PL184556B1 - Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu - Google Patents

Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu

Info

Publication number
PL184556B1
PL184556B1 PL93308242A PL30824293A PL184556B1 PL 184556 B1 PL184556 B1 PL 184556B1 PL 93308242 A PL93308242 A PL 93308242A PL 30824293 A PL30824293 A PL 30824293A PL 184556 B1 PL184556 B1 PL 184556B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
group
halogen
hydrocarbons
zaatrz
Prior art date
Application number
PL93308242A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308242A1 (en
Inventor
Commerçon@Alain
Didier@Eric
Fouque@Elie
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of PL308242A1 publication Critical patent/PL308242A1/xx
Publication of PL184556B1 publication Critical patent/PL184556B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1 . N o w y sposób w ytw arzania pochodnych taksanu, o ogóln ym w zorze (I) w którym R oznacza atom w odoru lub grupe acetylow a, R 1 ozn acza grupe R 2-O -C O , w której R 2 oznacza: rodnik a lk ilo - w y o lancuchu prostym lub rozgalezio n y m zaw ierajacy od 1 do 8 atom ów w egla, A r ozn acza rodnik fen y lo w y , z n a m ie n n y tym , ze: 1) pochodna bakatyny III lub 10-dezacetylobakatyny III zabezpieczonej, o ogóln ym w zorze (III), (III) w którym G 1 i ew entualnie G 2 oznaczaja grupe 2 ,2 ,2-trichloroetoksykarbonyl o w a lub 2-(2-trichlorom etylopropoksy)kar- bonylow a, zabezpieczajace fun k cyjn a grupe hydroksylow a, estryfikuje sie za p o m o ca ............................................................................... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze I,
(I) które wykazują godne uwagi właściwości przeciwbiałaczkowe i przeciwnowotworowe.
184 556
W ogólnym wzorze (I) R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, R, oznacza grupę R2-O-CO, w której R2 oznacza: rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający od 1 do 8 atomów węgla, Ar oznacza rodnik fenylowy.
Ze stanu techniki znane są związki o wzorze ogólnym (I).
Związki o ogólnym wzorze (I) w którym R, oznacza grupę benzoilową, odpowiadają taksolowi lub 10-dezacetylotaksolowi, a produkty o ogólnym wzorze I, w którym R, oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową odpowiadają produktom, będącym przedmiotem europejskiego opisu patentowego EP-0253738.
W J.Med.Chem. 34, 992 (1991) opisano wytwarzanie produktów nieaktywnych o ogólnym wzorze I, w którym R,, oznacza atom wodoru, drogąoksyaminacji Sharplessa.
Według sposobu opisanego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 92/09589 pochodne o ogólnym wzorze I można otrzymać przez:
-kondensację pochodnej oksazolidyny o ogólnym wzorze II Ας COOH
Boc-Ń O π/’ν, (II) w którym Ar jest określony jak poprzednio, Boc oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową, a R'2 i R'3 jednakowe lub różne oznaczają rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami arylowymi, albo rodnik arylowy lub też R'2 i R'3 tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień, zawierający od 4 do 7 członów, z bakatyną III lub 10-dezacetylobakatyną III zabezpieczoną o ogólnym wzorze
(III) w którym G, oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową i G2 oznacza grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, dla otrzyma-
(IV) w którym Ar, R'2, R'3, G,, G2 i Boc są określone jak poprzednio;
184 556
-działanie środowiskiem kwaśnym na produkt o ogólnym wzorze IV w warunkach, nie mających wpływu na G, i G2, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (V)
w którym Ar, G, i G2 są określone jak poprzednio;
-działanie na produkt o ogólnym wzorze V odpowiednim reagentem dla wprowadzenia grupy R,, to jest grupy R2-O-CO-, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (VI)
w którym Ar, R,, G, i G2 są określone jak poprzednio; zastąpienie grup zabezpieczających G,i G2 w produkcie o ogólnym wzorze (VI) atomami wodoru dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (I).
Obecnie znaleziono, i to jest przedmiotem niniejszego wynalazku, że produkty o ogólnym wzorze (I) można otrzymać:
1) estryfikując bakatynę III lub 10-dezacetylobakatynę III zabezpieczoną, o ogólnym wzorze (III), w którym G, i ewentualnie G2 oznaczają grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową, zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową, za pomocą kwasu o ogólnym wzorze (VII)
COOH
Rz|-N (VII)
184 556 w którym Ar oznacza fenyl, R3 oznacza rodnik trichlorowcometylowy, R4 oznacza atom wodoru, w obecności czynnika kondensacji i środka aktywującego w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10 do 90°C, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (VIII)
(vni) w którym Ar, R3, R4, Gj i G2, mają wyżej podane znaczenia,
2) zastępuas spu atomami 1ΛΌdoru grupy zabezpieczające ne grapy hydsohsylowe i aminowe poprzez działanie cynkiem ewentualnie połączonym z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 20 do 60°, albo za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego w roztworze alkoholu alifatycznego zawierającego od 1 do 3 atomów węgla, lub estru alifatycznego wybranego spośród octanu etylu, octanu izopropylu lub octanu n-butylu, w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią otrzymując produkty o ogólnym wzorze (IX)
(IX) w którym Ar i R są określone jak poprzednio, po czym
3) na otrzymany produkt o wzorze (IX) działa się reagentem wprowadzającym podstawnik Rt do funkcyjnej grupy aminowej tj. diwęglanem di-C,.8alkilowym, w rozpuszczalniku organicznym w obecności zasady mineralnej lub organicznej w temperaturze od 0 do 50°C, i
4) wyodrębnia się otrzymany produkt o wzorze (I).
Według niniejszego wynalazku, estryfikację bakatyny III lub 10-dezacetylobakatyny III zabezpieczonej o ogólnym wzorze (III) przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze VII , w którym R4 oznacza atom wodoru, można prowadzić w obecności czynnika kondensacji, takiego jak dwuimid w szczególności dicskloheksslokarbodiimid lub reaktywny węglan jak 2-didIrydyluwęglan i środka aktywującego, takiego jak amInodIrsdsna w szczególności 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-dirolidynodirsdsna w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter ^izopropylowy, eter III-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobytylowy, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec,
184 556 takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan albo węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od -10 do 90°C. Szczególnie korzystnie prowadzi się estryfikację w rozpuszczalniku aromatycznym w temperaturze około 20°C.
Estryfikację można również prowadzić przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) w postaci bezwodnika o ogólnym wzorze (X)
w którym Ar, R3 i R4 są określone jak poprzednio, w obecności środka aktywującego, takiego jak aminopirydyna, a w szczególności 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter Ill-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan i węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 0 do 90°C.
Estryfikację można również prowadzić przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) w postaci halogenku lub bezwodnika mieszanego o ogólnym wzorze (XI)
O
R3 (XI) w którym Ar, R3 i R4 są określone jak poprzednio, przy czym R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksylową albo aroiloksylową ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady, która korzystnie jest organiczną zasadą azotową, taką jak trzeciorzędowa amina alifatyczna, pirydyna lub aminopirydyna w szczególności 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter Ill-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton IH-rz.-butylowo-metylowy,
184 556 estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub hzptan, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec, takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroztan albo węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, ztylobznzzn, izopropylobznzzn lub chlorobznzzn w temperaturze od 10 do 80°C korzystnie około 20°C.
Korzystnie stosuje się aktywną pochodną, o ogólnym wzorze (XI), w którym X oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksylową, zawierającą 1 do 5 atomów węgla lub aroiloksylową, w której część arylowa oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub grup jednakowych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowca (chlor, brom) i grupy nitrowej, metylowej lub mztoksylowej.
Zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających funkcyjne grupy hydroksylowe i aminowe w związku o ogólnym wzorze (VIII) opisano wyżej.
Etap ten można też przeprowadzić za pomocą redukcji elektrolitycznej.
Wprowadzenie podstawnika R, do funkcyjnej grupy aminowej w związku o ogólnym wzorze (IX) przeprowadza aię działając diwęglęnzm dialkilu o wzorze ogólnym (XII)
R2-O-CO-O-CO-R2 (XII) w którym IR oznacza alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający od 1 do 8 atomów węgla. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak ester alifatyczny w szczególności octan etylu, lub alkohol taki jak metanol, etanol, izopropanol, albo węglowodór alifatyczny, zawierający chlorowiec jak dichlorometan w obecności zasady mineralnej lub organicznej, takiej jak kwaśny węglan sodu. Zazwyczaj prowadzi się reakcję w temperaturze od 0 do 50°C korzystnie około 20°C.
Kwaa o ogólnym wzorze (VII) można otrzymać przez zmydleniz w środowisku zasadowym estru o ogólnym wzorze (XIII)
Ar
E
CGGR5
Rą-N R3 (XIII) w którym Ar, R, i R4 są określone jak poprzednio, a R5 oznacza rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym. Zwykle zmydlaniz zachodzi pod wpływem zasady mineralnej, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (litu, potasu, sodu), węglan lub kwaśny węglan mztalu alkalicznego (kwaśny węglan sodu, węglan lub kwaśny węglan potasu) w środowisku wodno-alkoholowym, takim jak mieszanina mztanol-woda w temperaturze od 10 do 40°C, korzystnie około 20°C.
Eater o ogólnym wzorze (XIII) można otrzymać, działając aldehydem o ogólnym wzorzec (XIV)
R3 - CHO (XIV)
184 556 w którym R3 jest określony jak poprzednio, ewentualnie w postaci dialkiloacetalu, na pochodną fenyloizoseryny o ogólnym wzorze;
Ar·
5—
R^-N H ,€OOR5
OH (XV) w którym Ar, R4 i R są określone jak poprzednio, w postaci racemicznej lub korzystnie w postaci 2R, 3S, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności mocnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy lub organicznego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy ewentualnie pod postacią soli pirydyniowej w temperaturze od 0 do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Szczególnie odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory aromatyczne.
Produkt o ogólnym wzorze (XV ) można wytworzyć w warunkach opisanych lub adaptując metody opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 92/09589.
Bezwodnik o ogólnym wzorze (X) można otrzymać, działając czynnikiem odwadniającym, takim jak dicykloheksylokarbodiimid, na kwas o ogólnym wzorze VII w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter III-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec, takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 0 do 30°C.
Aktywną pochodną kwasu o ogólnym wzorze (XI) można otrzymać, działając halogenkiem suliurylu, korzystnie chlorkiem lub produktem o ogólnym wzorze (XVI),
Rć - CO - Z (XVI) w którym R6 oznacza rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub grup, jednakowych, lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowca i grupy nitrowej, metylowej lub metoksylowej, a Z oznacza atom chlorowca korzystnie atom chloru, na kwas o ogólnym wzorze (VII) w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran w obecności zasady organicznej, takiej jak trzeciorzędowa amina w szczególności trietyloamina w temperaturze od 0°C do 30°C.
Wynalazek niniejszy objaśnia następujący przykład.
P r z y k 1a d. Do roztworu 0,33 g kwasu (4S, 5R)-4-fenydo-2-tnchloiOmetylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5, 0,49 g 4-acctoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-l,13c(-dihy'diOksy-9-okso-7f3, lOp-bis(2,2,2-trichloróctoks^)ł^:ar^<^in/ll^I^^2/tta^^t^niul l i 0,013 g 4-dimetyloaminopirydyny w 2,77 cm3 bezwodnego toluenu dodaje się w temperaturze około 20°C 0,21 g dicykloheksylokarbodiimidu. Roztwór miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 2-3 godzin,
184 556 po czym utworzony dicykloheksylomocznik odsącza się przez sączek ze szkła spiekanego. Osad przemywa się 20 cm3 octanu etylu i fazę organiczną przemywa się kolejno 20 cm3 molowym wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, 20 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i 10 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,78 g surowego produktu, który oczyszcza się przez filtrację przez 20 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu-n-heksan (objętościowo 4-6). Po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,70 g (4R, 5S)-4-fenylo-2-trichlorometylo-1,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2ot-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7 e,10p-bis(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloksy-11 -taksen-13a-ylu w postaci mieszaniny dwóch diastereoizomerów o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (w pastylce z KBr), główne charakterystyczne pasma absorpcji: 1760, 1730, 1600, 1585, 1490, 1450, 1250, 1065, 980, 810, 760, 725-700 cm’1. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDG3; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz) (mieszanina diastereoizomerów w stosunku 70/30); 1,15 do 1,30 (mt, 6H)5 1,84 (s, 1H); 1,86 (s, 1H); 2,07 (s, 1H); 2,00 do 2,10 (mt, 1H); 2,15 (s, 1H); 2,10 do 2,30 (mt, 2H); 2,55 do 2,70 (mt, 1H); 3,20 (mf, 1H); 3,32 (mf, 1H); 3,87 (d, J=7, 1H); 3,94 (d, J=7, 1H); 4,10 (d, J=8, 1H); 4,13 (d, J=8, 1H); 4,27 (d, J=B, 1H); 4,30 (d, J=B, 1H); 4,58 (d, J=7,5, 1H); 4,61 (d, J=12, 1H); 4,63 (d, J=12, 1H); 4,70 (d, J=B, 1H); 4,80 (ab, 2H); 4,80 (mt, 1H); 4,85 do 5,00 (mt, 2H); 5,13 (d, J=7,5, 1H); 5,53 (s szeroki 1H); 5,56 (dd, J=ll i 7, 1H); 5,60 (dd, J=11 i 7, 1H); 5,66 (d, J=7, 1H); 5,68 (d, J=7, 1H); 6,20 do 6,35 (mt, 1H); 6,24 (s, 1H); 6,27 (s, 1H); 7,30 do 7,50 (mt, 3H); 7,30 do 7,70 (mt, 3H); 7,60 (d, 2H); 8,03 (d, J=7,5, 2H).
Do roztworu 0,50 g (4S, 5R)-4-fenylo-2-trichlorometylo-1,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksybenzoiloksy-5e,20-epoksy-l-hydroky-9-okso-7p,K^-bis(2.2,2-tnchloiOetoksy) karbonyloksy-11 -taksen- 13a-ylu w 5 cm3 octanu etylu dodaje się 0,27 g pyłu cynkowego i 1,07 cm3 kwasu octowego. Roztwór miesza się w temperaturze około 20°C przez 15 godzin, po czym przesącza się przez sączek ze szkła spiekanego. Osad przemywa się octanem etylu (20 cm3), a fazę organiczną przemywa się kolejno wodą (15 cm3) i nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (2 razy 15 cm3), po czym suszy nad siarczanem sodu. Roztwór zatęża się wówczas do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C, otrzymując 0,33 g bezpostaciowego ciała stałego. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że otrzymuje się (2R, 3S)-3-amino-3-fenylo-2-hydroksypropionian 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1,7p, 10|3-trihydroksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu o zawartości 50% z wydajnością 65%. Charakterystyka otrzymanego produktu jest następująca;
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; DMSO d6; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz); 0,99 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,65 (mt, 1H); 1,75 (s, 3H); 1,70 do 1,90, (mt, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,28 (mt, 1H); 3,65 (d, J=7, 1H), 4,02 (ab, J=8, 2H); 4,00 do 4,15 (mt, 3H); 4,56 (s, 1H); 4,90 (d szeroki, J=10, 1H); 4,99 (s szeroki, 1H); 5,05 (mf, 1H); 5,10 (s, 1H); 5,42 (d, J=7, 1H); 5,88 (t, J=9, 1H); 7,15 do 7,45 (mt, 5H); 7,65 (t, J=7,5, 2H); 7,73 (t, J=7,5, 1H); 7,98 (d, J=7,5, 2H).
Do roztworu 0,30 g surowego (2R, 3S)-3-amino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 P,20-epoksy-1,7 β, 10 3-trihydroksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu otrzymanego poprzednio, w 5 cm3 metanolu dodaje się 0,11 g diwęglanu di-III-rz.-butylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 20°C przez 15 godzin, po czym dodaje się 20 cm3 wody i roztwór ekstrahuje się trzykrotnie 15 cm3 chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując w ten sposób 0,395 g surowego produktu. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że wydajność (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 e,20-epoksy-1,7 β, 10e-trihydroksy-9-okso-l 1 -taksen-13a-ylu wynosi 70%.
184 556
Kwas (4S, 5R)-4-fenylo-2-trichlorometylo-1,3-oksazolidynokarboksylowy-5 można wytworzyć w następujący sposób:
Roztwór 3,0 g (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonylo/amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu, 5 cm3 chloralu i 0,05 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 40 cm3 bezwodnego toluenu ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z destylacją rozpuszczalnika. Oddestylowuje się 15 cm3 rozpuszczalnika, po czym dodaje się 5 cm3 chloralu i 0,05 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego. Oddestylowuje się 20 cm3 rozpuszczalnika, po czym dodaje się 5 cm3 chloralu oraz 30 cm3 bezwodnego toluenu. Oddestylowuje się 25 cm3 rozpuszczalnika, po czym dodaje się 5 cm3 chloralu i 35 cm3 bezwodnego toluenu. Oddestylowuje się 25 cm3 rozpuszczalnika i chłodzi się roztwór do temperatury około 20°C. Roztwór organiczny przemywa się wodą (2 razy 50 cm3), suszy nad siarczanem sodu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 50°C. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię cieczową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu-cykloheksan (1-3 objętościowo). Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 91% 3,0 g (4S, 5R)-4-fenylo-2-trichlorometylo-1,3-oksazolidyno-5-metoksykarbonylu o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (CCl4), charakterystyczne pasma absorpcji; 3400, 3100, 3075, 3040, 2960, 1755, 1605, 1590, 1495, 1460,1440, 1205 i 700 cm'1
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (200 MHz; DMSO d6; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz) (mieszanina diastereoizomerów w stosunku 65/35): 3,62 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,50 (d, J=7,5, 1H); 4,50 do 4,70 (mf, 1H); 4,62 (d szeroki, J=7,5 1H); 4,66 (ab ograniczony, 2H); 5,22 (mf, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,43 (s, 1H); 7,30 do 7,70 (m, 5H).
Do roztworu 10,48 g (4S, 5R)-4-fenylo-2-trichlorometylo-1,3-oksazolidyno-5-metoksykarbanylu w 120 cm3 metanolu, dodaje się roztwór 1,49 g jednowodnego wodorotlenku litu w 40 cm3 wody. Roztwór miesza się w temperaturze około 20°C przez 1 godzinę, po czym odparowuje się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałą fazę wodną zakwasza się wówczas 35 cm3 1M wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego i dodaje przy intensywnym mieszaniu 80 cm3 octanu etylu. Oddzieloną fazę wodną ekstrahuje się znów 80 cm3 octanu etylu. Łączy się fazy organiczne, suszy nad siarczanem sodu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość suszy się przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 20°C i otrzymuje się w ten sposób 10,03 g kwasu (4S, 5R)-4-fenylo-2-trichlorometylo-1,3-oksazolidynokarboksylowego-5 o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (CHBty), pasma charakterystyczne; 3380, 3325-2240, 1730, 1600, 1495, 1455, 810 i 760 cm1.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (200 MHz; DMSO d6 przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz); 4,39 (d, J=7,5, 1H); 4,40 do 4,70 (mt, 2H); 5,13 (mt, 1H); 5,37 (s, 1H); 5,41 (s, H); 7,10 do 7,60 (mt, 5H).

Claims (18)

1) pochodną bakatyny III lub 10-dezacetylobakatyny III zabezpieczonej, o ogólnym wzorze (III), w którym Gt i ewentualnie G2 oznaczają grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową, zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową, estryfikuje się za pomocą kwasu o ogólnym wzorze (VII)
COOH
JOj-N (VII)
184 556 w którym Ar oznacza fenyl, R, oznacza rodnik trichlorowcometyłowy, R4 oznacza atom wodoru, w obecności czynnika kondensacji i środka aktywującego w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10 do 90°C, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (VIII) którym Ar, R3, R4, G, i G2, mają wyżej podane znaczenia,
1. Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu, o ogólnym wzorze w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, IR oznacza grupę R2-O-CO, w której R2 oznacza: rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający od 1 do 8 atomów węgla, Ar oznacza rodnik fenylowy, znamienny tym, że:
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się czynnik kondensacji wybrany spośród imidów i reaktywnych węglanów, a środek aktywujący wybrany spośród aminopirydyn.
2) zastępuje się atomami wodoru grupy zabezpieczające funkcyjne gi'upy hydrohsdlowc i aminowe poprzez działanie cynkiem ewentualnie połączonym z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 20 do 60°, albo za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego w roztworze alkoholu alifatycznego zawierającego od 1 do 3 atomów węgla, lub estru alifatycznego wybranego spośród octanu etylu, octanu izopropylu lub octanu n-butylu, w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią otrzymując produkty o ogólnym wzorze (IX) w którym Ar i R są określone jak poprzednio, po czym
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się czynnik kondensacji wybrany spośród dicykloheksylokarbodiimidu i 2-dipirydylowęglfnu, a środek aktywujący wybrany spośród 4-dwymetsloaminodirydsns lub 4-pirolidynopirydyny.
3) na otrzymany produkt o wzorze (IX) działa się reagentem wprowadzającym podstawnik R, do funkcyjnej grupy aminowej tj. diwęglanem di-C,_8alkilowym, w rozpuszczalniku organicznym w obecności zasady mineralnej lub organicznej w temperaturze od 0 do 50°C, i
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych.
4) wyodrębnia się otrzymany produkt o wzorze (I).
5. Sposób według zastrz. 4 znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród węglowodorów aromatycznych.
184 556
6. Sposób według zasfrz. 1, znamienny tym, ż<t estryfikację prowadzi się przyużyciu bezwodnika o ogólnym wzorce (X) (X) w którym Ar, R3 i R4 aą określone jak w zaatrz. 1, działając w obecności środka aktywującego, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 0 do 90°.
7. Sposób według zaatrz. 6, znamienny tym, że stosuje aię środek aktywujący wybrany spośród aminopirydyn.
8. Sposób według zaatrz. 7, znamienny tym, że środek aktywujący wybiera aię spośród 4-dimetyloęminopirydyny lub 4-piroliaynopij'ydyny.
9. Sposób według zaatrz. 6, znamienny tym, że stosuje aię rozpuszczalnik wybrany spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych.
10. Sposób według zaatrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się za pomocą aktywnej pochodnej kwaau o ogólnym wzorze (XI)
O (XI) w którym Ar, R3 i R4 aą określone jak wyżej, X oznacza atom chlorowca lub grupę acylokaylową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, lub aroilokaylową, w której część arylowa oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub grup jednakowych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowca i grupy nitrowej, metylowej lub metokaylowej, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 10 do 80°.
11. Sposób według zaatrz. 10, znamienny tym, że stosuje się zasadę wybraną spośród organicznych zasad azotowych.
12. Sposób według zaatrz. 11, znamienny tym, że stosuje aię organiczną zasadę azotową wybraną spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych, pirydyny i aminopirydyn.
13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje aię rozpuszczalnik organiczny wybrany spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje aię rozpuszczalnik wybrany spośród węglowodorów aromatycznych.
184 556
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że trzeci etap procesu obejmujący wprowadzenie podstawnika R| prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego wybranego spośród estrów alifatycznych, i węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec.
16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że trzeci etap procesu obejmujący wprowadzenie podstawnik R1 prowadzi się w obecności zasady, którąjest kwaśny węglan sodu.
17. Kwasy o ogólnym wzorze (VII)
R4-N
Hc
V
COOH (VII) w którym Ar oznacza grupę fenylową, R3 oznacza grupę trichlorowcometylową i R4 oznacza atom wodoru.
18. Produkt o ogólnym wzorze (VIII) (VIII) w którym Ar oznacza grupę fenylową, R3 oznacza grupę trichlorowcometylową, G1 oznacza grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową, G2 oznacza grupę acetylową, 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową, i R4 oznacza atom wodoru.
PL93308242A 1992-10-05 1993-10-04 Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL184556B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211743A FR2696460B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé de préparation de dérivés du taxane.
PCT/FR1993/000969 WO1994007879A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Procede de preparation de derives du taxane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308242A1 PL308242A1 (en) 1995-07-24
PL184556B1 true PL184556B1 (pl) 2002-11-29

Family

ID=9434121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93308242A PL184556B1 (pl) 1992-10-05 1993-10-04 Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5621121A (pl)
EP (1) EP0663908B1 (pl)
JP (1) JP3014762B2 (pl)
KR (1) KR100301237B1 (pl)
AT (1) ATE148882T1 (pl)
AU (1) AU690080B2 (pl)
CA (1) CA2146249A1 (pl)
CZ (1) CZ283291B6 (pl)
DE (1) DE69308154T2 (pl)
DK (1) DK0663908T3 (pl)
ES (1) ES2098060T3 (pl)
FI (1) FI951592L (pl)
FR (1) FR2696460B1 (pl)
GR (1) GR3022616T3 (pl)
HU (1) HUT72613A (pl)
MX (1) MX9305768A (pl)
NO (1) NO311255B1 (pl)
NZ (1) NZ256447A (pl)
PL (1) PL184556B1 (pl)
RU (1) RU2115649C1 (pl)
SK (1) SK280577B6 (pl)
TW (1) TW393474B (pl)
WO (1) WO1994007879A1 (pl)
ZA (1) ZA937320B (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
JP3031715B2 (ja) 1993-02-05 2000-04-10 ブリン モーアー カレッジ 様々なａ環側鎖を有するタキソール、類似体及び中間体の合成
DE69434190T2 (de) * 1993-03-22 2005-05-25 Florida State University, Tallahassee Pharmazeutische Zusammenstellungen enthaltende eine furyl oder thienyl substituierte Seitenkette
EP0982301B1 (en) * 1993-06-11 2003-09-10 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
EP1247804A1 (en) * 1993-11-12 2002-10-09 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
NZ332475A (en) * 1996-05-08 2000-05-26 Upjohn Co silylated baccatin derivatives, 3-(substituted amino)-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinate derivatives, the oxazolidine ester thereof and other immediates used to prepare baccatin derivatives
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
ATE234800T1 (de) 1997-08-21 2003-04-15 Univ Florida State Verfahren zur synthese von taxanen
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
IT1308636B1 (it) * 1999-03-02 2002-01-09 Indena Spa Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii.
ITMI991483A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Indena Spa Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione
HK1049787B (en) 1999-10-01 2014-07-25 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
IT1318678B1 (it) * 2000-08-10 2003-08-27 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii.
AU2001288805A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
IT1319682B1 (it) * 2000-12-06 2003-10-23 Indena Spa Procedimento di sintesi del paclitaxel.
TWI293302B (en) * 2001-01-12 2008-02-11 Sod Conseils Rech Applic New derivatives of mikanolide, their preparation and their therapeutic uses
DE60144113D1 (de) * 2001-03-23 2011-04-07 Scinopharm Taiwan Ltd Verfahren zur herstellung von taxanderivaten
WO2004033442A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Chatham Biotec Ltd. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
FR2853651B1 (fr) * 2003-04-14 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Procede de preparation du 4,10 beta-diacetoxy-2 alpha- benzoyloxy-5 beta, 20-epoxy-1, 13 alpha-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropa[g]tax-11-ene
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
DE102004034140A1 (de) * 2004-07-15 2006-02-23 Covion Organic Semiconductors Gmbh Verwendung von Polymeren für Up-conversion und Vorrichtungen zur Up-conversion
US7662980B2 (en) * 2006-10-20 2010-02-16 Scinopharm Singapore Pte Ltd. Crystalline forms of docetaxel and process for preparation thereof
KR100847331B1 (ko) * 2006-12-14 2008-07-21 한미약품 주식회사 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
DK2080764T3 (da) 2008-01-18 2012-09-24 Indena Spa Faste former af ortataxel
KR101003820B1 (ko) 2008-06-19 2010-12-27 주식회사 셀트리온화학연구소 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
JP2014079364A (ja) * 2012-10-16 2014-05-08 Tokai Medical Care Holdings Co Ltd 歩行訓練補助器

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0982301B1 (en) * 1993-06-11 2003-09-10 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
RU95110682A (ru) 1996-12-27
NO311255B1 (no) 2001-11-05
US5621121A (en) 1997-04-15
KR100301237B1 (ko) 2001-11-22
GR3022616T3 (en) 1997-05-31
CA2146249A1 (fr) 1994-04-14
FI951592A7 (fi) 1995-04-04
MX9305768A (es) 1994-05-31
CZ283291B6 (cs) 1998-02-18
NO951203D0 (no) 1995-03-29
PL308242A1 (en) 1995-07-24
FR2696460B1 (fr) 1994-11-25
US5726318A (en) 1998-03-10
FR2696460A1 (fr) 1994-04-08
RU2115649C1 (ru) 1998-07-20
NO951203L (no) 1995-03-29
WO1994007879A1 (fr) 1994-04-14
KR950703548A (ko) 1995-09-20
SK280577B6 (sk) 2000-04-10
DE69308154D1 (de) 1997-03-27
HUT72613A (en) 1996-05-28
US5861515A (en) 1999-01-19
AU690080B2 (en) 1998-04-23
TW393474B (en) 2000-06-11
JP3014762B2 (ja) 2000-02-28
ZA937320B (en) 1994-04-25
EP0663908A1 (fr) 1995-07-26
HU9500968D0 (en) 1995-06-28
CZ84395A3 (en) 1995-09-13
SK43495A3 (en) 1995-08-09
NZ256447A (en) 1997-01-29
AU5115293A (en) 1994-04-26
ES2098060T3 (es) 1997-04-16
DE69308154T2 (de) 1997-09-25
ATE148882T1 (de) 1997-02-15
DK0663908T3 (pl) 1997-03-17
EP0663908B1 (fr) 1997-02-12
FI951592A0 (fi) 1995-04-04
FI951592L (fi) 1995-04-04
JPH08501790A (ja) 1996-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184556B1 (pl) Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu
PL182284B1 (pl) Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL
RU2116302C1 (ru) Способ получения производных таксана и промежуточные соединения при их получении
PL178090B1 (pl) Sposób wytwarzania estrów bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III
SK7102000A3 (en) Method for preparing derivatives of the taxoid class
PL177746B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych taksanu
NO327909B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av taxaner fra 10-deacetylbaccatin III
RU2384578C2 (ru) Полусинтетический способ получения 10-деацетил-n-дебензоилпаклитаксела
CA2482131C (en) A semi-synthetic process for the preparation of n­debenzoylpaclitaxel