SK280624B6

SK280624B6 - Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty n

Info

Publication number: SK280624B6
Application number: SK435-95A
Authority: SK
Inventors: Alain Commercon; Eric Didier; Elie Fouque
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-10-04
Publication date: 2000-05-16
Also published as: PL308306A1; HU9500967D0; CZ283362B6; EP0663907A1; ZA937319B; CN1048983C; ES2096329T3; US5637723A; HUT72612A; KR950703547A; LT3439B; FR2696459A1; DE69307527T2; SK43595A3; EP0663907B1; CA2146155A1; NO310412B1; FI951591A; FI109791B; RU95110686A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového spôsobu prípravy derivátov taxánu všeobecného vzorca (I)

ktoré majú pozoruhodné protileukemické a protinádorové vlastnosti.

V uvedenom všeobecnom vzorci (I)

R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,

R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R²O-CO-, v ktorej R² znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkynilovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo dusíkatú heterocyklickú skupinu a

Ar znamená arylovú skupinu.

Bližšie špecifikované, vo všeobecnom vzorci (I) R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R²-O-CO, v ktorej R² znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 atómov uhlíka, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu (pripadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,

- alebo fenylovú skupinu pripadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

- alebo 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, pričom cykloalkylovú, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, a

Ar znamená fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acy lamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylová skupina a alkylové zvyšky ďalších skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina a alkinylovú skupina obsahujú 3 až 8 atómov uhlíka a arylovou skupinou je fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylová skupina.

Obzvlášť zaujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo terc-butoxykarbonylamino-skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená benzoylovú skupinu, zodpovedajú taxolu a 10-desacetyltaxolu a zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu, zodpovedajú zlúčeninám, ktoré tvoria predmet európskej patentovej prihlášky EP 0 253 738.

Doterajší stav techniky

Podľa spôsobu, ktorý je opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 92/09589, sa môžu deriváty všeobecného vzorca (I) získať:

- kondenzáciou oxazolidínového derivátu všeobecného vzorca (H)

Ar .COOŕí n

(II) , v ktorom Ar má uvedený význam, Boe znamená tercbutoxykarbonylovú skupinu a R²' a R³', ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, pripadne substituovanú jednou alebo niekoľkými arylovými skupinami, alebo arylovú skupinu alebo tiež R²' a R³' tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, s baccatinom m alebo 10-desacetylbaccatinom III v chránenej forme všeobecného vzorca (Hl)

ÍTTI1 , v ktorom G¹ znamená ochrannú skupinu hydroxy-fúnkcie a G² znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

v ktorom Ar, R²' a R³', G¹, G² a Boe majú uvedené významy

SK 280624 Β6

- vystavením zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) účinku kyslého prostredia v podmienkach, ktoré nemajú vplyv na G¹ a G², za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

v ktorom Ar, G¹ a G² majú uvedené významy,

- reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) s činidlom vhodným na zavedenie benzoylovej skupiny alebo skupiny R²-O-CO-, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

(VI) _; v ktorom Ar, R¹, G¹ a G² majú uvedené významy, a

- nahradením ochranných skupín G¹ a G² zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) atómami vodíka za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu získať: - kondenzáciou kyseliny všeobecného vzorca (VH)

v ktorom Ar a R¹ majú uvedené významy a R³ znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu, alebo derivátu tejto kyseliny s baccatinom III alebo 10-desacetylbaccatinom ΠΙ všeobecného vzorca (IH), v ktorom G¹znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G² znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyfunkcie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIH)

v ktorom Ar, R¹, R', G¹ a G² majú uvedené významy,

- deprotekciou (odstránenie ochranných skupín) bočného reťazca a prípadne hydroxy-funkcií chránených G¹ a G² za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)

ÔCOCjHj v ktorom Ar a R¹ majú uvedené významy, G¹ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G² znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a potom

- prípadným nahradením ochranných skupín G¹ a prípadne G² zlúčeniny všeobecného vzorca (X )atómami vodíka za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Estcrifikácia zlúčeniny všeobecného vzorca (IH) sa podľa vynálezu uskutočňuje použitím kyseliny všeobecného vzorca (VH), prípadne vo forme anhydridu alebo vo forme halogenidu alebo zmesového anhydridu.

Výhodne sa používa kyselina všeobecného vzorca (VH) alebo jej aktivované deriváty, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci (VH) R³ znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými elektróno-donorovými skupinami, ktorými sú najmä alkoxy-skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka.

Esterifikácia použitím kyseliny všeobecného vzorca (VH) sa môže uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid, ako dicyklohexylkarbodiimid, alebo reaktívny karbonát, ako 2-dipyridylkarbonát, a aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidínopyridín, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, ako tetrahydrofúrán, diizopropyléter, metylterc-butyléter alebo dioxán, ketóny, ako metylizobutylketón, estery, ako etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogenované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo

1,2-dichlóretán, alebo aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi -10 a 90 °C. Obzvlášť výhodné je uskutočniť esterifikáciu v aromatickom rozpúšťadle pri teplote blízkej 20 °C.

Esterifikácia sa môže tiež uskutočniť použitím kyseliny všeobecného vzorca (VH) vo forme anhydridu všeobecného vzorca (X)

v ktorom Ar, R¹ a R³ majú uvedené významy, v prítomnosti aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidínopyridín, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery, ako tetrahydrofúrán, diizopropyléter, metyl-terc-butyléter alebo dioxán, ketóny, ako metylizobutylketón, estery, ako etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, alebo aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi 0 a 90 °C.

Esterifikácia sa môže tiež uskutočniť použitím kyseliny všeobecného vzorca (ΥΠ) vo forme halogenidu alebo vo forme zmesového anhydridu všeobecného vzorca (XI)

v ktorom Ar, R¹ a R³ majú uvedené významy a X znamená atóm halogénu alebo acyloxy-skupinu alebo aroyloxyskupinu, prípadne pripraveného in situ, v prítomnosti dusíkatej organickej zásady, akou je terciámy alifatický amín, ako trietylamín, pyridin, aminopyridín, ako 4-dimetylami3

SK 280624 Β6

nopyridín alebo 4-pyrolidínopyridín, v organickom inertnom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej étery, ako tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-terc-butyl-éter alebo dioxán, ketóny, estery ako etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, ako acetonitril, alifatické uhľovodíky, ako pentán, hexán alebo heptán, halogénované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, a aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etvlbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi 10 a 80 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.

Výhodne sa použije aktivovaný derivát všeobecného vzorca (XI), v ktorom X znamená atóm halogénu alebo acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka alebo aroyloxy-skupinu, ktorej arylový zvyšok je fenylovou skupinou pripadne substituovanou 1 až 5 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm chlóru, atóm brómu), nitro-skupinu, metylovú skupinu alebo metoxy-skupinu.

Deprotekcia bočného reťazca sa môže uskutočniť v prítomnosti minerálnej kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) alebo organickej kyselina (kyselina octová, kyselina metánsulfonová, kyselina trifluórmetánsulfonová, kyselina p-toluénsulfonová), použité individuálne alebo v zmesiach, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej alkoholy (metanol, etanol, propanol, izopropanol), étery (tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-terc-butyléter), estery (etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát), alifatické uhľovodíky (pentán, hexán, heptán), halogenované alifatické uhľovodíky (dichlórmetán, 1,2-dichlóretán), aromatické uhľovodíky (benzén, toluén, xylény) a nitrily (acetonitril) pri teplote medzi -10 a 60 °C, výhodne pri teplote medzi 15 a 30 °C. Minerálna alebo organická kyselina sa môže použiť v katalytickom množstve, v stechiometrickom množstve alebo v nadbytku.

Deprotekcia sa môže tiež uskutočniť v oxidačných podmienkach použitím napríklad dusičnanu amonoceričitého v zmesi acetonitrilu a vody alebo 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu vo vode.

Uvedená deprotekcia sa môže tiež uskutočniť v redukčných podmienkach, napríklad hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora.

Ochrannými skupinami G¹ a G² sú výhodne 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2-(2-trichlóimetylpropoxyjkarbonylová skupina, trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina alebo triarylsilylová skupina, v ktorých alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a arylové zvyšky výhodne znamenajú fenylovú skupinu.

Nahradenie ochranných skupín G¹ a pripadne G² znamenajúcich silylované skupiny atómu vodíka sa môže uskutočniť súčasne s deprotekciou bočného reťazca.

Nahradenie ochranných skupín G¹ a prípadne G² znamenajúcich 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu sa uskutočňuje zinkom, prípadne v prítomnosti medi, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 20 a 60 °C alebo použitím minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka alebo v alifatickom esteri, akým je etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, v prítomnosti zinku, pripadne v kombinácii s meďou.

Toto nahradenie sa môže tiež uskutočniť elektrolytickou redukciou.

Kyselina všeobecného vzorca (VII) sa môže získať zmydelnenim esteru všeobecného vzorca (XH) v zásaditom prostredí v ktorom Ar, R¹ a R' majú uvedené významy a R⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovanú fenylovou skupinou.

Všeobecne sa toto zmydelnenie uskutočňuje použitím minerálnej zásady, akou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lítny, hydroxid draselný, hydroxid sodný), uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan alebo hydrogenuhličitan draselný) vo vodno-alkoholickom prostredí, akým je zmes metanolu a vody pri teplote medzi 10 až 40 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.

Ester všeobecného vzorca (XII) sa môže získať pôsobením aldehydu všeobecného vzorca (XIII)

R³-CHO (ΧΠΙ), v ktorom R³ má uvedený význam, prípadne vo forme dialkylacetálu alebo enolalkyléteru alebo ortoformiátu všeobecného vzorca (XTV)

HC(OR³)₃ (XIV), v ktorom R³ má uvedený význam, na fenylizoserínový derivát všeobecného vzorca (XV)

v ktorom Ar, R¹ a R⁴ majú uvedené významy, výhodne vo forme 2R,3S, v organickom rozpúšťadle inertného charakteru v prítomnosti silnej minerálnej kyseliny, akou je kyselina sírová, alebo organickej kyseliny, akou je kyselina ptoluénsulfónová, prípadne vo forme pyridíniovej soli, pri teplote medzi teplotou 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi. Obzvlášť vhodnými rozpúšťadlami sú aromatické rozpúšťadlá.

Derivát fenylizoserínu všeobecného vzorca (XV) sa môže získať acyláciou derivátu fenylizoserínu všeobecného vzorca (XVI)

v ktorom Ar a R⁴ majú uvedené významy.

Uvedená acylácia sa uskutočňuje pôsobením benzoylchloridu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca (XVII)

R²-O-CO-Y (XVII), v ktorom R² má uvedený význam a Y znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -O-R² alebo -O-CO-O-R², v organickom rozpúšťadle, akým je alifatický ester, ako etylacetát, alebo halogenovaný alifatický uhľovodík, ako dichlórmetán, v prítomnosti minerálnej alebo organickej zásady, akou je hydrogenuhličitan sodný. Všeobecne sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 ⁰C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) sa môže pripraviť v podmienkach opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 92/09589.

Anhydrid všeobecného vzorca (X) sa môže získať reakciou dehydratačného činidla, akým je dicyklohexylkarbodiimid, s kyselinou všeobecného vzorca (VĽ) v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej étery, ako tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-terc-utyléter alebo dioxán, ketóny, ako metylizobutylketón, estery, ako etyl acetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, nitrily, ako

SK 280624 Β6 acetonitril, alifatické uhľovodíky ako pentán, hexán alebo heptán, halogenované alifatické uhľovodíky, ako dichlórmetán alebo 1 ^-dichlórmetán, alebo aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény, etylbenzén, izopropylbenzén alebo chlórbenzén, pri teplote medzi 0 a 30 °C.

Aktivovaná kyselina všeobecného vzorca (XI) sa môže získať pôsobením sulfúrylhalogemdu, výhodne sulfurylchloridu, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII)

R⁵-CO-Z (XVIĽ), v ktorom R⁵ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 5 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, nitroskupinu, metylovú skupinu a metoxy-skupinu a Z znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, na kyselinu všeobecného vzorca (VH) vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, v prítomnosti organickej zásady, akou je terciárny amín, ako trietylamín, pri teplote medzi 0 a 30 °C.

Spôsob podľa vynálezu je obzvlášť vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acctylovú skupinu, R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok 10,0 g (2R,3S)-metyl-3-terc-butoxykarbonylantino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 0,25 g pyridínium-p-toluénsulfonátu v 200 cm³ toluénu sa dehydratuje oddestilovaním 20 cm³ rozpúšťadla. Pridá sa 6,34 cm³ dimetylacetálu p-metoxybenzaldehydu, pričom sa tento prídavok prevedie v priebehu 5 minút do reakčnej zmesi zohrievanej do varu. V priebehu tohto prídavku sa oddestiluje 50 cm³rozpúšťadla, následne sa nechá oddestilovať ešte 100 cm³rozpúšťadla. Po ochladení na teplotu blízku 20 °C sa v priebehu 10 minút pridá 80 cm³ cyklohexánu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Získaná suspenzia sa prefiltruje cez sklenenú fhtu a filtračný koláč sa premyje 40 cm³cyklohexánu a potom vysuší pri zníženom tlaku pri teplote blízkej 20 °C. Takto sa získa vo výťažku 74 % 10,39 g (2R,4S,5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-5-metoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

- infračervené spektrum (tabletka s KBr): charakteristické absorpčné pásy pri 3100 - 3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390,1370, 1245, 1175, 1165, 816,760 a 700 cm'¹, protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDC1₃, teplota 323 “K, chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,11 (s,9H),

3,60 (s,3H),

3,82 (s,3H),

4,58 (d,J = 5,1H),

5,42 (šir.d J = 5,1H),

6,38 (šir. s,1H),

6,92 (d J = 7, 5,2H),

7,30 až 7,45 (mt,7H).

K roztoku 3,0 g uvedeným spôsobom získanej zlúčeniny v 27 cm³ metanolu sa pridá 14 cm³ vodného roztoku obsahujúceho 0,31 g monohydrátu hydroxidu lítneho. Získaná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote blízkej 20 °C. Metanol sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku, následne a pridá 40 cm³ dichlórmetánu. Pri intenzívnom miešaní sa reakčná zmes okysli 1 N kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1. Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje dvakrát 40 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získa vo výťažku 94,5 % 2,88 g kyseliny (2R, 4S, 5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej, ktorá má nasledujúce charakteristiky: infračervené spektrum (v tabletke s KBr): charakteristické absorpčné pásy pri 3325 - 2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 a 705 cm’¹.

- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,08 (s,9H),

3,82 (s, 3H), 4,61 (d, J = 5,1H),

5,42 (šir.d, J = 5,1H),

6,38 (šir.s,1H),

6,92 (d, J = 7,5,2H),

7,30 až 7,45 (mt,7H).

Príklad 2

K miešanému roztoku 1,0 g kyseliny (2R, 4S, 5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej, 1,34 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-ll,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxénu a 0,061 g

4-dimetylammopyridínu v 7,6 cm³ bezvodého toluénu sa pri teplote 0 °C pridá 0,52 g dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Vylúčená dicyklohexylmočovina sa oddelí filtráciou a premyje toluénom. Zlúčené organické fázy sa premyjú 0,1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a zahustení do sucha pri zníženom tlaku sa získa 2,09 g (2R, 4S, 5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-kaboxylátu v surovom stave, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

- infračervené spektrum (CHCI3):

charakteristické absorpčné pásy pri 3575, 1765, 1740, 1725,1710,1615,1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 a 700 „„-1

- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCI3, teplota: 323°K, chemické posuny delta
v ppp, kopulačné konštanty J v Hz)
1,09 (s,9H),	4,90 (šir.d,J = 10,1H),
1,18 (s,3H),	4,90 (d,J = 12.1H),
1,27 (s,3H),	5,45 (šir.d,J = 5,1H),
1,67 (s,3H},	5,50 (dd,J= 11 a7,1H),
1,72 (s,1H),	5,66 (d, J = 7,1H),
1,82 (s,3H),	6,12 (ζ J = 9,1H),
1,90 (s,3H),	6,18 (s, 1H),
2,02 (m,lH},	6,39 (šir.s),
2,13 (dd,J= 15 a 9,1H),
2,25(dd,J=15a9,1H),
2,60 (mflH),	6,94 (d,J = 7,5,2H),
3,83 (d,J = 7,1H),	7,42 (d J = 7,5,2H),

SK 280624 Β6

3,83 (s,3H),

4,12 (d,J = 8,1H),

4,26 (d,J = 1H),

4.60 (d, J = 5,1 H),

4.61 (d,J = 12,1 H),

4,78 (ab limit.,J =11).

7,35 až 7,50 (mt,5H),

7,49 (t,J = 5,2H),

7,63 (t, J = 7,5,1H),

8,03 (t, J = 7,5,2H).

K roztoku 0,161 g zlúčeniny získanej uvedeným spôsobom v 2,1 cm³ etylacetátu sa pridá 9 μΐ 37 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (hmotn.Zhmotn.). Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote blízkej 20 ’C. Analýzou uskutočnenou veľmi rýchlou kvapalinovou chromatogra fiou (HPLC) sa stanovilo, že výťažok (2R, 2S)-4-acetoxy2-alta-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-l 1 -taxén-13alfa-yl-3-tercbutoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu je 95 %.

(2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-tnchlórctoxy)karbonyloxy-11 -taxén-13 alfa-yl-3 -terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát sa prevedie na (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-9-oxo-l,7 beta, 10beta-trihydroxy-l 1 -taxén-13alfayl-3-terc,butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát (alebo Taxoter) v podmienkach opísaných v patente EP 0 253 738.

Príklad 3

Roztok 2,43 g (2R,3S)-metyl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 0,059 g pyridínium-p-toluénsulfonátu v 60 cm³ toluénu sa dehydratuje oddestilovaním 5 cm³ rozpúšťadla. V priebehu 15 minút sa pridá roztok 1,7 g dimetylacetálu 3,4-dimetoxybenzaldehydu v 14 cm³ toluénu, pričom dimetylacetál sa pridá k reakčnej zmesi zohrievanej na teplotu varu, uvedeného prídavku sa oddestiluje 15 cm³ toluénu, následne sa oddestiluje ešte 25 cm³ toluénu. Po ochladení na teplotu blízku 20 ’C sa pri miešaní pridá 40 cm³ vody. Po dekantácii sa organická fáza vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a zahustení do sucha sa zvyšok vyberie 8 cm³ diizopropyléteiu. Vykryštalizovaný produkt sa oddelí filtráciou, prepláchne diizopropyléterom a potom vysuší pri zníženom tlaku. Takto sa získa vo výťažku 50 % 1,7 g (2R,4S,5R)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-ťenyl-5-mctoxykarbonyl-l,3-oxazolidínu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

- infračervené spektrum (tabletky v zmesi s KBr): charakteristické absorpčné pásy pri 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025,800,755 a 700 cm'¹,

- protónové nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (300 MHz, DMSO-d_e, chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,00 (s,9H),

3,58 (s,3H),

3,80 (s,3H),

3,83 (s,3H), 4,68 (d,J = 4,1H),

5,31 (mf,lH), 6,34(mf,lH), 6,95 až 7,10 (mt,3H),

7,35 až 7,50 (mt,5H).

K roztoku 1,63 g takto získaného esteru v 25 cm³ metanolu a 7 cm³ destilovanej vody sa pridá 0,24 g 86 % hydroxidu draselného. Zmes sa mieša počas 40 minút pri teplote blízkej 20 ’C. Po odstránení metanolu destiláciou pri zníženom tlaku a okyslení zmesi na pH 3 až 4 pridaním 1 N kyseliny chlorovodíkovej sa vylúčená zrazenina oddelí filtráciou. Filtračný koláč sa premyje vodou a potom vysuší. Takto sa získa vo výťažku 92 % 1,45 g kyseliny (2R,4S,5R)-3 -terc-butoxykarbonyl-2-( 3,4-dimetoxyfenyl)-4-fenyl-l, 3 -oxazolidín-5-karboxylovej, ktorá má čistotu 95 % a nasledujúce charakteristiky:

- infračervené spektrum (tabletky v zmesi s KBr): charakteristické absorpčné pásy pri 3225, 3030, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760 a 700 cm’¹,

- protónové nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (250 MHz, DMSO-dí, chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,00 (s,9H),

3,78 (s,3H),

3,81 (s,3H),

4,55 (dj = 4,1H),

5,23 (mf,lH),

6.29 (mf,lH),

6,90 až 7,10 (nit,3H),

7.30 až 7,50 (mt,5H).

Príklad 4

K miešanej suspenzii 0,155 g kyseliny 3-terc-butoxy-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej konfigurácie (2R,4S,5R) a 0,24 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l, 13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-l 1 -taxénu v 2,5 cm³ bezvodého toluénu sa pridá naraz pri teplote 0 °C 0,076 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,0075 g 4-dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C. Vylúčená dicyklohexylmočovina sa oddelí filtráciou. Filtračný koláč sa premyje toluénom. Zlúčené toluénové fázy sa postupne premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení a zahustení do sucha pri zníženom tlaku sa v kvantitatívnom výťažku získa 0,435 g (2R,4S,5R)A-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10betabis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-l 1 -taxén-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2(3,4-dimetoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

- infračervené spektrum (CC1₄):

charakteristické absorpčné pásy pri 3580, 3550 - 3375, 3090, 3070, 3030, 1765, 1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465, 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985, 710 a 695 cm'¹,

- protónové nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (400 MHz, CDCl_a, teplota: 323 °K, chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

4,89 (šir.d,J= 10,1H), 4,90(d,J= 12,1H),

5,46 (šir.d,J = 4,5,1H), 5,50(dd,J= 11 a7,1H), 5,66 (d,J = 7,1 H), 6,13 (t,J = 9,1H), 6,15 (s, 1H),

6,39 (s,lH),

1,10 (s,9H),

1,17 (s,3H),

1.25 (s,3H),

1,66 (s,3H),

1,70 (s, 1H),

1.82 (s,3H),

1,90 (s,3H),

2,02 (m, 1H),

2,13 (dd,J = 15 a 9,1H),

2,24 (dd,J = 15 a 9,1H),

2.60 (mt,lH),

3.83 (d,J = 7,1H),

3,89 (s,3H),

3,93 (s,3H),

4,12 (d, J = 8,1 H),

4.26 (d,J = 8,1H),

4.60 (d,J = 4,5.1H),

6,90 (d, J = 7,5,1 H),

7,03 (d,J= 1,111),

7,07(dd,J = 7,5 a 1,1H),

7,35 až 7,50 (mt,5H),

7,48 (t,J = 7,5,2H),

7,62 (t,J = 7,5,1H),

8,03 (d,J = 7,5,2H).

SK 280624 Β6

4,60(d,J= 12,1H),

4,78 (ab limit. ,2H),

K roztoku 0,223 g esteru získaného uvedeným spôsobom v 2,5 cm³ metanolu sa pridajú 2 μΐ kyseliny metánsulfónovej. Zmes sa mieša počas 2 hodín a 30 minút pri teplote blízkej 20 °C. Analýzou uskutočnenou veľmi rýchlou chromatografiou (HPLC) sa zistilo, že výťažok (2R,3S)U-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2_>2,2trichlóretoxy)karbonyloxy-l 1 -taxén-13alfa-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu je 88 %.

Príklad 5

Roztok 0,497 g (2R,3S)-metyl-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, 0,021 g pyridínium-p-toluénsulfonátu a 0,295 g 2,4-dimetoxybenzaldehydu v 20 cm³ bezvodého toluénu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Voda tvoriaca sa v priebehu reakcie sa odstraňuje s použitím Dean-Starkovho aparátu. Po ochladení na teplotu blízku 20 °C sa roztok premyje 37 % vodným roztokom hydrogénsiričitanu sodného (hmotn./hmotn.) a potom nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po zahustení organickej fázy pri zníženom tlaku sa vo výťažku 80 % získa 0,700 g (4S,5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-metyl-5-metoxykarbonyl-l,3-oxazolidínu vo forme zmesi, takmer ekvimolámej zmesi diastereoizomémych foriem A a B, ktoré majú nasledujúce charakteristiky:

- infračervené spektrom (CC1₄):

charakteristické absorpčné pásy pri 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935, 2940, 1760, 1745, 1710, 1615, 1590, 1510, 1645, 1455,1435,1210, 1160, 1040, 835 a 700 cm’¹,

- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrom: (250 MHz, DMSO-d_é, chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz) l,'J0(s,-C(CH_a), od B), i,22(S,-C(qL,)* od i),

3,55(mf,-COOCH_s alebo -OCK₃ od B),

3,B7 až 3,85(mt_/»C00CH₃ alebo -OCB_a od A a B), 4,64(d,J»4,5,-H5 Od B), 5,01(d,J=2,5,-H5 od A), 5,21(d,J=215,-34 od A), 5,26(d,J-4,5,-H4 od B),

6,46/ddfJ*7,5 a l,5,-C_<H_e v 2 (-05) od A/, 6,52(s,-32 od A),

6,50-6,55/»t,-E2 a C_<H_> v Z(-fl5 a -fl3) od B +

-C^E* V 2(-33) od A/,

7,00/d,J-7,5, *C_eH_e v od B/,

7,30 až 7,55/>t,5H,-C_<H_# V 4 (-g2 až -fí<$) od A a B/.

K roztoku 0,700 g esteru získaného uvedeným spôsobom v zmesi 9 cm³ metanolu a 3 cm³ destilovanej vody sa pridá 0,073 g monohydrátu hydroxidu litneho. Zmes sa mieša počas 3 hodín a 30 minút pri teplote blízkej 20 °C. Metanol sa destiláciou pri zníženom tlaku. Vodná fáza sa premyje toluénom a potom okyslí na hodnotu pH = 3 - 4 pridaním 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou a filtračný koláč výdatne premyje vodou až do neutrálnej reakcie. Takto sa vo výťažku 74 % získa 0,450 g kyseliny (4S,5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2-(2,4-dimetylfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej vo forme takmer ekvimolámej zmesi diastereoizomémych foriem A a B, s nasledujúcimi charakteristikami:

- infračervené spektrum (v tabletke s KBr): charakteristické absorpčné pásy pri 3300 - 2700, 2700 - 2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 a 700 cm’¹,

- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO-dô, teplota: 393 °K₅ chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz, zmes 2 diastereoizomérov v pomere 55 :45) l,00(s,-C(CH₃)_a od B),

1,25(8,-C(CH₃)₃ od A),

3,75 až 3,85(nt,6H,-003, od A a B),

4,43(d,J«5,-35 od B),

4,77(d,J-2,-g5 od A),

5,21(d,J»2,-H4 od A),

5,21(d,J=2,-g4 od B),

6,42/dd,J«7,5 a l,5,-CJi_e v 2 (-35) od A/, 6,49(S,-H2 od A),

6,45-6,60/mt,-E2 s C_aH_s v 2(-BB a -B3) od B + v 2(-B3| od X/,

7,02/(),1-7,5,-(:^ v 2(-H61 od B/,

7,25 až 7,50/mt,5H,-C_iH_> v 4 (-E2 až -fl6) od A a B/.

Príklad 6

K miešanej suspenzii 1,671 g kyseliny (4S,5R)-3-terc-butoxy-2-2,4-dimetoxyfenyl)4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej a 1,003 g 4-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy 1,13a 1 fa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxénu v 8 cm³ bezvodého anhydridu sa naraz pridá pri teplote 0 °C 0,656 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,0287 g 4-dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote 0 “C a potom päť hodín pri teplote blízkej 20 °C. Vylúčená dicyklohexylmočovina sa oddelí filtráciou a premyje toluénom. Zlúčené toluénové fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení, filtrácii a zahustení do sucha pri zníženom tlaku sa získa 1,623 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,2()epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karbaxylátu v surovom stave vo forme diastereoizomémej zmesi, ktorej zložky sa rozdelia kvapalinovou chromatografiou na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 75 : 25.

Jeden z oboch diastereoizomérov má nasledujúce charakteristiky:

- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrom: (400 MHz, CDC1₃, chemické posuny delta v ppm, kopulač-

né konštanty J v Hz)
1,20 (s,3H),	3,82 (s,3H),
1,25 (s,9H),	3,92 (s,3H),
1,30 (s,3H),	3,95 (d,J = 7,1H),
1,76 (s,1H),	4,14 (d,J = 8,1H),
1,85 (s,3H),	4,30 (d,J = 8,1H),
2,00 (s,3H),	4,62 (d,J = 12,1H),
2,05 (mtJH)	4,80 (ab limit,211),
2,17 (s,3H),	4,90 (mt,lH),
2,26 (dd,J = 15a9,lH),
2,34(dd,J= 15 a 9,1H),
2,60 (mt,lH),	4,92 (mt,lH),
4,92 (d,J=12,lH),	7,16 (d,J = 7,5,1H),
5,36 (d,J = 2,1H),	7,35 až 7,50 (mt,3H),
5,63 (dd,J = 11 a7,lH),
5,70(d,J = 7,1H),	7,48 (t,J = 7,5,2H),
6,28 (s,1H),	7,67 (d,J = 7,5,2H),
6,34 (fJ = 9,1H),	7,63 (t,J = 7,5,1H),

6,43 (dd,J = 7,5 a 1,5,1 H),

6,51 (d,J = 1,5,1H), 8,04 (d,J = 7,5,2H).

6,69 (s,lH),

Druhý z oboch diastereoizomérov má nasledujúce charakteristiky:

- infračervené spektrum (CCL₄):

SK 280624 Β6 charakteristické absorpčné pásy pri 3580, 3550 - 3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1545, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985, 710 a 700 cm’¹,

- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDC1₃, chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,16(S,3H:-Ol_a 16 alebo 17),

1,24(5,2H:-CH₃ 16 alebo 17), l,53(s,3H:-Cfi_a 19), L, 66(s,1H:-Ofl 1), l,S2(s,3H:-qi₃ 18), 2,0O(s ,3H:-CÔCJ3_a), 2,00(at,lH:-(CH)-H6) , 2,12(dd,J»15 a 9,1H:-(CH14), 2,24(dd,J-15 a 9,lH:-(CH)-fil4), 2,60(Mt,1H:-(CH)-H6) , 3,82(d,J-7,l,H:-fi3), 3,82(s,3H;-0CH_Ď)_f3,90(s,3H;-OCH_s), 4,12(d,J-8,lHs-(CH)-H20), 4,26(d, J-8,lH:-(CB)-fl2O), 4,55(d,J-4,lH:-g5' ) , 4,62(d,J«12,1H:-O(CH)-H Z CCL^Cl^OCOO v 7), 4,78(ab,j«n,2H:O-CH_a z Cl₃CH_aOCOO v 10), 4,89(šir.d,J«iO:-B5), 4,89(d,J«12,lB: -O(CH)-H z Cl^CCH^OCOO v 7), 5,46(šir.d,J“4,1H4 ¹), 5,50(dd,J=ll a 5,65(d,J*7,ΙΗί-B2), 6,05(t_fJ»9,lHi-äU) , 6,16(S,1H>B1O),

6,50/iľt, 2H:-C_ÄH_e v 2' (-H3 a -g5)/, 6,72(inf,iH:-H2·), 7,22/d_fJ-7,5,lH:-CJÍ_s V 2'(-li6]/, 7,30/nt,5B;-C_eH_s V 4'<—H2 až 7,48/t,J®7,5,2H:-OCOC_ÄH_s(-H3 a -H5)/, 7,63/t,J=7,5,1H:-OCOC_eH₅{-B4)/, 8,03/d,J=7,5,2H:-OCOC_eH_B(-B2 a -06)/.

K roztoku 1,623 g esteru v surovom stave získaného uvedeným spôsobom v 20 cm³ metanolu sa pridá 80 μΐ kyseliny metánsulfónovej. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Analýzou uskutočnenou veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografíou (HPLC) sa zistilo, že výťažok (2R,3S)^l-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichIóretoxy)karbonyloxy-l 1 -taxén-13alfa-yl-3-tcrcbutoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu je 88 %.

Príklad 7

Roztok 10,0 g (2R,3S)-metyl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, 1,0 g pyridínium-p-toluénsulfbnátu a 5,7 cm³ dimetylacetalbenzaldehydu v 250 cm³bezvodého toluénu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. V priebehu 2 hodín sa oddestiluje 200 cm³ rozpúšťadla. Roztok sa potom ochladí na teplotu blízku 20 °C a premyje 50 cm³ vody. Po dekantácii, vysušení a zahustení do sucha organickej fázy sa získaný zvyšok vyberie 14 cm³diizopropyléteru. Získaná suspenzia sa prefiltruje, premyje a odstredí. Takto sa získa vo výťažku 65 % 8,4 g (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyIamino2,4-difenyl-5-metoxykarbonyl-

1,3-oxyzolidínu vo forme jediného diastereoméru s nasledujúcimi charakteristikami:

- infračervené spektrum (tabletka v zmesi s KBr), charakteristické absorpčné pásy pri 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710,1500,1460,1165,760 a 700 cm’¹,

- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d,. chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

0,95 (s,9H),

4,26 (mfJH),

5,10(mf,lH),

6,20 (s,1H),

7,25 - 7,55 (mt-5H).

K roztoku 7,07 g esteru získaného v predchádzajúcom reakčnom stupni v 88 cm³ metanolu a 22 cm³ vody sa pridá 1,26 g 86% hydroxidu draselného. Zmes sa mieša cez noc pri teplote blízkej 25 °C. Metanol sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku. Zvyšok sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH = 2. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou, dôkladne sa premyje vodou až do neutrálnej reakcie, následne sa vysuší pri zníženom tlaku. Takto sa získa v kvantitatívnom výťažku 7,0 g kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2,4difenyl-l,3-oxazolidínu vo forme jediného diastereoméru, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

- infračervené spektrum (CC1₄):

charakteristické absorpčné pásy pri 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175,760 a 700 cm⁴,

- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz, DMSO-dý, chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

0,98 (s,9H),

3.38 (s,3H), 4,71 (d, J = 4,1 H), 5,30(šir.d,J = 4,lH),

6.38 (s,lH),

7,25 až 7,55 (mt,5H).

Príklad 8

K miešanej suspenzii 1,25 g kyseliny 3-terc-butoxykarbonyl-2,4-difenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej a 1,08 g

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5bet^20-epoxy-l, 13alfa-dihydroxy-9-ox'()7beta_JIObeta-bis-(2,2_J2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxénu v 12 cm³ bezvodého toluénu sa pridá 0,70 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,030 g 4-dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Vylúčená dicyklohexylmočovina sa oddelí filtráciou a premyje toluénom. Zlúčené fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po vysušení a zahustení do sucha pri zníženom stave sa získa 2,27 g surového produktu, ktorý sa prečistí kvapalinovou chromatografiou na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1. Takto sa získa vo výťažku 75 % 1,05 g (2R,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-l 1 -taxén-13alfa-yl-3-terc—utoxykarbonyl-2,4-difenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme jediného diastereoizoméru, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

- infračervené spektrum (v tabletke s KBr): charakteristické absorpčné pásy pri 3250, 3095, 3070, 3030,2975,1710, 1500, 1460,1165,760 a 700 cm⁴,

1,05(8,90), 1/25(8,3H), 1,73(8,10), l,B7(nf,3H), 2,08(dd,J»15 a 9,1H),

1,15(8,30),

1,63(8.30),

1,80(8,30), 2,01(Bt,lH)

2,23(dd,3»15 a 9,10),
2,S8(at,10),	3,Bl(d,J«7,lH),
4,10(d,J»a,lH),	4,26{d,J-8,lH),
4,60(d,J»12,lH),	4,61(d,J*4,lH),
4,78(ab,J=ll,2H),	4,87(šir.d,J*10,iH),
4,90(d,J»12,1H),	5,46(mt,lH),

5,50(dd₍J»ll a 7,1H),

SK 280624 Β6

5,63(d,J-7,1H),

6,13(8,1H),

7,35 až 7,50(nt,10H), 7,48(t,J»7,5,2H),

B,0(d,J-7,5,2H).

ó, 13 (n.t, 1H),

6,43(mf,1H),

7,62(t,J-7,5,1H),

K roztoku 41 mg esteru získaného v predchádzajúcom reakčnom stupni v 0,4 cm³ metanolu sa pridá 2,6 mul kyseliny metánsulfónovej. Zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Analýzou uskutočnenou veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) sa zistilo, že výťažok (2R,3S)4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-l 1 -taxén-13alfa-yl3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu je 50 %.

Príklad 9

Roztok 10,0 g (2R,3S)-metyl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, 0,334 g pyridínium-p-toluénsulfonátu a 3,75 cm³ trimetylortoformiátu v 70 cm³toluénu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Oddestilujú sa 4 cm³ rozpúšťadla. Po ochladení na teplotu blízku 20 °C sa filtráciou filtrát zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie 50 cm³ hexánu. Získaná suspenzia sa prefiltruje, premyje a odstredí. Takto sa získa vo výťažku 40 % 4,6 g 3-tercbutoxykarbonyl-2-metoxy-4-fenyl-5-metoxykarbonyl-l,3-oxazolidínu konfigurácie (4S,5R) vo forme zmesi diastereoizomérov, s nasledujúcimi charakteristikami:

- infračervené spektrum (CH₂C1₂):

charakteristické absorpčné pásy pri 2980, 2955, 2935, 2835, 2840, 1760, 1745, 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 a 1065 cm’¹,

- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-ds, teplota: 393 °K, chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz, pre zmes diastereoizomérov v pomere 65 : 35)

1,22 (s,3H),

1,32 (s,3H),

3,34 (s,3H),

3,43 (s,3H),

3,75 (s,3H),

4,55 (d,J = 3,1H), 4,68(d,J = 8,1H), 4,98 (d,J = 8,1H), 5,17(d,J = 3,1H), 6,10 (s, 1H), 6,13 (s,1H),

7,20 až 7,50 (mt,5H).

K roztoku 11,27 g produktu získaného v predchádzajúcom reakčnom stupni v 85 cm³ metanolu a 28 cm³ vody sa pridá 16,1 g monohydrátu hydroxidu lítneho. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote blízkej 20 °C. Metanol sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku a ku zvyšku sa pridá 145 cm³ vody a 245 cm³ etylacetátu. Dvojfázová zmes sa ochladí na teplotu 0 °C pri miešaní, následne sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH = 5. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a dvakrát extrahuje 75 cm³ etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia a vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a zahustení pri zníženom tlaku a pri teplote 25 °C až na objem 50 cm³ sa k zvyšnému roztoku pridá pri teplote 0 “C 9,80 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-L13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxénu, 4,29 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,25 g 4-dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote 0 °C a potom ešte počas 3 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Vylúčená dicyklohexylmočovina sa oddelí filtráciou a premyje etylacetátom. Zlúčené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení a zahustení pri zníženom tlaku sa získa 14,75 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bi s-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-l 1 -taxén-13alfa-3-terc-butoxykarbonyl-2-metoxy-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme zmesi diastereoizomérov, s nasledujúcimi charakteristikami:

- infračervené spektrum (CH₂C1₂):

charakteristické absorpčné pásy pri 1760, 1725 - 1710, 1600,1450,1245, 1175,1060, 986 a815 cm'¹,

- protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDC1₃, teplota: 323°K, chemické posuny delta v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,23(8,3H),

1,35(»f,9B),

1,91(S,3H), 2,08(at,lH), 2,S5(Bt,H),

3,92(d,J-7,1K), 4,31(d,J-8,lH), 4,S0(d,J-7,lB), 4,95(éir.d,J-10,lH) , 4,95(4,J-12,1H), 5,5e(dd,J-ll a 7,1H), 5,72(4,3-7,1H), 6,31(S,3B),

7,30 íl 7,55(mt,5H), 7,54(t,3-7,5,2B) , 8,08(d,3-7,5,2H).

1,32(S,3H),

1,38(8,3B),

2, OS(s,3H),

2,25(ab zdvojené,J-15 a 9,1H

3,65(s,3B),

4,13(d,3-8,18),

4,64(d,J»12,lH),

4,33(ab llalt.,2H),

5,04(šir.d,J-7,lH) ,

6,25(S,1K),

6,34(t,J-9,IB),

7,e6(t,J.?,5,lH) ,

K miešanému roztoku 0,617 g esteru získaného v predchádzajúcom stupni v 7,6 cm³ etylacetátu sa pridá 74 pl 37 % kyseliny chlorovodíkovej (hmotn./hmotn.). Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Analýzou uskutočnenou veľmi rýchlou chromatografiou (HPLC) sa zistilo, že (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,l0beta-bis-(2,22-1nchlóretoxy)karbonyloxy-l 1 -taxén-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát sa získal vo výťažku 53 %.

Príklad 10

Roztok 4,01 g (2R,3S)-metyl-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 0,01 g pyridínium-p-toluénsulfonátu v 70 cm³ toluénu sa dehydratuje oddestilovaním 30 cm³ rozpúšťadla. Pridá sa 30 cm³ toluénu a oddestiluje sa 20 cm³ rozpúšťadla. Po ochladení sa pridá roztok 2,57 g dimetylacetálu p-metoxybenzaldehydu v 6 cm³ toluénu. Pridá sa 20 cm³ toluénu a zmes sa zohrieva 40 minút na teplotu blízku 100 °C, pričom sa oddestiluje 60 cm³ rozpúšťadla. Po ochladení sa zakalený roztok prefiltruje cez bavlnený vankúšik a potom sa zahustí do sucha. Takto sa získa 6,13 g žltkastého oleja, ktorý sa mieša počas 12 hodín s 30 cm³ cyklohcxánu. Po filtrácii cez sklenenú fritu a premytí zrazeniny dvakrát 10 cm³ cyklohexánu sa získa vo výťažku 91 % 5,09 g (2R,4S,5R)-3-benzoyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-5-metoxykarbonyl-l,3-oxazolidínu.

K roztoku 4,80 g produktu získaného v predchádzajúcom reakčnom stupni v 120 cm³ metanolu sa pridá 25 cm³vodného roztoku obsahujúceho 834 mg 86 % hydroxidu draselného. Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote blízkej 20 °C. Metanol sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku, následne sa pridá 25 cm³ vody a 50 cm³ izopropyléteru. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom premyje dvakrát 25 cm³ izopropyloxidu. Vodná fáza sa okyslí pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej až na hodnotu pH 1, následne sa pridá 50 cm³ dichlórmetánu. Po dekantácii sa vodná fáza premyje 25 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa premyjú 25 cm³ vody, potom sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii sa zahustení do su cha sa získa výťažok 97 % 4,49 g kyseliny (2R,4S,5R)-3-benzoyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylovej.

Príklad 11

K roztoku 0,137 g 85 % 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyioxy-5beta,20-epoxy-l, 13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-ll-taxénu a 0,0521 g dícyklohexylkarbodiimidu v 1 cm³ toluénu sa pridá roztok 0,1023 g kyseliny (2R,4S,5R)-3-benzoyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej a 5,2 mg 4dimetylammopyridínu v 3 cm³ toluénu. Zmes sa mieša počas 2 hodín a 15 minút pri teplote blízkej 20 °C. Vylúčená dicyklohexylmočovina sa oddelí filtráciou. K filtrátu sa pridá 20 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje trikrát 30 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a zahustení sa získa 0,2108 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 7 g silikagélu naplneného v kolóne s výškou 30 cm a priemerom 1,5 cm použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70 : 30. Takto sa získa vo výťažku 70,54 %

127,4 mg (2R,4S,5R)-4,10-beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta-trietyIsilyloxy-11 -taxén-13alfa-3-benzoyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidín-5-karboxylátu, ktorého chemická štruktúra sa potvrdila protónovým nukleárnym magnetickorezonančným spektrom a ktorého čistota je blízka 95 %.

K roztoku 40 mg produktu získaného v predchádzajúcom reakčnom stupni v 2 cm³ etanolu sa pridá 0,9 N etanolickcho roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša počas 6 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Analýzou uskutočnenou veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou sa zistilo, že výťažok (2R,3S)4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta-dihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13-alfa-yl-3-benzoyl-3-fenylpropionátuje 51,4 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy derivátov taxánu všeobecného vzorca (I), v ktorom

R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,

R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R²-O-CO-, v ktorej R² znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu I až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 atómov uhlíka, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidinoskupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, pripadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou ob sahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,

- alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka

- alebo 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 a ž 4 atómy uhlíka, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, a

Ar znamená fenylovú alebo a- alebo β-naftylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu , alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aiyltio-skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu a tritluórmetylovú skupinu, pričom alkylová skupina a alkylové zvyšky ďalších skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupina a alkinylovú skupina obsahujú 3 až 8 atómov uhlíka a arylovou skupinou je fenylová alebo a- alebo β-naftylovú skupina, vyznačujúci sa tým, že sa chránený baccatin ĽI alebo 10-desacetylbaccatin III všeobecného vzorca (Hl) v ktorom G¹ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G²znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyíunkcie, esterifikuje kyselinou všeobecného vzorca (VII), (VII) v ktorom Ar a R¹ majú uvedené významy a R³ znamená atóm vodika, prípadne substituovanú arylovú skupinu, alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo derivátom tejto kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VHI), (Vľll) v ktorom Ar, R¹, R³, G¹ a G² majú uvedené významy, následne sa v tejto zlúčenine zbaví ochrany bočný reťazec a prípadne hydroxylové funkčné skupiny chránené G¹ a G² za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorom Ar a R¹ majú uvedené významy, G¹ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny a G² znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny, následne sa prípadne nahradia ochranné skupiny G¹ a prípadne G² atómami vodíka známymi spôsobmi.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že estcrifikácia sa uskutoční použitím kyseliny všeobecného vzorca (VII) alebo niektorého z jej derivátov, v ktorých Ar a R¹ majú významy uvedené v nároku 1, R³ znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými elektrónodonorovými skupinami.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že elektróno-donorovými skupinami sú alkoxy-skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ochranné skupiny baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatinu III vo významoch G¹ a G² sú zvolené z množiny zahrnujúcej (2,2,2-trichlóretoxy)karbonylovú skupinu, 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, dialkylarylsilylovú skupinu, alkyldiarylsilylovú skupinu a triarylsilylovú skupinu, v ktorých alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a arylovými zvyškami sú výhodne fenylové skupiny.
5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že esterifikácia použitím kyseliny všeobecného vzorca (VII), v ktorom Ar a R¹ majú významy uvedené v nároku 1 a R³má význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 3, sa uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla a aktivačného činidla v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -10 a 90 °C.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že kondenzačné činidlo sa zvolí z množiny zahrnujúcej karbodiimidy a reaktívne karbonáty a aktivačným činidlom je aminopyridín.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že kondenzačným činidlom je dicyklohexylkarbodiimid alebo 2-dipyridylkarbonát a aktivačným činidlom je 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidínopyridín.
8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrnujúcej étery, ketóny , estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je aromatický uhľovodík.
10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že esterifikácia sa uskutočňuje použitím anhydridu všeobecného vzorca (X), v ktorom Ar a R¹ majú významy uvedené v nároku 1 a R³má významy uvedené v niektorom z nárokov 1 až 3, v prítomnosti aktivačného činidla v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 a 90 °C.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, žc aktivačným činidlom je aminopyridín.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že aktivačným činidlom je 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidínopyridín.
13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrnujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že esterifikácia sa uskutočňuje použitím aktivovanej kyseliny všeobecného vzorca XI, v ktorom Ar a R¹ majú významy uvedené v nároku 1, R³ má význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 3 a X znamená atóm halogénu alebo acyloxy-skupinu alebo aroyloxyskupinu, pripadne pripravenej in situ, v prítomnosti zásady v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 10 a 80 °C.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zásadou je dusíkatá organická zásada.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že dusíkatá organická zásada sa zvolí z množiny zahrnujúcej alifatické terciáme amíny, pyridín a aminopyridíny.
17. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrnujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je aromatický uhľovodík.
19. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že zbavenie ochrany bočného reťazca a prípadne hydroxy-funkcií, chránených silylovanými ochrannými skupinami G¹ a G², sa uskutočňuje v prítomnosti minerálnej alebo organickej kyseliny alebo ich zmesí, v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -10 a 60 °C.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že minerálnou kyselinou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová a organickou kyselinou je kyselina octová, kyselina metánsulfonová, kyselina trifluórmetánsulfónová alebo kyselina p-toluénsulfónová.
21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrnujúcej alkoholy, étery, estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky.

SK 280624 Β6
22. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zbavenie ochrany bočného reťazca sa uskutočňuje v prítomnosti oxidačného činidla vo vode alebo vo vodno-organickom prostredí.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že oxidačným činidlom je dusičnan amónnoceričitý vo vodno-organickom prostredí.
24. Spôsob podľa niektorého z nárokov 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že vodno-organickým prostredím je zmes vody a acetonitrilu.
25. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že oxidačným činidlom je 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón vo vode.
26. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zbavenie ochrany bočného reťazca sa uskutočňuje hydrogenolýzou.
27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že hydrogenolýza sa uskutočňuje vodíkom v prítomnosti katalyzátora.
28. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že nahradenie ochranných skupín G’ a pripadne G², znamenajúcich 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu atómami vodíka sa uskutočňuje zinkom, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 20 a 60 °C alebo použitím minerálnej alebo organickej kyseliny v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka alebo v alifatickom esteri v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
29. Kyselina všeobecného vzorca (VII),

COOH (VII) v ktorom Ar a R¹ majú významy uvedené v nároku 1 a R³má význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 3, prípadne vo forme soli, esteru, anhydridu, zmesového anhydridu alebo halogenidu, ako medziprodukt na prípravu derivátov taxánu spôsobom podľa nároku 1.
30. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), (VIII) v ktorom Ar a R¹ majú významy uvedené v nároku 1, R³má význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 3 a G¹ a G² majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1 až 4, ako medziprodukt na prípravu derivátov taxánu spôsobom podľa nároku 1.