaaleista; tai • · · (c) tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, typpeä Φ · *. " 25 sisältävää heterosyklistä radikaalia, joka sisältää 5 tai 6 • · ·.: · atomin ketjun ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla; jolloin sykloalkyyli-, sykloalkenyyli- ja bi- • · .··*. 30 sykloalkyyliradikaalit voivat mahdollisesti olla • · jy substituoituja yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia ί ** sisältävällä alkyyliradikaalilla, ja • · ·

Ph esittää fenyyliradikaalia, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla alkoksilla, jotka sisältävät 1-4 35 hiiiliatomia.

• ♦ 3 119289 Tämän keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaista happoa voidaan valmistaa siten, että syklisoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on:

Ri-NH Λ 5 1 n (II) Ö-CH2-Ph jossa Ar, Ri ja Ph ovat samoja kuin. edellä ja X esittää 10 L(+)-2,10-kamforsultaamitähdettä, jonka kaava on & 15 / (IV) -N\ / so2 tai tähdettä -O-R, jossa R esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mahdollisesti 20 substituoitu fenyyliradikaalilla orgaanisessa liuotti-. messa, hapettimen läsnä ollessa lämpötilassa, joka on 0 * .* °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä, minkä • · · *···* jälkeen suoritetaan saadun yhdisteen hydrolyysi tai ··· •*.J saippuointi tunnetuilla edellytyksillä, jonka yhdisteen • · :.**i 25 yleinen kaava on: • · ♦ · · • ♦ · ··· · 8·Γί \_^>'co'x

Ri-N (III)

30 A

*...· Ph H

• ____ ·· : *** jossa Ar, Ri, Ph ja X ovat samoja kuin edellä.

• e ·

Yleensä rengasrakenteiseksi tekeminen suoritetaan mieluiten vedettömässä ympäristössä orgaanisessa liuotti- • · · 35 messa, joksi on valittu eettereitä, estereitä, ketoneita, * · nitriileitä, alifaattisia hiilivetyjä, jotka on mahdolli- 4 119289 sesti halogenoitu, ja aromaattisia hiilivetyjä, jotka on mahdollisesti halogenoitu, hapettimen, kuten diklooridi-syaanibentsokinonin läsnä ollessa lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä. Reak-5 tio suoritetaan mieluiten halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä noin 20 °C:n lämpötilassa.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti X:n ollessa -1^ , joka on L(+)-2,10-kamforsultaarni, jonka kaava 10 _ R". on: \ is (iv) so2 kaavan (III) mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan (I) 20 mukaiseksi hapoksi epäorgaanisella emäksellä, kuten . natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidillä tai litium- • ·· • ,* hydroksidilla vedessä tai hydro-orgaanisessa liuoksessa. On • · · **’;* erityisen edullista suorittaa reaktio tetrahydrofuraani- • · * •••ί vesi-seoksessa hapetetun veden läsnä ollessa.

• φ *.*·: 25 Reaktiolämpötila on yleensä -10 °C:n ja 20 0C:n välillä ja • · ·.· · mieluiten noin 0 °C.

Yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa X esittää -O-R- tähdettä, saippuoidaan yleisen kaavan (I) mukaiseksi hapoksi epäorgaanisen emäksen, kuten alkalime- • · ,···, 30 tallihydroksidin avulla (litium, kalium, natrium), aika- *·* limetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin avulla (natriumbi- : ** karbonaatti, kaliumkarbonaatti tai -bikarbonaatti) hydro- ··· :„.i orgaanisessa ympäristössä, kuten metanoli-vesi-seoksessa 10 - 40 °C:n lämpötilassa, mieluiten noin 20 °C:ssa.

• * * • · 35 119289 5

Yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa X

esittää tähdettä , voidaan valmistaa saattamalla N- R" 5 -karbonyyliaryyli-imiini, jonka yleinen kaava on:

Ar - CH = N - Rl (V) jossa Ar ja Ri ovat samoja kuin edellä, reagoimaan suojatun 10 hydroksietikkahapon optisesti aktiivisen amidin anionin, kanssa, jonka yleinen kaava on: rh-CH2-0-CH2-CO'N (VI) R- 15 ni " jossa Ph ja -N ovat samoja kuin edellä.

V

Yleensä yleisen kaavan (V) mukainen N-karbonyyli- aryyli-imiini, jota on mahdollisesti valmistettu in situ, 20 saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VI) mukaisen etukäteen . . anionisoidun hydroksietikkahapon amidin kanssa alkaa- • · · * ,* limetalliamidin avulla. Sopivien amidien joukosta voidaan * * * mainita natriumbis (trimetyylisilyyli) amidi (NHMDS) , li- • · · ···! tiumbis (trimetyylisilyyli) amidi (LHMDS) tai kaliumbis (tri- • · ·.**: 25 metyylisilyyli) amidi (KHMDS), litiumdi-isopropyyliamidi • · ·,· I (LDA) , litiumdietyyliamidi (LDEA), litiumdisykloheksyyli- :T: amidi (LDCHA) ja (CH3) 3S1N (R"') Li (R”' = alkyyli, sykloal- kyyli, aryyli). Voidaan myös mainita tBuLi. Erityisen kiin-nostava on litiumbis (trimetyylisilyyli) amidi, jolla voidaan • * ,···. 30 saada parempi saanto ja erinomainen selektiivisyys.

• ·

Yleisen kaavan (V) mukaista N-karbonyyliaryyli- • '* imiiniä voidaan valmistaa saattamalla bentsoyylihalogenidi,

«M

joka on mahdollisesti substituoitu, tai reaktiivinen joh-dannainen yhdisteestä, jonka yleinen kaava on: # · · R2-O-CO-Y (VII) 35 119289 6 jossa R2 on sama kuin edellä ja Y esittää halogeeniatomia (fluori, kloori) tai tähdettä -O-R2 tai -O-CO-OR2, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on: 5 Ar-CH=N-Z (VIII) jossa Ar on sama kuin edellä ja Z esittää reaktiivista ryhmää, kuten trialkyylisilyyliradikaalia, esimerkiksi trimetyylisilyyliradikaalia.

10 Yleensä bentsoyylihalogenidin reaktio, joka on mah dollisesti substituoitu, tai yleisen kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden reaktio yleisen kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa, kuten esterissä, esimerkiksi etyyliasetaa-15 tissa tai alifaattisessa halogenoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa tai kloroformissa tai aromaatisessa hiilivedyssä, kuten tolueenissa tai bentseenissä.

Yleisen kaavan (VIII) mukaista imiiniä voidaan valmistaa aldehydistä, jonka yleinen kaava on: 20 . . Ar-CHO (IX) • » t « · · • * « 1 « · *·ί·* jossa Ar on sama kuin edellä, tunnetuilla menetelmillä.

Esimerkiksi yleisen kaavan (VIII) mukaista yhdistettä, • » 25 jossa Z esittää trimetyylisilyyliradikaalia, voidaan val- : mistaa D. J. Hartin et ai. mukaan, J. Org. Chem., 48, 289 ··* · - ·*·*; (1983), saattamalla litiumbis (trimetyylisilyyli) amidi (LHMDS), jota on mahdollisesti valmistettu in situ saatta-maila butyylilitium reagoimaan bis (trimetyylisilyyli) amii- • t · 30 nin kanssa, reagoimaan aldehydin kanssa, joka vastaa « · yleistä kaavaa (IX).

·« • *· Yleisen kaavan (V) mukaista imiiniä voidaan myös valmistaa yhdisteestä, jonka yleinen kaava on: • · • · * .1.1: 35 s (o) -Ph.

• « I *A 1 X m

Ar NH-R1 7 119289 jossa Ar ja Ri ovat samoja kuin edellä, Phi esittää fenyy-liradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu esimerkiksi metyyliradikaalilla, ja n on yhtä kuin 0 tai 2.

Yleisen kaavan (V) mukaista imiiniä voidaan valmis-5 taa in situ saattamalla vahva emäs, kuten amidi, esimerkiksi litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi reagoimaan yleisen kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa n on yhtä kuin nolla.

Yleisen kaavan (V) mukaista imiiniä voidaan valmis-10 taa emäksen, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin reaktiolla orgaanisessa liuottimessa, joksi on valittu eetterei-tä, kuten tetrahydrofuraani, ja aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeni tai tolueeni, 50 - 100 °C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan (X) mukaista yhdistettä, jossa n on 15 yhtä kuin 2, voidaan valmistaa saattamalla alkaalimetalli-sulfinaatti, kuten natrium- tai kaliumfenyylisulfinaatti reagoimaan seoksen kanssa, jossa on yleisen kaavan (IX) mukaista aldhydiä, jossa Ar on sama kuin edellä, ja amidia, jonka yleinen kaava on: 20 . . H2N-Ri (XI) • · · • ** • * · *·!·’ jossa Ri on sama kuin edellä, suorittamalla reaktio hydro- orgaanisessa liuoksessa, kuten veden ja 1 - 3 hiiliatomia • · ·.*·: 25 sisältävän alifaattisen alkoholin (metanoli, etanoli) j:*: seoksessa hapon, kuten muurahaishapon läsnä ollessa.

·*·*: Yleisen kaavan (VI) mukaista optisesti aktiivista ' 9 amidia voidaan valmistaa saattamalla suojatun hydroksi-etikkahapon aktivoitu johdannainen, jonka yleinen kaava on: 30 **:*' Ph-CH2-0-CH2-C00H (XII) « · • · f * · * t · jossa Ph on sama kuin edellä, mahdollisesti suolana, halo- ,·]·, genidina tai anhydridinä, reagoimaan vastaavan nukleofii- • · · * *. 35 lisen emäksen kanssa, joka on mahdollisesti anionisoitu.

* · β 119289

Yleisen kaavan (XII) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa saattamalla metallialkoholaattl, jonka yleinen kaava on:

Ph-CH2-0M (XIII) 5 jossa Ph on sama kuin edellä ja M esittää alkaalimetalli-atornia, joksi on valittu natrium, kalium tai litium, reagoimaan hapon kanssa, jonka yleinen kaava on: 10 Hal-CH2-C00H (XIV) mahdollisesti alkaalimetallisuolana,. jossa Hai esittää halogeeniatomia, joksi on valittu mieluiten kloori- tai bromiatomeita.

15 Yleensä reaktio suoritetaan orgaanisessa liuotti- messa, joka on valittu eettereistä, kuten tetrahydrofuraa-ni, amideista, kuten dimetyyliformamidi tai aromaattisista hiilivedyistä, kuten tolueeni, tai niiden seoksista, lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumisläm-20 pötilan välillä.

Yleisen kaavan (XII) mukaista yhdistettä halogeni- ♦ · :.**j dinä voidaan valmistaa saattamalla tionyylikloridi tai oksalyylikloridi reagoimaan vastaavan hapon kanssa suorit-t*|· tamalla reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten 25 alifaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi heksaanissa tai • · • ·*. aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai to- t·· · lueenissa noin 20 °C:n lämpötilassa.

* ·

Yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa X

• . esittää tähdettä -0-R, voidaan valmistaa mahdollisesti in • « « r

I I I

I.; 30 situ saattamalla imidaatti, jonka yleinen kaava on: : : ···

NH

: Il (xv) r3 c °-CH2~Ph • · • Λ ··· jossa R3 esittää 1-3 hiiliatomia käsittävää alkyyliradi- • * * • *. 35 kaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai • · 9 119289 useammalla halogeeniatomilla, mieluiten trikloorimetyyli-radikaalia ja Ph on sama kuin edellä, reagoimaan esterin kanssa, jonka yleinen kaava on: 5 κι“ϊ!Η o (XVI)

ÖH

jossa Ar, Rj ja R ovat samoja kuin edellä.

10 Yleensä reaktio suoritetaan orgaanisessa liuotti- messa tai orgaanisten liuotimien seoksessa, joiksi on valittu sykloalifaattisia hiilivetyjä tai alifaattisia hiilivetyjä, jotka on mahdollisesti halogenoitu, lämpötilassa, joka on 0 - 50 °C, mieluiten noin 20 “C.

15 Yleisen kaavan (XVI) mukaista esteriä voidaan val mistaa asyloimalla fenyyli-isoseriinijohdannainen, jonka yleinen kaava on: H2= (XVII)

20 . ^^COOR

Ar z .·.: öh • M • ♦ ί,ϊ,ϊ jossa Ar ja R ovat samoja kuin edellä, bentsoyylikloridin tt1j· avulla, joka on mahdollisesti substituoitu, tai yleisen 25 kaavan (VII) mukaisella reaktiivisella johdannaisella suo- • · • ·*. rittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten ali- • t· · faattisessa esterissä, kuten etyyliasetaatissa, tai ali-faattisessa halogenoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorime- . . taanissa, tai mahdollisesti vedessä epäorgaanisen emäksen, • · · 30 kuten natriumbikarbonaatin tai orgaanisen emäksen, kuten • · "·1 trietyyliamiinin läsnä ollessa.

·· j *.. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on :***: 0 °C:n ja 50 eC:n välillä, mieluiten noin 20 eC:ssa.

··· • e • · · • « « e e · 119289 10

Yleisen kaavan (XVII) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa kansainvälisessä PCT-hakemuksessa nro WO 92/09589 kuvatuissa olosuhteissa.

Yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa X 5 esittää tähdettä -0-R, voidaan valmistaa myös yleisen kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa X esittää tähdettä R' . Siksi yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R« D<

____ *✓K

10 X esittää tähdettä -Νχ , hydrolysoidaan edellä kuvatuis-

V

sa olosuhteissa hydrolysoitaessa yleisen kaavan (III) mukaista yhdistettä, jolloin saadaan happoa, jonka yleinen kaava on:

15 R i —NH

= (XVIII) Ö-CH2-Ph 20 jossa Ar, Ri ja Ph ovat samoja kuin edellä, ja joka ester-öidään tunnetuilla menetelmillä, jolloin saadaan yleisen • ?,*·· kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa X esittää tähdettä : ϊ’: -0-R.

• M

··· Tämän keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaista ·*** : 25 happoa voidaan valmistaa myös saattamalla eetteri, jonka • k : .·. yleinen kaava on: • · t k#· · • •k k # k

Ph-CH2-0-R3 (XIX) k · k k k *·’·* 30 jossa Ph on sama kuin edellä ja R3 esittää alkyyliradikaa- lia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai fenyyliradikaa- k !*·„ lia, reagoimaan yleisen kaavan (XVI) mukaisen fenyyli-iso- .···. seriinijohdannaisen kanssa, mieluiten 2R, 3S-muodossa, suo- *»♦* ^ rittamalla reaktio vedettömässä ympäristössä orgaanisessa * k k *·’.* 35 liuottimessa, joka on valittu eetterien, esterien, keto- k kkkkk k k n 119289 nien, nitriilien, alifaattisten, mahdollisesti halogenoi-tujen hiilivetyjen ja aromaattisten, mahdollisesti haloge-noitujen hiilivetyjen joukosta, hapettimen, kuten dikloo-ridisyaanibentsokinonin läsnä ollessa lämpötilassa, joka on 5 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä, jonka jälkeen näin saatu yleisen kaavan (II) mukainen esteri saippuoidaan emäksisessä liuoksessa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa yleisen kaavan (I) mukaista happoa käytännöllisesti katsoen 10 ilman epimeeriään, jonka yleinen kaava on:

Ar cooH

(XX) R-pN.

jossa Ar, Ri ja Ph ovat samoja kuin edellä.

Keksintö koskee myös patenttivaatimuksessa 10 kuvattua menetelmää taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, 15 joiden yleinen kaava on: i\j *4-°*_f W VS (XXI) ..3’ .....f y V;! S* ° ·.:: H0 = ococh3 :T: ococ6h5 m·· jossa Ar ja Ri ovat samoja kuin edellä ja R4 esittää vety- • 9 · M atomia tai asetyyliradikaalia, jossa ei ole käytännölle- • ” · fl* sesti lainkaan 2 '-epimeeriä.

ϊ 20 Menetelmässä käytetään välituotteena kaavan (I) S***; mukaista yhdistettä.

Yleisen kaavan (XXI) mukaisia taksaani johdannaisia « · · * *. voidaan valmistaa: ·#»«· • · 12 119289 - kondensoimalla yleisen kaavan (I) mukainen happo tai tämän hapon johdannainen bakkatiini III:een tai 10-dease-tyylibakkatiini III:een, jonka yleinen kaava on: HO ( Y 11 <XXII>

Vl/fp” H0 : OCOCH3 OCOCgHg jossa G2 esittää hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää ja G2 esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava 15 on: G2-°*_S> 0-G,

Ar £ VJ Vn \_/ \r (xxiii)

I \ Omni Y 1 JL

20 "’•"'y'0 dA' v HO r OCOCH-j · · Pii fj -3 ÖCOC6H5 • *'· • · · ··* ··· jossa Ar, Rlf Ph, G, ja G, ovat samoja kuin edellä, ···« * •\j 25 - poistamalla suojaava ryhmä sivuketjusta ja mahdollisesti * · : ,·, hydroksifunktioista G^llä ja G2:lla suojatut ryhmät, joi- II» · ,···. loin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava on: I « « a

Gy0 o O-G^

Rr-NH o 7-f. JL

30 Ξ y \_/ '/X (xxiv)

V Ar'YNo /V JL JL

r··· öh VA- /nO0 .···. / \/ H = H0 : ÖCOCHg W 35 ÖCOC6H5 • · 119289 13 jossa Ar ja Rj ovat samoja kuin edellä, G'x esittää vetyatomia tai hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää ja G'2 esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia tai hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, sitten 5 - mahdollisesti korvaamalla yleisen kaavan (XXXV) mukaisen yhdisteen suojaavat ryhmät G'x ja mahdollisesti G'2 vety-atomeilla, jolloin saadaan yleisen kaavan (XXI) mukaista yhdistettä.

Yleisen kaavan (XXII) mukaisen yhdisteen esteröinti 10 suoritetaan yleisen kaavan (I) mukaisella hapolla mahdollisesti anhydridinä tai halogenidina tai seka-anhydridinä.

Mieluiten käytetään kaavan (I) mukaista happoa tai sen aktivoituja johdannaisia, joissa Ph esittää fenyylira-dikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai 15 useammalla elektronidonoriradikaalilla, jotka on valittu erityisesti 1-4 hiiliatomia sisältävien alkoksiradikaa-lien ryhmästä.

Esteröinti yleisen kaavan (I) mukaisella hapolla voidaan suorittaa kondensoivan aineen, kuten karbodi-imi-20 din, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin, tai reaktiivisen karbonaatin, kuten 2-dipyridyylikarbonaatin ja • · !,*·· aktivaattorin, kuten aminopyridiinin, esimerkiksi 4-dime- ϊ tyyliaminopyridiinin tai 4-pyrrolidinopyridiinin läsnä ol- ··· lessa suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, 25 joksi on valittu eettereitä, kuten tetrahydrofuraani, di- • · :.·, isopropyylieetteri, metyyli-t-butyylieetteri tai dioksaa- • * * ni, ketoneita, kuten metyyli-isobutyyliketoni, estereitä, • * * kuten etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti tai n-butyyli- . . asetaatti, nitriileitä, kuten asetonitriili, alifaattisia • · · 30 hiilivetyjä, kuten pentaani, heksaani tai heptaani, ali- •' · ’·.·* faattisia halogenoituja hiilivetyjä, kuten dikloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani, tai aromaattisia hiilivetyjä, ku- * .*·*. ten bentseeni, tolueeni, ksyleenit, etyylibentseeni, iso- ··· propyylibentseeni tai klooribentseeni, lämpötilassa, joka 35 on -10 eC:n ja 90 °C:n välillä. On erityisen edullista • · 119289 14 suorittaa esterölnti aromaattisessa liuottimessa noin 20 eC:n lämpötilassa.

Esteröintl voidaan suorittaa käyttämällä yleisen kaavan (I) mukaista happoa anhydridinä, jonka kaava on: 5

O O

Ar. U O ,Ar \-\ (XXV)

Rj-N.,^/0 Ov^^N-R1

10 Ph H Vlr H

jossa Ar, Rx ja Ph ovat samoja kuin edellä, aktivaattorin, kuten aminopyridiinin, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyri-diinin läsnä ollessa suorittamalla reaktio orgaanisessa 15 liuottimessa, joksi on valittu eettereitä, kuten tetrahyd-rofuraani, di-isopropyylieetteri, metyyli-t-butyylieetteri tai dioksaani, ketoneita, kuten metyyli-isobutyyliketoni, estereitä, kuten etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti tai n-butyyliasetaatti, nitriileitä, kuten asetonitriili, ali-20 faattisia hiilivetyjä, kuten pentaani, heksaani tai hep-taani, alifaattisia halogenoituja hiilivetyjä, kuten di- • · ί,*.{ kloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani tai aromaattisia hii- :j’: livetyjä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenit, etyyli- ··· bentseeni, isopropyylibentseeni tai klooribentseeni, läm- «··· .‘.j 25 pötilassa, joka on -10 eC:n ja 90 °C:n välillä.

• : ,·. Esterölnti voidaan suorittaa myös käyttämällä ylei- sen kaavan (I) mukaista happoa halogenidina tai seka-an- • · t hydridinä, jonka yleinen kaava on:

• · O

• · t Yi

30 Ar U

*·..· }-ν' Xl (XXVI) ·*« / ' : : »tl O \

Ph H

• · · • · t Λ r- • · 35 • «•il • · 15 1 1 9289 jossa Ar, Rj ja Ph ovat samoja kuin edellä ja Xx esittää halogeeniatomia tai asyylioksi- tai aroyylioksiradikaalia, jota on mahdollisesti valmistettu in situ, emäksen läsnä ollessa, joka on mieluiten typpeä sisältävä orgaaninen 5 emäs, kuten alifaattinen tertiaarinen amiini, kuten tri-etyyliamiini, pyridiini, aminopyridiini, esimerkiksi 4-di-metyyliaminopyridiini tai 4-pyrrolidinopyridiini, suorittamalla reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka on valittuu eettereistä, kuten tetrahydrofuraani, di-iso-10 propyylieetteri, metyyli-t-butyylieetteri tai dioksaani, estereistä, kuten etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti tai n-butyyliasetaatti, nitriileistä, kuten asetonitriili, alifaattisista hiilivedyistä, kuten pentaani, heksaani tai heptaani, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä, 15 kuten dikloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani ja aromaattisista hiilivedyistä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenit, etyylibentseeni, isopropyylibentseeni tai klooribentseeni 10 - 80 °C:n lämpötilassa, mieluiten noin 20 °C:ssa.

Mieluiten käytetään yleisen kaavan (XXVI) mukaista 20 aktivoitua johdannaista, jossa Xx esittää halogeeniatomia tai asyylioksiradikaalia, joka sisältää 1-5 hiiliatomia, f · *,*·· tai aroyylioksiradikaalia, jonka aryyliosa on fenyyliradi- i ;*S kaali, joka on mahdollisesti substituoitu 1-5 atomilla ··* tai radikaalilla, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ja ···« •\t{ 25 jotka on valittu halogeeniatomien (kloori, bromi) ja nit- • · : .·, ro-, metyyli- tai metoksiradikaalien joukosta.

• · · ,···, Suojaavan ryhmän poistaminen sivuketjusta voidaan e · · suorittaa epäorgaanisen hapon läsnä ollessa (kloorivety-, , happo, rikkihappo) tai orgaanisen hapon läsnä ollessa 9 9 *£* 30 (etikkahappo, metaanisulfonihappo, trifluorimetaanisulfo- e · *·♦·* nihappo, p-tolueenisulfonihappo), jota käytetään yksin tai seoksena suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, e ·'**· joka on valittu alkoholeista (metanoli, etanoli, propano- ··· li, isopropanoli), eettereistä (tetrahydrofuraani, di-iso- • * · *·*·] 35 propyylieetteri, metyyli -1-isobutyylieetteri), estereistä • · 119289 16 (etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, n-butyyliasetaat-ti), alifaattisista hiilivedyistä (pentaani, heksaani, heptaani), alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä (dikloorimetaani, 1,2-diklorietaani), aromaattisista hii-5 livedyistä (bentseeni, tolueeni, ksyleenit) ja nitriileis-tä (asetonitriili) lämpötilassa, joka on -10 eC:n ja 60 eC:n välillä, mieluiten 15 - 30 eC:n välillä. Epäorgaanista tai orgaanista happoa voidaan käyttää katalyyttisinä tai stökiometrisinä määrinä tai ylimäärin.

10 Suojäävien ryhmien poisto voidaan suorittaa myös hapettavissa olosuhteissa käyttämällä esimerkiksi ammo-niumnitraattia ja cerium IV:a asetonitriili-vesi-seoksessa tai 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonia dikloori-metaani-vesi-seoksessa.

15 Suojäävien ryhmien poisto voidaan suorittaa myös pelkistävissä olosuhteissa, esimerkiksi hydrolyysillä katalysaattorin läsnä ollessa.

Suojaavat ryhmät Gx ja G2 ovat mieluiten 2,2,2-tri-kloorietoksikarbonyyli-, 2-(2-trikloorimetyylipropoksi)- 20 karbonyyli-, bentsyyli-, 4-alkoksibentsyyli- tai 2,4-dial-koksibentsyyliradikaaleja, joissa alkoksiradikaalit sisäl- :*·.· tävät 1-4 hiiliatomia, tai trialkyylisilyyli-, dialkyy- • · . liaryylisilyyli-, alkyylidiaryylisilyyli- tai triaryylisi- • · * lyyliradikaaleja, joissa alkyyliosat sisältävät 1-4 hii-25 liatomia ja aryyliosat ovat mieluiten fenyyliradikaaleja.

• · · .* .* Suojaavien ryhmien G: ja mahdollisesti G2, joka *".* esittää silyyliradikaalia, korvaaminen vetyatomeilla voi- • * · *·* * daan suorittaa yhtaikaa sivuketjun suojaavien ryhmien poistamisen kanssa.

• · *.V 30 Suojaavien ryhmien Gx ja mahdollisesti G2, joka • · · esittää 2, 2,2-trikloorietoksikarbonyyli-tai 2-( 2-trikloo-;·. rimetyylipropoksi)karbonyyliradikaalia, korvaaminen suori- • Φ · tetaan sinkillä, mahdollisesti kupariin sekoitettuna etik- • * T kahapon läsnä ollessa 20 - 70 °C:n lämpötilassa tai epäor- V.· 35 gaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten kloorivetyha- • ♦ 119289 17 polla tai etikkahapolla alifaattisessa, 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin liuotettuna tai alifaattisessa esterissä, kuten etyyliasetaatissa, isopropyyliasetaatissa tai n-butyyliasetaatissa sinkin läsnä ollessa mahdollisesti 5 kupariin sekoitettuna.

Yleisen kaavan (I) mukaiset hapot ovat erityisen hyödyllisiä valmistettaessa yleisen kaavan (XXI) mukaisia taksaanijohdannaisia, joissa R4 esittää asetyyliradikaalia, Ri esittää bentsoyyliradikaalia ja Ar esittää fenyyliradi-10 kaalia (taksoli) tai vielä jossa R4 esittää vetyatomia, Ri esittää t-butoksikarbonyyliradikaalia ja Ar esittää fenyy-liradikaalia (Taksoteeri).

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 15 10 cm3:n kolviin, joka on varustettu magneettise- koittajalla, pannaan argonatmosfäärissä 157 mg (0,40 mmoo-lia) L-(+)-N-(4-metoksibentsyylioksiasetyyli)-2,10-kamfor-sultaamia ja 1,5 cm3 vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatu liuos jäähdytetään -30 °C:seen, lisätään sitten tipottain 20 0,44 cm3 (0,44 mmoolia) 1 M litiumbis (trimetyylisilyyli)- amidia (LHMDS) tetrahydrofuraanissa. Annetaan sekoittua 15 • · · *· " minuuttia - 30 °C:ssa, lisätään sitten tipottain 130 mg (0,63 mmoolia) N-t-butoksikarbonyylibentsyyli-imiiniä liuo- ..*·* tettuna 1,0 cm :iin vedetöntä tetrahydrof uraania. Annetaan ϊ#*.ϊ 25 reagoida 15 minuuttia -30 °C:ssa, reaktioseosta hyd- :*; rolysoidaan sitten tässä lämpötilassa lisäämällä kylläs- ··· e •*j*; tettyä ammoniumkloridin vesiliuosta. Annetaan lämpötilan nousta noin 20 °C:seen, reaktioseos uutetaan sitten 2 ker-taa etyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään • · · 30 3 kertaa vedellä, sitten 1 kerran kyllästetyllä natrium- kloridin vesiliuoksella ja kuivataan lopuksi vedettömän ·· • *·· magnesiumsulfaatin päällä. Suodattamisen ja alennetussa paineessa suoritetun liuottimien poistamisen jälkeen saa-daan 290 mg öljymäistä jäännöstä, joka puhdistetaan sili- • · · *35 kageelipylväskromatografiällä eluoimalla heksaanietyyli-• · 119289 ιβ asetaattiseoksella (85 - 15 tilavuuksina). Näin saadaan 60 % saannolla 146 mg (0,24 mmoolla) syn-L-(+)-N-[2-(4-metoksibentsyyli)oksi-3-t-butoksikarbonyyliamino-3-fenyy-lipropionyyli]-2,10-kamforsultaamia, jonka ominaispiir-5 teet ovat seuraavat:

- sulamispiste: 85 - 86 eC

- kiertokyky: [a]” » +54,7“ (c-0,93, CHC13) - infrapunaspektrl (kalvo): karakteristiset absorptiovyö-hykkeet 3425, 2950, 2920, 2850, 1720, 1710, 1610, 1580, 10 1510, 1490, 1385, 1360, 1325, 1270, 1240, 1210, 1160, 1130, 1100, 1055, 1030, 1005, 980, 900, 720 ja 690 cm"1.

- protonin ydinmagneettinen resonanssispektri (300 MHz; CDC13; kemialliset siirtymät ppm:inä? kytkeytymisvakiot JHz:einä): 0,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,2 - 1,6 (m, 2H); 15 1,39 (s, 9H); 1,89 - 2,30 (m, 5H); 3,51 (ABq, JM = 13,6; 6A - ÖB = 21,7, 2H); 3,76 (s, 3H);4,00 (muodoton d, J “ 6,0 ja 6,5, 1H); 4,29 (ABq, JÄB = 11,3; 6Ä-6e = 123,3, 2H); 4,83 (s, 1H); 5,31 (d, J = 9,3, 1H); 5,57 (d, J = 9,3, 1H); 6,68 - 6,74 (m, 2H); 6,89 - 6,95 (m, 2H); 7,20 - 7,43 (m, 20 5H).

13C:n ydinmagneettinen resonanssispektri (50,3 MHz; :1·.· CDC13; kemialliset siirtymät ppm:inä): 19,91 (CH3); 20,58 : (CH3); 26,53 (CH2); 28,18 (CH3); 32,74 (CH2);37,49 (CH2); *!j. 44,43 (CH); 47,85 (C); 48,81 (C); 53,04 (CH2); 55,09 (CH3); 25 55,64 (CH); 65,00 (CH); 72,11 (CH2); 79,19 (C); 80,88 (CH); 113,39 (CH); 126,71 (CH); 127,05 (CH); 127,99 (CH); 128,77 (o,· 129,46 (ch),1 139,56 (o,1 154,86 (o,· 159,09 (O; 169,94 (C).

- massaspektri (I.C.; NH3 + isobutaani): 599 (MH+); 538; \V 30 499; 345; 233; 216; 206; 197; 180; 154; 150; 137; 121; O 106.

j1.^ - alkuaineanalyysi: (C32H42N207S) 1—. laskettu C % 64,19 H % 7,07 N % 4,68 • 1 *1 havaittu 64,10 7,19 4,71 * · • · · • · · • » · 119289 19 10 cm3:in kolmikaulakolviin, joka on varustettu magneettisekoituksella, pannaan argonatmosfäärissä 90 mg (0,15 mmoolia) syn-L(+)-N-[2-(4-metoksibentsyyli)oksi-3-t-butoksikarbonyyliamino-3-fenyylipropionyyli] -2,10-kam-5 forsultaamia’ ja 2,25 cm3 kuivaa dikloorimetaania. Syntyvään liuokseen lisätään 15 jyvästä 4 A:n molekyylisiivi-lää, sitten 102 mg (0,45 mmoolia) diklooridisyaanibentso-kinonia kiinteän aineen lisäyssuppilon avulla. Reaktio-seosta sekoitetaan 14 tuntia noin 20 °C:ssa.

10 Reaktioseos laimennetaan 40 cm3:llä dikloorimetaa nia. Orgaaninen faasi pestään 3 kertaa 5 cm3:llä kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, 3 kertaa 5 cm3:llä vettä, sitten 1 kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella ja kuivataan sitten vedettömän natriumsulfaatin 15 päällä. Suodattamisen ja alennetussa paineessa suoritetun liuottimien poistamisen jälkeen saadaan 103 mg öljymäistä jäännöstä, joka puhdistetaan silikageelipylväskromatogra-fialla eluoimalla etyylieetteri-dikloorimetaaniseoksella (1-99 tilavuuksina). Näin saadaan 91 %:n saannolla 81 mg 20 (0,136 mmoolia) (2R,4S,5R)-L-(+)-N-2,10-kamforsultaami-3- t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-5-kar-bamyyli-l, 3-oksatsolidiinia, jonka ominaispiirteet ovat • * . .*. seuraavat: *··

- sulamispiste: 147 - 148 °C

]·"; 25 - kiertokyky: [a]„5 = +52,9° (c = 0,95; CHC13) • »t - infrapunaspektri (kalvo): karakteristiset absorptiovyö-hykkeet 2970, 1710, 1620, 1595, 1520, 1460, 1395, 1375, a a a 1345, 1300, 1280, 1250, 1225, 1170, 1140, 1095, 1070, 1030 ja 830 cm-1.

• a • a a ·.*.* 30 - protonin ydinmagneettinen resonanssispektri (300 MHz; aaa CDC13; kemialliset siirtymät ppm:inä; ky tkey tyrni svakiot S\# JHz:einä): 0,85 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 1,01 (s, 9H); 1,26 *,···. - 1,52 (m, 2H); 1,84 - 1,87 (m, 3H). 2,07 - 2,10 (m, 2H); 3,33 (S, 2H); 3,75 - 3,88 (m, 1H); 3,81 (s, 1H); 5,16 - a a a a a a

• I

a • a 119289 20 5.27 (m, 2H); 6,28 (s, 1H); 6,89 - 6,92 (m, 2H); 7,20 -7,40 (m, 5H); 7,50 - 7,53 (m, 2H): l3C:n ydinmagneettinen resonanssispektri (50,3 MHz; CDC13; kemialliset siirtymät ppmiinä): 19,54 (CH3); 20,38 5 (CH3); 26,07 (CH2); 27,57 (CH3); 32,38 (CH2); 37,92 (CH2); 44,42 (CH); 47,45 (C); 48,36 (C); 52,51 (CH2); 55,06 (CH3); 64,73 (CH); 65,31 (CH); 80,19 (C); 82,13 (CH); 92,41 (CH); 113.27 (CH); 126,58 (CH); 127,87 (CH); 128,38 (CH); 129,02 (CH); 130,79 (C); 138,20 (C); 151,33 (C); 159,94 (C); 10 167,86 (C).

- alkuaineanalyysi: (C32H40N207S) laskettu C % 64,41 H % 6,76 N % 4,69 havaittu 64,15 6,85 4,80 10 cm3:n kolmikaulakolviin, joka on varustettu mag-15 neettisekoittajalla, lisätään argonatmosfäärissä 27 mg (0,045 mmoolia) edellä saatua amidia ja 0,7 cm3 tetrahydro-furaani-vesi-seosta (4 - 1 tilavuuksina). Jäähdytetään 0 °C:seen, lisätään sitten 37 μΐ (0,36 mmoolia) 30 % hapetettua vettä tilavuutena ja 7,9 mg (0,188 mmoolia) litium-20 hydroksidin hydraattia (LiOH, H20). Annetaan reagoida 30 minuuttia 0 °C:ssa, sitten sekoitetaan 15 minuuttia 20 °C:ssa.

• * • :*· Reaktion loputtua lisätään 10 cm3 dikloorimetaania, 10 cm3 vettä, sitten 57 mg (0,45 mmoolia) natriumsulfiittia • · · · ; 25 jauheena. Sekoitetaan voimakkaasti molempia faaseja. Ne ** ·· • (*a erotetaan dekantoimalla, emäksinen vesifaasi pestään sit- • · · ten 3 kertaa 10 cm3:llä dikloorimetaania. Tämä vesifaasi • · · • · *

• jäähdytetään 0 °C:seen, ja reippaasti sekoittaen sekä 20 cm3:n kanssa dikloorimetaania se tehdään happamaksi 1 M

* · · *·’·* 30 kloorivetyhapon vesiliuoksella, kunnes pH on 1 - 2. Sitten • a se uutetaan 6 kertaa 15 cm3:llä dikloorimetaania. Yhdiste- J'.ta tyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaa 5 cm3:llä vettä ja • - .···. 1 kerran 5 cm :llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuos- • · ta, kuivataan sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä.

• · · *.*·* 35 Suodattamisen ja alennetussa paineessa suoritetun liuotti- «it<« • · 119289 21 mien poistamisen jälkeen saadaan 78 %:n saannolla 14 mg (0,0351 mmoolia) (2R,4S,5R)-3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-l,3-oksatsolidin-5-karboksyyli-happoa, jonka C2-diastereoisomeerinen puhtaus on yli 97 % 5 ja jonka ominaispiirteet ovat seuraavat:

- sulamispiste: 140 - 141 °C

- infrapunaspektri (kalvo): karakteristiset absorptiovyö-hykkeet 3700 - 2300, 2985, 2925, 1770, 1710, 1615, 1595, 1520, 1410, 1370, 1250, 1175, 1090, 1035, 920, 830, 730 ja 10 700 cm-1.

- protonin ydinmagneettinen resonanssispektri (200 MHz; CDC13; kemialliset siirtymät ppm:inä; kytkeytyrnisvakiot JHz:einä): 1,06 (s, 9H); 3,81 (s, 3H); 4,61 (d, J - 4,2, 1H); 5,40 (muodoton d, J = 4,7, 1H); 5,54 (hyvin suuri s, 15 1H); 6,38 (s, 1H); 6,89 - 6,95 (m, 2H); 7,26 - 7,42 (m, 7H).

13C:n ydinmagneettinen resonanssispektri (75,5 MHz; CDC13; kemialliset siirtymät ppm:inä): 27,79 (CH3); 55,28 (CH3); 63,67 (CH); 81,04 (C); 82,66 (CH); 92,39 (CH); 20 113,94 (CH); 126,33 (CH); 128,08 (CH); 128,37 (CH); 128,82 (CH); 130,51 (C); 140,42 (C); 151,71 (C); 160,43 (C); 172,67 (C).

• - massaspektri (I.C.; NH3 + isobutaani): 417 (MH* + NH3); 400 (MH*); 361; 356; 344; 317; 300; 264; 256; 236; 213; 25 199; 180; 154; 137; 124; 110.

• · · • ,·. - alkuaineanalyysi: (C22H25N06) \*i.: laskettu C % 66,15 H % 6,31 N % 3,51 • · · * havaittu 66,01 6,35 3,56 L-(+) -N-(4-metoksibentsyylioksiasetyyli)-2,10-kam- » · 30 forsultaamia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: • · *

Yksikaulaiseen 500 cm3:n kolviin, joka on varustet- :*.#ι tu magneettisekoituksella, pannaan 3,16 g (79 mmoolia) .···. 60 % natriumhydridiä öljyyn suspendoituna ja 140 cm3 vede- • · töntä tetrahydrofuraania. Syntynyt suspensio jäähdytetään *·*·* 35 0 °C:seen, sitten siihen lisätään 3,036 g (22 mmoolia) • •»M f t 119289 22 p-metoksibentsyylialkoholia liuotettuna 70 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan reagoida 30 minuuttia 0 °C:ssa, sitten siihen lisätään pienissä erissä 4,6 g (33 mmoolia) bromietikkahappoa. Reaktioseosta 5 kuumennetaan liuottimen kiehumispisteessä 18 tunnin ajan. Annetaan lämmetä noin 20 °C:seen, sitten tetrahydrofuraani poistetaan alennetussa paineessa. Saatu jäännös liuotetaan etyylieetteriin ja liuos kaadetaan 0 °C:seen jäähdytettyyn veteen. Syntynyt liuos tehdään happamaksi 10 % kloorivety-10 happoliuoksella. Saadut kaksi faasia erotetaan. Orgaaninen faasi pestään 2 kertaa vedellä, sitten 1 kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, sitten se kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodattamisen ja alennetussa paineessa suoritetun liuottimien poistamisen 15 jälkeen saadaan 4,9 g öljymäistä jäännöstä, joka puhdistetaan silikageelipylväskromatografialla eluoimalla heksaa-ni-etyyliasetaatti-seoksella (50 - 50 tilavuuksina). Näin saadaan 4,3 g (22 mmoolia)p-metoksibentsyylioksietikkahap-poa, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat:

20 - sulamispiste: 54 - 55 °C

- infrapunaspektri (kalvo): karakteristiset absorptiovyö- :\j hykkeet 3600 - 2300, 2940, 1730, 1615, 1590, 1520, 1305, : ·*: 1250, 1180, 1110, 1035 ja 820 cm-1.

··· - protonin ydinmagneettinen resonanssispektri (200 MHz; ···· .·. ; 25 CDC13; kemialliset siirtymät ppm:inä; ky tkey tyrni s vakiot JHz:einä): 3,81 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,90 J:i.: (d, J = 8,6, 2H); 7,28 (d,J = 8,6, 2H).

• Il * - 13C:n ydinmagneettinen resonanssispektri (50,3 MHz; CDC13; kemialliset siirtymät ppm:inä): 55,14 (CH3); 66,06 V.: 30 (CH2); 72,92 (CH2); 113,86 (CH); 128,56 (C); 129,40 (C); 159,48 (C); 175,66 (C).

* :*.<t Yksikaulaiseen 500 cm3:n kolviin, joka on varustet- • .·*·, tu magneettisekoituksella, pannaan argonatmosfäärissä φ·] 1,0 g (5,1 mmoolia) edellä saatua happoa, 210 cm3 kuivaa *·*·* 35 heksaania ja 0,4 cm3 (380 mg, 5,2 mmoolia) N,N-dimetyyli- ····· • · 119289 23 formamidia. Sitten syntyneeseen liuokseen lisätään 2,1 cm3 (3,055 g, 24,07 mmoolia) juuri tislattua oksalyyliklori-dia. Reaktioseoksen annetaan reagoida 1 tunti noin 20 °C:n lämpötilassa. Orgaaninen faasi erotetaan öljymäisestä liu-5 kenemattomasta jäännöksestä, joka on kolvin pohjalla, ja ylimäärä oksalyylikloridistä ja heksaanista poistetaan alennetussa paineessa. Syntynyt jäännös puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa (0,01 mm elohopeaa: 0,013 kPa). Näin saadaan 79 %:n saannolla, 863 mg (4,02 10 mmoolia) p-metoksibentsyylioksietikkahappoa, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - infrapunaspektri (kalvo): karakteristiset absorptiovyö-hykkeet 2970, 2930, 2875, 1810, 1620, 1590, 1520, 1470, 1420, 1390, 1305, 1260, 1190, 1180, 1130, 1040, 940, 820, 15 770 ja 750 cm"1.

15 cm3:n kolviin, joka on varustettu magneettise-koittajalla, pannaan 611 mg (2,84 mmoolia) L(+)-2,10-kam-forsultaamia liuotettuna 6 cm3:iin vedetöntä tolueenia. Liuos jäähdytetään 0 °C:seen, sitten lisätään 168 mg 20 (4,2 mmoolia) 60 % natriumhydridiä suspendoituna öljyyn.

Reaktioseoksen annetaan reagoida 30 minuuttia noin 20 °C:n lämpötilassa. Jäähdytetään uudelleen 0 °C:seen, sitten « · • ;*: lisätään 763 mg (3,56 mmoolia) p-metoksibentsyylietikka- *·· happokloridia. Lämpötilan annetaan nousta noin 20 eC:n ···· ,·, : 25 lämpötilaan, sitten sen annetaan reagoida 15 tuntia. Reak- • · · .*,/ tion loputtua syntynyt reaktioseos laimennetaan lisäämällä *!!.* dikloorimetaania, sitten lisätään vettä hyvin hitaasti.

• · i * Orgaaninen faasi pestään 1 kerran vedellä, sitten 1 kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, sitten se 30 kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Dikloori- • « · metaanin suodattamisen ja alennetussa paineessa haihdut- i*.^ tamisen jälkeen saadaan 1,34 g öljymäistä jäännöstä, joka * .···. puhdistetaan silikageelipylväskromatografialla eluoimalla • 9 heksaani-etyyliasetaatti-seoksella (80-20 tilavuuksina). 35 Näin saadaan 90 %:n saannolla 1,01 g (2,57 mmoolia) L( + )- • f*·· • · 119289 24 N-[(4-metoksibentsyylioksiasetyyli)-2,10-kamforsultaamia, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]” = +87,1° (c=3,25, CHC13) - infrapunaspektri (kalvo): karakteristiset absorptiovyö- 5 hykkeet 2970, 1715, 1620, 1590, 1520, 1470, 1415, 1400, 1380, 1340, 1280, 1250, 1240, 1220, 1170, 1135, 1115, 1060, 1035, 985, 820 ja 780 cm·1.

- protonin ydinmagneettinen resonanssispektri (200 MHz; CDC13; kemialliset siirtymät ppmjinä; kytkeytyrnisvakiot 10 JHz:elnä): 0,96 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 1,2 - 1,6 (m, 2H); 1,8 - 2,3 (m, 5H); 3,3 - 3,6 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,8 -4,0 (m, 1H); 4,3 - 4,7 (m, 4H); 6,87 (d, J = 8,6, 2H); 7,30 (d, J = 8,6, 2H).

- 13C:n ydinmagneettinen resonanssispektri (50,3 MHz; 15 CDC13; kemialliset siirtymät ppm:inä): 19,62 (CH3); 20,53 (CH3); 26,18 (CH2); 32,51 (CH2); 37,98 (CH2); 44,37 (CH); 47,57 (C); 49,02 (C); 52,41 (CH2); 55,02 (CH3); 64,73 (CH); 68,03 (CH2); 73,00 (CH2); 113,60 (CH); 129,01 (C); 129,60 (C); 159,21 (C); 168,82 (C).

20 - alkuaineanalyysi; (C20H27NO5S) laskettu C % 61,07 H % 6,87 N % 3,56 :*·.· havaittu 61,23 7,05 3,62 ' · * . Esimerkki 2 » · t ··· , 10 cm :n kolviin, joka on varustettu magneettise- ""· 25 koituksella pannaan argonatmosfäärissä 5 mg (0,125 mmoo- • · * ·* / lia) 60 % natriumhydridiä mineraaliöljyssä suspendoltuna *",* 2,5 cm3:iin vedetöntä eetteriä. Sitten lisätään 156 μΐ * a * ** (172,8 mg, 1,251 mmoolia) puhdasta 4-metoksi-bentsyylial- koholia. Syntynyttä homogeenistä liuosta sekoitetaan (kaa- • V.! 30 sun kehitys) 30 minuuttia noin 20 °C:ssa, sitten se jääh- dytetään 0 °C:seen. Sitten lisätään 125 μΐ (180 mg, 1,20 :·, mmoolia) triklooriasetonitriiliä. Annetaan reagoida 4 tun- * Il ,♦··, tia ja lämpötilan annetaan nousta hitaasti noin 20 « · *Γ °C:seen. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, 5.:.: 35 kunnes saadaan oranssinkeltaista öljyä, joka liuoetaan a · 119289 25 uudelleen 1,7 cm3:iin heksaania, joka sisältää 5,5 μΐ kuivaa metanolia. Suspensio suodatetaan celitellä alennetussa paineessa. Saadut kiinteät aineet pestään kerran 5 cm3:llä heksaania, sitten liuottimet poistetaan alennetussa pai-5 neessa. Saatu keltainen öljy (4-metoksibentsyylitrikloori-asetimidaatti) liuotetaan 2 cm3:iin sykloheksaania. Sitten lisätään 240 mg (0,81 mmoolia) (2R,3S)-3-t-butoksikarbo-nyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksimetyylipropionaattia, 1,0 cm3 kuivaa dikloorimetaania ja 4 μΐ booritrifluoriete-10 raattia. Annetaan reagoida noin 20 eC:ssa 13 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan celitellä ja kiinteät aineet pestään 3 kertaa 10 cm3:llä dikloorimetaani-sykloheksaani-seoksella (1-2 tilavuuksina). Syntynyt orgaaninen faasi pestään 2 kertaa 5 cm3:llä kyllästettyä natriumbikarbonaa-15 tin vesiliuosta, 3 kertaa 5 cm3:llä vettä ja 1 kerran 5 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Se kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodattamisen ja alennetussa paineessa suoritetun liuottimien poistamisen jälkeen jäännös (547 mg) puhdistetaan silikageelipyl-20 väskromatografialla eluoimalla heksaani-etyyliasetaatti-seoksella (70 - 30 tilavuuksina). Näin saadaan 282 mg kiinteää ainetta, joka kiteytetään uudelleen dikloorime- * * . taani-heksaaniseoksesta 0 °C:ssa. Saatujen kiteiden (epä- ··· puhtauksien) erottamisen jälkeen vesi faasi ("emäliuokset" ) ···· ,·, · 25 haihdutetaan alennetussa paineessa. Näin saadaan 68 %:n • ·· .*t.‘ saannolla 228 mg (0,55 mmoolia) (2R,3S)-3-t-butoksikarbo- • · » nyyliamino-3-fenyyli-2-(4-metoksibentsyyli )oksimetyylipro- » · · *·* ’ pionaattia, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - sulamispiste: 105 - 106 eC (sykloheksaani-dikloorime- ·. V 30 taani) - kiertokyky: [a]j;5 = +37,6° (c-1,1, CHC13) ^ - infrapunaspektri (kalvo): karakteristiset absorptiovyö- ;»·, hykkeet 3440, 2970, 2950, 2840, 1760, 1720, 1620, 1590, ’Γ* 1455, 1420, 1395, 1370, 1215, 1170, 1110, 1030, 820 ja • · V.: 35 700 cm"1.

m ····· • · (« 119289 26 - protonin ydlnmagneettinen resonanssispektri (200 MHz; CDC13; kemialliset siirtymät ppmjinä; kytkeytymisvakiot JHzjeinä); 1,39 (s, 9H); 3,78 (s, 6H); 4,12 (d, J = 2, 1H); 4,40 (ABq, JM = 11,4, 6Ä - ÖB = 78,3, 2H); 5,20 (muo- 5 doton d, J = 9, 1H); 5,60 (muodoton d, J=9, 1H); 6,68 -6,76 (m, 2H); 6,83 - 6,95 (m, 2H); 7,18 - 7,36 (m, 5H).

- 13C:n ydlnmagneettinen resonanssispektri (100 MHz; CDC13; kemialliset siirtymät ppmtinä): 28,18 (CH3); 52,17 (CH3); 55,16 (CH3); 55,99 (CH); 72,37 (CH2); 79,62 (C); 79,68 10 (CH); 113,58 (CH); 126,57 (CH); 127,32 (CH); 128,23 (CH); 128,58 (C); 129,54 (CH); 139,49 (C); 155,08 (C); 159,26 (C); 170,77 (C).

- massaspektri (I.C.; NH3 + isobutaani): 433 (MH+ + NH3); 416 (MH+); 377; 360; 354; 316; 206; 162; 138; 121; 106.

15 - alkuaineanalyysi: (C23H29N06) laskettu C % 66,49 H % 7,03 N * 3,37 havaittu 66,27 7,07 3,31 15 cm3 kolviin, joka on varustettu magneettisekoit- tajalla, pannaan argonatmosfäärissä 130 mg (031 mmoolia) 20 edellä saatua yhdistettä ja 4,5 cm3 kuivaa dikloorimetaa- nia. Sitten syntyneeseen liuokseen lisätään 10 jyvästä ·*·.; 4 A:n molekyylisiivilää, sitten 211 mg (0,93 mmoolia) di- • · . .*. klooridisyaanibentsokinonia kiinteän aineen lisäyssuppi- ··* .i. lon avulla. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tuntia noin .·. · 25 20 °C:ssa, Reaktioseos laimennetaan 40 cm3:iin dikloorime- * ·· .*'/ taania. Orgaaninen faasi pestään 3 kertaa 5 cm3:llä kylläs- » · · * “*.* tettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, 3 kertaa 5 cm :llä • · · *** * vettä, sitten kerran 5 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin pääl- • · :.V 30 lä. Suodattamisen ja alennetussa paineessa suoritetun

Ml :.,,i liuottimien poistamisen jälkeen saadaan 130 mg jäännöstä, joka puhdistetaan silikageelipylväskromatografialla eluoi- ,*··, maila etyylieetteri-heksaani-seoksella (20 - 80 tilavuuk- • · sinä). Näin saadaan 66 %:n saannolla 85 mg (0,206 mmoolia)

• I

*.·»* 35 puhdasta (2R,4S,5R)-3-t-butoksikarbonyyli-4-fenyyli-2-(4- • · 119289 27 metoksifenyyli )-5-metoksikarbonyyli-l, 3~oksatsolidiinia, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - sulamispiste: 104 - 105 eC (dikloorimetaani-heksaani) - kiertokyky: [a]” * +58,8° (c«0,85, CHC13) 5 - infrapunaspektri (kalvo): karakteristiset absorptiovyö- hykkeet 2970, 2950, 2920, 2840, 1765, 1740, 1710, 1620, 1590, 1520, 1395, 1385, 1375, 1255, 1175, 1140, 1030, 930 ja 830 cm"1.

- protonin ydinmagneettinen resonanssispektri (200 MHz; 10 CDC13; kemialliset siirtymät ppm:inä; kytkeytyrnisvakiot JHz:einä): 1,07 (s, 9H); 3,59 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,57 (d, J = 4, 1H); 5,41 (suuri s, 1H); 6,37 (suuri s, 1H); 6,91 (d, J = 8,8, 2H); 7,28 - 7,40 (m, 7H).

- 13C:n ydinmagneettinen resonanssispektri (50,3 MHz; 15 CDC13): 27,81 (CH3); 52,42 (CH3); 55,27 (CH3); 63,30 (CH); 80,64 (C); 83,00 (CH); 91,95 (CH); 113,63 (CH); 126,34 (CH); 127,92 (CH); 128,32 (CH); 128,72 (CH); 130,85 (C); 140,74 (C); 151,69 (C); 160,10 (C); 170,20 (C).

- massaspektri (I.C.; NH3 + isobutaani): 414 (MH+); 375; 20 358; 314; 250; 206.

- alkuaineanalyysi: (C23H27N06) ;*·.· laskettu C % 66,81 H % 6,58 N % 3,39 * i • havaittu 66,85 6,56 3,45 l f · r f r ·** a 15 cm :n kolviin, joka on varustettu magneettise- * 25 koituksella, pannaan argonatmosfäärissä 42 mg (0,102 mmoo-.* / lia) edellä saatua puhdasta yhdistettä ja 4 cm3 metanolia.

Sitten lisätään 2 cm3 tislattua vettä ja 41,4 mg (0,3 mmoo- • * * lia) kiinteää kaliumkarbonaattia. Reaktioseoksen annetaan reagoida noin 20 eC:n lämpötilassa 15 tuntia. Reaktion • · :.V 30 loputtua metanoli poistetaan alennetussa paineessa, sitten ··« ϊ,.,ϊ lisätään 10 cm3 vettä. Emäksinen vesifaasi uutetaan 3 ker- taa 10 cm3:llä dikloorimetaania. Sitten tämä vesifaasi

* M

]···, jäähdytetään 0 °C:seen, sitten se tehdään happamaksi 1 M

• « *V kloorivetyhapolla, kunnes pH on 1 - 2, voimakkaasti se- • · \V 35 koittaen ja 20 cm3:n kanssa dikloorimetaania. Vesifaasi »•»«a • · 119289 28 uutetaan 5 kertaa 15 cm3:llä dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaa 5 cm3:llä vettä, kerran 5 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodat-5 tamisen ja alennetussa paineessa suoritetun liuottimien poiston jälkeen saadaan 98 %:n saannolla 40 mg (0,1 mmoo-lia) (2R,4S,5R) 3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyy-li)-4-fenyyli-l,3-oksatsolidin-5-karboksyylihappoa, jonka ominaispiirteet ovat samoja kuin esimerkissä 1 saadun yh-10 disteen.

Esimerkki 3 10 cm3:n kolviin, joka on varustettu magneettise-koittajalla ja johon on liitetty tislauslaitteisto ja kiinteän aineen lisäyssuppilo, pannaan peräkkäin 104 mg 15 (0,35 mmoolia)(2R,3S)-3-t-butoksikarbonyyliamino-3-fenyy- li-2-hydroksimetyylipropionaattia, 243 mg (1,6 mmoolia) p-metoksifenyylimetyylimetyylieetteriä, 5 cm3 juuri kal-siumhydridin päällä tislattua asetonitriiliä ja joitakin jyväsiä 4 A:n molekyylisiivilää. Reaktioseosta kuumenne-20 taan pystyjäähdyttäjän alla, sitten lisätään kerralla 217 mg (0,96 mmoolia) diklooridisyaanibentsokinonia kiin-:\j teän aineen lisäysuppilon avulla. Sekoitetaan 10 minuuttia • ·*· kiehumispisteessä ja poistetaan muodostunut metanoli tis- **· laamalla. Reaktioseos laimennetaan kuivaan dikloorimetaa- ; 25 niin, sitten se suodatetaan celitellä. Celite huuhdotaan 4 • ·· ;*t.' kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit I · · *!*.* pestään 3 kertaa 5 % (w/v) natriumbikarbonaatin vesiliuok- • · » ** * sella, 1 kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuok sella, kuivataan sitten vedettömän magnesiumsulfaatin \V 30 päällä. Suodattamisen ja alennetussa paineessa suoritetun • · · *...· liuottimien poistamisen jälkeen saadaan 331 mg öljymäistä m jäännöstä, joka puhdistetaan silikageelipylväskromatogra- ,···, f iällä (silikageeli on impregnoitu 2,5 % (v/v) trietyyli- • « *“ amiinilla) eluoimalla heksaani-etyyliasetaattiseoksella \V 35 (95 - 5 tilavuuksina). Näin saadaan 136 mg "rapautuvaa" • · 29 1 1 9289 yhdistettä, joka kiteytetään uudelleen dikloorimetaani-heksaani-seoksesta. Näin saadaan 77 %:n saannolla 110 mg (0,27 mmoolia) (2R,4S,5R)-3-t-butoksikarbonyyli-4-fenyyli-2-(4-metoksifenyyli)-5-metoksikarbonyyli-l,3-oksatsolidii-5 nia, jonka ominaispiirteet ovat samoja kuin esimerkissä 2 saadun yhdisteen.

Esimerkki 4 25 cm3:n reaktioastiaan, joka on varustettu mekaanisella sekoittajalla ja lämpömittarilla, pannaan argonat-10 mosfäärissä 0,29 g L-(+)-N-(4-metoksibentsyylioksiasetyy-li)-2,10-kamforsultaamia ja 3 cm3 tetrahydrofuraania. Sitten lisätään -72 °C:ssa 0,808 cm3 1 M litium-bis(trimetyy-lisilyyli)amidia tetrahydrofuraanissa. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,2 g N-bentsoyy-15 1ibentsyyli-imiiniliuosta 1,5 cm3:ssä tetrahydrofuraania.

Sekoitetaan 45 minuuttia -78 °C:ssa, sitten reaktioseosta hydrolysoidaan lisäämällä 0,6 cm3 10 % kloorivetyhappoa. Lisätään 10 cm3 isopropyylieetteriä ja 2 cm3 vettä. Reak-tioseoksen pH säädetään 4:ään lisäämällä väkevää kloorive-20 tyhappoa. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla, sitten orgaa- . . ninen faasi pestään pestään 3 kertaa 2 cm3:llä vettä ja 1 · ♦ *· “ kerran 2 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta.

• · « *·ϊ·* Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän natriumsulfaatin ·.!;* päällä. Suodattamisen ja alennetussa paineessa suoritetun • · 5,*·· 25 konsentroinnin jälkeen saadaan 0,522 g öljyä, joka puhdisti*: tetaan kromatografisesti 17 g:11a silikageeliä ja eluoi- :"*· maila etyyliasetaatti-heptaani-seoksella (30 - 70 tila- vuuksina). Näin saadaan 80,8 %:n saannolla 0,35 g L(+)-N-2-(4-metoksibentsyyli) oksi-3-bentsoyyliamino-3-fenyylipro- • « · 4*»t 30 pionyyli]-2,10-kamforsultaamia syn/anti-seoksena (85/15).

• · mV Näin saatua yhdistettä käsitellään esimerkissä 1 ·· : *·· kuvatuissa olosuhteissa, jolloin saadaan (2R, 4S, 5R)-3-ben- ··· tsoyyli-2- (4-metoksifenyyli) -4-fenyyli-l, 3-oksatsolidin-5- .%·, karboksyylihappoa.

• · « ‘ *. 35 ··«·# • · 119289 30 N-bentsoyylibentsyyli-imiinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 500 cm3:n reaktioastiaan, joka on varustettu mag-neettisekoittajalla ja jäähdyttäjällä, pannaan liuos, jos-5 sa on 40,2 g natriumfenyylisulfinaattia 200 cm3:ssa vettä. Sitten lisätään seos, jossa on 12.35 g bentsamidia ja 21,22 g bentsaldehydiä. Sitten lisätään 60 cm3 metanolia niin, että saadaan vaikeahkoa emulsiota, sitten 7,54 cm3 muurahaishappoa (d = 1,22). 41 tunnin 30 minuutin sekoit-10 tamisen jälkeen noin 20 eC:n lämpötilassa kuumennetaan 3 tuntia 65 eC:ssa. Lasisintterillä nro 4 suoritetun suodattamisen jälkeen saatu yhdiste pestään 2 kertaa 15 cm3:llä isopropyylieetteriä, sitten 2 kertaa 15 cm3:llä vettä. Kuivaamisen jälkeen saadaan 15,6 %:n saannolla 5,48 g N-(a-15 fenyylisulfonyylibentsyyli)bentsamidia.

Suodoksen emäliuoksista saadaan 15,4 g N-(a-fenyylisulfonyylibentsyyli )bentsamidia.

Kokonaissaanto on noin 60 %.

Liuokseen, jossa on 1 g edellä saatua sulfonia 20 50 cm3:ssä 55 °C:seen kuumennettua tetrahydrofuraania, li sätään 0,472 g kaliumkarbonaattia. Kuumennetaan 55 °C:ssa 3 tuntia 30 minuuttia, sitten 2 tuntia 30 minuuttia pysty- • · . .·. jäähdyttäjän alla. Kun on jäähdytetty noin 0 eC:seen, muo- dostunut sakka erotetaan suodattamalla Nro 4:n lasisintte-25 rillä. Suodos konsentroidaan kuiviin, sitten se liuotetaan • · 1 • ·· 3 .1 .1 5 cm :iin isopropyylieetteriä. Muodostunut valkoinen sakka • · · erotetaan suodattamalla, pestään sitten isopropyylieette- • · · rillä. Näin otetaan talteen 0,162 g lähtöaineena käytettyä sulfonia.

• · V.1 30 Suodoksesta saadaan kuiviin konsentroinnin jälkeen 0,46 g N-bentsoyylibentsyyli-imllniä, jonka rakenne vah- ;·] vietetään protonin ydinmagneettisella resonanssispektril- * · · ·... iä.

• · • « φ · • · · • · · • · «

Claims (20)

119289

1. Menetelmä 1,3-oksatsolidin-5-karboksyylihapon valmistamiseksi, jonka yhdisteen yleinen kaava on: \ XCOOH H 5 jossa Ar esittää fenyyliradikaalia tai a- tai £-naftyyli- radikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla, samanlaisella tai erilaisella, substituentilla, 10 jotka on valittu halogeeniatomeista (fluori, kloori, bromi tai jodi) ja seuraavista radikaaleista: alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, aryylialkyyli, alkoksi, alkyylitio, aryylioksi, aryylitio, hydroksi, hydroksialkyyli, merkapto, formyyli, asyyli, asyyliamino, aroyyliamino, alkoksikarbo- 15 nyyliamino, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, karboksi, alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, dialkyylikarbamoyyli, syaa- ,·, : ni ja trifluorimetyyli, jolloin muiden radikaalien alkyyli- * · · */ radikaalit ja alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia, **; alkenyyli- ja alkynyyliradikaalit sisältävät 3-8 hiili- • · · 20 atomia ja aryyliradikaalit ovat fenyyliradikaaleja tai a- Φ · * *· *! tai fi-naftyyliradikaaleja; • · : Rl esittää bentsoyyliradikaalia tai radikaalia R2-0- V · CO~, jossa R2 esittää 25 (a) suoraketjuista tai haaroittunutta, 1-8 hii- * · liatomia sisältävää alkyyliradikaalia, 2-8 hiiliatomia • · · ,,· sisältävää alkenyyliradikaalia, 3-8 hiiliatomia sisäl- • · ;tt" tävää alkynyyliradikaalia, 3-6 hiiliatomia sisältävää *...* sykloalkyyliradikaalia, 4-6 hiiliatomia sisältävää syklo- 30 alkenyyliradikaalia tai 7-11 hiiliatomia sisältävää bi- • · sykloalkyyliradikaalia, jolloin nämä radikaalit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentil- 119289 la, jotka on valittu halogeeniatomeista, hydroksiradikaaleista, 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkyylioksiradikaaleista, dialkyyliaminoradikaaleista, joiden kukin alkyy-liosa sisältää 1-4 hiiliatomia, piperidinoradikaaleista, 5 morfolinoradikaaleista, 1-piperatsinyyliradikaaleista (jot ka on mahdollisesti substituoitu 4-asemassa alkyyliradikaa-lilla, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai fenyylialkyyli-radikaalilla, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia), 3-6 hiiliatomia sisältävistä sykloalkyyliradikaaleista, 10 4-6 hiiliatomia sisältävistä sykloalkenyyliradikaaleista, fenyyliradi-kaaleista, syaaniradikaaleista, karboksiradi-kaaleista ja alkyylioksikarbonyyliradikaaleista, joiden alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia; (b) fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti subs-15 tituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkyyliradikaaleista ja 1 - 4 hiiliatomia sisältävistä alkyylioksiradikaaleista; tai (c) tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, typpeä si-20 sältävää heterosyklistä radikaalia, joka sisältää 5 tai 6 atomin ketjun ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä • · !.**: tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradi- •\:V kaalilla; jolloin sykloalkyyli-, sykloalkenyyli- ja bisyk- :1·.· 25 loalkyyliradikaalit voivat mahdollisesti olla substituoitu- • · : ja yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä ··· ♦ alkyyliradikaalilla, ja • · · Ph esittää fenyyliradikaalia, joka on substituoitu . . yhdellä tai useammalla alkoksilla, jotka sisältävät 1-4 φ · · ’1)** 30 hiiliatomia; • · • · (»« • · • · • «»· · * · IM • · • · · • I · • · 119289 tunnettu siitä, että syklisoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: Ri-NH - 1= O (II) X Ö-CH2-Ph jossa Ar, ja Ph ovat samoja kuin edellä ja X esittää 5 L(+)-2,10-kamforsultaamitähdettä, jonka kaava on & i ^ (IV) 'Nx / so2 orgaanisessa liuottimessa, hapettimen läsnä ollessa lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpöti-lan välillä, minkä jälkeen suoritetaan saadun yhdisteen 10 hydrolyysi tunnetuissa olosuhteissa, jonka yhdisteen yleinen kaava on: • · • · 1 Ar ·. ·: Oco-x -.0 / ·:· RrNv s° (ui) ···· N/ **· · • " Ph H • · • · · • # .···. jossa Ar, Ri, Ph ja X ovat samoja kuin edellä. • φ ·

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, .. 15 tunnettu siitä, että liuotin valitaan eettereistä, • · · estereistä, ketoneista, nitriileistä, mahdollisesti halo- • · *···1 genoiduista alifaattisista hiilivedyistä ja aromaattisista ·1·,. hiilivedyistä.

* ·'**; 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, • t1 ,·, 20 tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on vedetön. • · · • i · • · · 119289

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetin on diklooridisyaanibentso-kinoni.

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mu-5 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on L( + )~2,10- kamforsultaamitähdettä, jonka kaava on / I (IV) -N\ / so2

6. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn 1,3-oksatsolidin-5-karboksyylihapon valmistamiseksi, tun1 10 nettu siitä, että eetteri, jonka yleinen kaava on: Ph-CH2-0-R3 (XIX) jossa Ph merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R3 15 esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai /.j fenyyliradikaalia, saatetaan reagoimaan fenyyli-isoseriini- • t . .·. johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: • · · ··1 Ar COOR «:·.? >—< (XVI) : RrNH OH *·· » ··· • · · • · Φ jossa Ar ja Ri merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa , . 20 1 ja R esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaa- • · · lia, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaalil- • · *···1 la, orgaanisessa liuottimessa hapettimen läsnä ollessa läm- Potilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, minkä jälkeen saatu esteri, jonka yleinen kaava ··· 25 on: • Φ · • · · • m · · · · f · 35 1 1 9289 VT RrNv/0 Ph'^H jossa Ar, Ri, R ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, saippuoidaan emäksisessä liuoksessa tunnetuilla menetelmillä.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että liuotin valitaan eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, jotka on mahdollisesti halogenoitu, ja aromaattisista hiilivedyistä, jotka on mahdollisesti halogenoitu.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tun-10 nettu siitä, että orgaaninen liuotin on vedetön.

9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetin on diklooridisyaanibentsokino-ni.

10 Ph-CH2-0-R3 (XXX) jossa Ph merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R3 esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai • fenyyliradikaalia, saatetaan reagoimaan fenyyli-isoseriini-·«· 15 johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: «··* • · * · · ** *J Ar .COOR li: y-\ (XVI) • * jossa Ar ja Ri merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa • « # 1 ja R esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaa- • · *!* lia, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaalil- ·· j *·· 20 la, orgaanisessa liuottimessa hapettimen läsnä ollessa läm- M· Potilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen ,·*·, välillä, minkä jälkeen saatu esteri, jonka yleinen kaava • · · • · ·«: on: • · 119289 _ VCOOR R1-N\^0 Ph'^H jossa Ar, Ri, R ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, saippuoidaan emäksisessä liuoksessa tunnetuilla menetelmillä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 1,3-oksatsolidin-5-5 karboksyylihappo, ja (2) näin saatu kaavan (I) mukainen happo tai tämän hapon johdannainen kondensoidaan bakkatiini III- tai 10-des-asetyylibakkatiini III-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava (XXII) g2-o. 0 o-g1 / \r I (XXII) ho" " · ( X 1 JL H0 \ ococh3 ·1·,· ococ6h5 ’ .1 10 * · · *·“1 jossa Gi merkitsee hydroksiryhmän suojaryhmää ja G2 mer- ..!!1 kitsee as e tyyli ryhmää tai hydroksiryhmän suojaryhmää, joi- • · :.’1i loin muodostuu yhdiste, jolla on yleinen kaava (XXIII) • · • t v J::.! g2~\ ,o o-ga • · · Λ yy I • · · λ 1.1 i y V Ar A y=\ :Y: 7-i' V 1 JL ixxni) | 1·· H0 Ξ OCOCH-a ... Ph h = ococ6h5 · • · · *·1·[ 15 jossa Ar, Ri, Ph, Gi ja G2 merkitsevät samaa kuin edellä, • · 119289 suojaus poistetaan sivuketjusta ja mahdollisesti ryhmillä Gi ja G2 suojatuista hydroksiryhmistä, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on yleinen kaava (XXIV), β'2-°. o o-g·, *ij® o ,)—tl Ar l Omi./ V (XXIV) 0H /E HO : ÖCOCH3 öcoc6h5 5 jossa Ar ja Ri merkitsevät samaa kuin edellä, G'i merkitsee vetyatomia tai hydroksiryhmän suojaryhmää ja G'2 merkitsee vetyatomia, asetyyliryhmää tai hydroksiryhmän suo-j aryhmää; ja kaavan XXIV mukaisessa yhdisteessä mah-10 dollisesti olevat suojaryhmät G'i ja G'2 korvataan vety-atomeilla, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XXI) mukainen yhdiste.

. , 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetel- « ·#· * / mä, tunnettu siitä, että kondensointi suoritetaan kon- • · · *···1 15 densointiaineen läsnäollessa, joka on valittu karbodi- ··· imideistä ja reaktiivisista karbonaateista, ja aktivoin- • t tiaineen läsnäollessa, joka on valittu aminopyridiineistä. • ♦ ίίϊ

12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, ;fi1; tunnettu siitä, että kondensointi suoritetaan orgaani- " 1 20 sen liuottimen läsnäollessa, joka on valittu eettereistä, ketoneista, estereistä, nitriileistä, mahdollisesti halo- • « · .··, genoiduista alifaattisista hiilivedyistä ja aromaattisista • · *11 hiilivedyistä. : 1··

13. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetel- ··· 25 mä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisen hapon ,V. johdannainen on anhydndi, jolla on kaava (XXV) : • · · • · ' · 119289 y^W / \ / ' (XXV) R,-N 0 0 N-Rl ^ Ph H Ptr H jossa Ar, Ri ja Ph merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.

10. Menetelmä taksaanijohdannaisen valmistamisek-15 si, jolla on yleinen kaava (XXI) R4-o. 0 oh .....rV L X (XXI) Γ: 5h VX/hO *. ·: y H E Ϊ .·. H0 = OCOCH-i » · · · J ·1· OCOCcHe • · · 0 3 • ♦ · jossa • · • · · *·1·’ Ar esittää fenyyliradikaalia tai a- tai β-naftyyli- ··1 radikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai Γ·„ 20 useammalla, samanlaisella tai erilaisella, substituentilla, ,··. jotka on valittu halogeeniatomeista (fluori, kloori, bromi \\ tai jodi) ja seuraavista radikaaleista: alkyyli, alkenyyli, • · · *·1·1 alkynyyli, aryyli, aryylialkyyli, alkoksi, alkyylitio, aryylioksi, aryylitio, hydroksi, hydroksialkyyli, merkapto, 119289 formyyli, asyyli, asyyliamino, aroyyliamino, alkoksikarbo-nyyliamino, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, karboksi, alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, dialkyylikarbamoyyli, syaani ja trifluorimetyyli, jolloin muiden radikaalien alkyyli-5 radikaalit ja alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia, alkenyyli- ja alkynyyliradikaalit sisältävät 3-8 hiiliatomia ja aryyliradikaalit ovat fenyyliradikaaleja tai a-tai β-naftyyliradikaaleja; Ri esittää bentsoyyliradikaalia tai radikaalia 10 R2-0-C0-, jossa R2 esittää (a) suoraketjuista tai haaroittunutta, 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, 2-8 hiiliatomia sisältävää alkenyyliradikaalia, 3-8 hiiliatomia sisäl-15 tävää alkynyyliradikaalia, 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliradikaalia, 4-6 hiiliatomia sisältävää syklo-alkenyyliradikaalia tai 7-11 hiiliatomia sisältävää bi-sykloalkyyliradikaalia, jolloin nämä radikaalit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentil-20 la, jotka on valittu halogeeniatomeista, hydroksiradikaa- leista, 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkyylioksiradikaa- • · *.**: leista, dialkyyliaminoradikaaleista, joiden kukin alkyy- ·.·.! liosa sisältää 1-4 hiiliatomia, piperidinoradikaaleista, ·:· morfolinoradikaaleista, 1-piperatsinyyliradikaaleista (jot- «··· :*·.· 25 ka on mahdollisesti substituoitu 4-asemassa alkyyliradikaa- • · j lilla, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai fenyylialkyyli- ·· · radikaalilla, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia) , I » I 3-6 hiiliatomia sisältävistä sykloalkyyliradikaaleista, . . 4-6 hiiliatomia sisältävistä sykloalkenyyliradikaaleista, * · · 30 fenyyliradikaaleista, syaaniradikaaleista, karboksiradikaa- • t *···* leista ja alkyylioksikarbonyyliradikaaleista, joiden alkyy- liosa sisältää 1-4 hiiliatomia; • .*"· (b) fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti subs- ··· .*. tituoitu yhdellä tai useammalla substituent il la, jotka on • · · *·*·] 35 valittu 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkyyliradikaaleista • · 119289 ja 1 - 4 hiiliatomia sisältävistä alkyylioksiradikaaleista; tai (c) tyydyttynyttä tai tyydy ttymätöntä, typpeä sisältävää heterosyklistä radikaalia, joka sisältää 5 tai 6 5 atomin ketjun ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradi-kaalilla; jolloin sykloalkyyli-, sykloalkenyyli- ja bisyk-loalkyyliradikaalit voivat mahdollisesti olla substituoitu-10 ja yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla; ja R4 merkitsee vetyatomia tai asetyyliryhmää; tunnettu siitä, että (1) (A) syklisoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava 15 on: Ri-NH _ *= 9 (ID Ö-CH2-Ph jossa Ar, Ri ja Ph ovat samoja kuin edellä ja X esittää V1i L(+)-2,10-kamforsultaamitähdettä, jonka kaava on 1 fr • · · \ / so2 20 orgaanisessa liuottimessa, hapettimen läsnä ollessa lämpö- ·· ίββ#! tilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpöti- ;·] lan välillä, minkä jälkeen suoritetaan saadun yhdisteen • ·· ]... hydrolyysi tunnetuissa olosuhteissa, jonka yhdisteen ylei- **"1 nen kaava on: • · • · · • · · • 1 « 119289 Oco-x H RrN\/0 (m) Ph H jossa Ar, Ri, Ph ja X ovat samoja kuin edellä, jolloin saadaan 1,3-oksatsolidin-5-karboksyylihappo, jonka yleinen kaava on: \ sCOOH H Ph''K^H 5 jossa Ar, Ri ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, tai (1) (B) eetteri, jonka yleinen kaava on:

14. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisen hapon johdannainen on halogenidi tai seka-anhydridi, jolla on kaava: o A. l ΓΛ 1 R,-H O <»<«> Ph H jossa Ar, Ri ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä ja Xi on • · !/·: 10 halogeeniatomi, asyylioksiryhmä, joka sisältää 1-5 hii- : liatomia, tai aroyyli oksi ryhmä, jonka aryyliosa on fenyy- ·«· ··· liryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-5 saman- »·*· .·, ; laisella tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu • ,·, halogeeniatomeista ja nitro-, metyyli- ja met oksi ryhmistä. • · t *".* 15

15. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, • · · » · · * tunnettu siitä, että suojauksen poisto sivuketjusta suoritetaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon läsnäolles- * f · * · · _ _ * · Sei..

·· ·.„♦ 16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että suojauksen poisto suoritetaan or- * .···, gaanisen liuottimen läsnäollessa, joka on valittu alkoho- • · *" leista, eettereistä, estereistä, alifaattisista hiilive- • · ;.V dyistä, halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä, aro- maattisista hiilivedyistä ja nitriileistä. 119289

17. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suojauksen poisto suoritetaan hapettavissa olosuhteissa käyttäen ammoniumcerium-(IV)nitraattia tai 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonia.

18. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suojaryhmät Gi ja G2 ovat 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliryhmiä, 2-(2-trikloorimetyylipro-poksi)karbonyyliryhmiä, bentsyyliryhmiä, 4-alkoksibent-syyliryhmiä tai 2,4-dialkoksibentsyyliryhmiä, joiden alkio oksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia, tai trialkyyli-silyyli-, dialkyyliaryylisilyyli-, alkyylidiaryylisilyyli-tai triaryylisilyyliryhmiä, joiden alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia ja joiden aryyliosat ovat fenyyliryhmiä.

19. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että suojaryhmä Gi ja mahdollinen suo-jaryhmä G2, silloin kun nämä merkitsevät 2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyyliryhmää tai 2(2-trikloorimetyylipropok-si)karbonyyliryhmää, poistetaan sinkin avulla, mahdollisesti yhdistelmänä kuparin kanssa.

20 • · • · * • · · • 1 * · · • · * »·· • · · • · · • · « » I f · • · * • 9 « M* · ·♦* • · · ♦ · * * • · • · · 9 9* '9 ' ? «*· • ' 9 • · mmm 99 • · • ·· • mmm m m m m mmm m m m • « · 99* • m m m m 119289