KR20050115948A - 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[ｇ]탁스-11-엔의 제조 방법 - Google Patents

4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[ｇ]탁스-11-엔의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 설폴란 중에서 분자체와의 반응에 의해 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-7β-트리플루오로메틸설포닐옥시-탁스-11-엔으로부터 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]탁스-11-엔을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[ｇ]탁스-11-엔의 제조 방법{Method for production of 4,10β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-ene}
본 발명은 화학식 I의 탁소이드(taxoid)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
Ar은 아릴 라디칼을 나타내고,
R은 수소 원자 또는 아세틸, (C3-C6) 알콕시아세틸 또는 (C1-C4) 알킬 라디칼을 나타내고,
R1은 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO- 라디칼을 나타내고, 이때 R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, Ar은 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 및 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로 부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 라다칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼 (이때, 알킬 라디칼 또는 상기 라디칼의 알킬 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것으로 이해된다)을 나타내거나, 또는 Ar은 질소, 산소 또는 황 원자로 부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자를 포함하는 5원 환의 방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다.
보다 상세히, Ar은 페닐, 2- 또는 3-티에닐 또는 2- 또는 3-푸릴 라디칼이다.
보다 더욱 상세히, Ar은 염소 또는 불소 원자에 의해 또는 알킬 (메틸), 알콕시 (메톡시) 또는 2- 또는 3-티에닐 또는 2- 또는 3-티에틸 또는 2- 또는 3-푸릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
보다 특히 유익한 것은, Ar이 페닐 라디칼이고, R1이 3급-부톡시카보닐 라디칼이고, R이 아세틸 라디칼인 화학식 I의 화합물이다.
지금까지 공지된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 중에서, 유럽 특허 제EP 0 673 372호가 언급될 수 있으며, 이 특허에서는 10-데아세틸박사틴(deacetylbaccatin) III로 부터 출발하여, 7 위치에서 10-데아세틸박사틴 III을 보호하는 제1 단계, 10 위치에서 아세틸화시키는 제2 단계, 7 위치를 탈보호하는 제3 단계, 7 위치에서 트리플루오로메탄설포닐화(또는 트리플화(triflation)를 수행하는 제4 단계, 7-8 위치에서 사이클로프로필화를 수행하는 제5 단계 다음, 13 위치에서 측쇄를 부착시키는 최종 전 단계, 및 최종적으로, 측쇄를 탈보호시키는 최종 단계로 이루어진 공정을 기술하고 있다. 7-8 위치에서의 사이클로프로필화 단계는 할로겐화 알칼리금속 (요오드화나트륨, 플루오르화칼륨), 아지드화 알칼리금속 (아지드화나트륨), 4급 암모늄 염, 또는 최종적으로 인산 알칼리금속의 존재 하에서 수행된다.
후에, WO 95/33736, WO 95/33737 및 WO 96/32387로 공개된 특허문헌에 기술된 바와 같이, 아지드화 또는 할로겐화 알칼리금속(요오드화나트륨, 플루오르화칼륨)의 존재가 필수적인 것은 아니며, 염화나트륨의 존재하에서 분자체와 같은 첨가제가 효과적이라는 것이 명백해졌다. 이들 3개의 특허출원에서 사용된 용매는 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란의 혼합물로 이루어졌다.
문헌[Tetrahedron Letters, Vol. 35, No. 43, pp 7893-7896, 1994]에 기재된 존슨(Johnson), 니디(Nidy), 도브로울스키(Dobrowolski), 게하르트(Gebhard), 쿠알스(Qualls), 빅니엔스키(Wicnienski) 및 켈리(Kelly)의 논문으로 부터, 7-O-트리플레이트가 과량의 실리카 겔의 존재하에서 7β,8β-메타노탁산으로 전환될 수 있다는 것이 공지되었으나, 이때 과량이란 7-O-트리플레이트 유도체의 중량의 60배를 말하는 것으로, 산업적으로 이용될 수 없는 것이다.
본 발명에 따르면, 위에서 언급된 3개의 특허문헌에 기술된 공정은 설폴란을 사용함으로써 개선되었다.
화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 분자체로부터 선택된 약 염기와 접촉시키고, 이후에 또는 이전에, 측쇄의 전구체를 결합시키고, 최종적으로 임의로 보호된 하이드록실 작용 그룹을 탈보호시키는 단계로 이루어진, 설폴란 중에서 사이클로프로판화(cyclopropanation) 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다.
화학식 I
상기 화학식 I 및 II에서,
Ar은 아릴 라디칼을 나타내고,
R은 수소 원자 또는 아세틸, 알콕시아세틸 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R1은 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO- 라디칼을 나타내고, 이때 R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내고,
R'는 R이 화학식 I에서 수소인 때 하이드록실 작용 그룹에 대한 보호 그룹이거나, 또는 R에 대해 인용된 그룹 중의 하나이다.
또한, 본 발명은, 설폴란 중에서, 화학식 II의 유도체를 분자체와 접촉시킴을 수행하여, 화학식 III의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 III에서,
R'는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 동일하다.
매우 바람직하게는, 사이클로프로필화 반응은 2 내지 5 중량%의 물을 포함하는 설폴란 중에서 수행한다. 물의 존재로 인하여, 사이클로프로판화 동안에 생성된 부산물인 화학식 IV의 유도체가 화학식 V의 유도체로 전환될 수 있으므로; 화학식 III의 유도체와 화학식 IV의 유도체의 분리가 곤란한 반면에, 화학식 III의 유도체로 부터 화학식 V의 유도체를 분리하는 것이 보다 용이하다.
보다 우수한 본 발명의 수행을 위하여, 설폴란에 대하여 약 4중량% 양의 물을 사용하여 작업하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 특히 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등점이다.
바람직하게는, 기질에 대하여 25 내지 100 중량%의 분자체를 첨가한다. 반응 조건에 관하여, 반응은 일반적으로 20℃ 내지 용매의 비등점에서 1 내지 수 시간 동안 수행한다.
본 발명을 수행하기 위한 보다 우수한 공정에 따르면, 기질에 대하여 활성화된 분말로서 4Å 분자체의 100중량%의 존재하에서, 수화된 설폴란 (약 4 중량%의 물)을 반응 용매로서 사용한다. 이 경우에, 기질이 완전히 전환될 때까지, 반응은 60℃ 부근에서 수행한다.
R'가 하이드록실 작용 그룹에 대한 보호 그룹이거나 또는 아세틸, 알콕시아세틸 또는 알킬 라디칼인 화학식 II의 생성물은, 트리플루오로메탄설폰산의 유도체, 예를 들면 무수물 또는 염화물을 보호 그룹, 특히 트리클로로에톡시카보닐과 같은 보호 그룹에 의해 10 위치가 보호된 10-데아세틸박사틴 III 또는 박사틴 III와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
일반적으로, 트리플루오로메탄설폰산 유도체의 반응은, -50 내지 +20℃의 온도에서, 3급 지방족 아민(트리에틸아민) 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 (임의로 할로겐화된 지방족 탄화수소, 또는 방향족 탄화수소) 중에서 수행한다.
본 발명을 수행하기 위한 우수한 공정에 따르면, R이 아세틸 그룹인 화학식 III의 바람직한 화합물 중의 하나가 R이 동일하게 아세틸 그룹인 화학식 II의 화합물로 부터 제조되는 경우에, 화학식 II의 화합물을 분자체와 반응시킨 후,
- 조 생성물을 일련의 처리, 예를 들면 에틸 아세테이트와 같은 용매의 임의적 첨가, 여과에 의한 불용성 물질의 제거, 반응 매질의 농축, 및 불용성을 유도하는 용매, 예를 들면 특히 물 또는 톨루엔으로부터 선택된 용매의 첨가에 의한 결정화에 의해 분리하고, 이 후에
- 조 생성물을 메탄올, 디이소프로필 에테르 또는 톨루엔과의 혼합물로서의 메탄올, 톨루엔과의 혼합물로서의 설폴란, 디이소프로필 에테르와의 혼합물로서의 염화메틸렌, 디이소프로필 에테르와의 혼합물로서의 에틸 아세테이트와 같은 용매 또는 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 정제하거나, 또는
- 조 생성물을 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 아세토니트릴과의 혼합물로서의 염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 상에서 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다.
바람직하게는, 매질을 에틸 아세테이트의 첨가, 분자체의 여과, 감압하의 농축, 및 시딩(seeding)과 함께 물의 첨가에 의한 침전으로 처리한다.
바람직하게는, 조 생성물은 50/50 v/v 내지 10/90 v/v, 바람직하게는 25/75의 비의 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르 혼합물로부터 결정화하여 정제한다.
수득된 화학식 III의 생성물을, 이후에 또는 이전에, 당업자에게 공지된 방법에 따라, 특허문헌 EP 336 840에 기재된 바와 같은 2' 위치에서 보호된 β-페닐이소세린, 특히 특허문헌 EP 595 370, EP 663 906, EP 663 907, EP 663 908, EP 666 857 및 EP 669 915에 기재된 바와 같은 옥사졸리딘, 또는 특히 특허문헌 EP 400 971, US 5,254,580 및 US 5,466,834에 기재된 바와 같은 β-락탐 중에서 선택된 측쇄의 전구체와 결합시킨다.
아래의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이지, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 아니된다.
실시예 1
순도가 92%인 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-7β-(트리플루오로메틸설포닐옥시)탁스-11-엔 2.0 g, 활성화된 분말로서의 4Å 분자체 2.02 g 및 염화나트륨 1.0 g을, 50ml의 3구 플라스크 속의 설폴란 14 ml 중에 도입하고, 당해 혼합물을 60℃에서 약 4 시간 동안 가열한다. 반응 매질을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 여과시킨다. 당해 불용성 물질을 50 ml의 에틸 아세테이트로 3회 세척하고 유기상을 합한다. 이로써 수득된 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19--노르사이클로프로파[g]탁스-11-엔 (I)을 기준(1.29 g, 수율 88%)을 참고로 하여 HPLC로 정량 측정한다.
상이한 용매를 사용한 비교예
결과는 아래의 표에 제시된다:
실시예 2
순도가 89.8중량%인 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-7β-(트리플루오로메틸설포닐옥시)탁스-11-엔 60.0 g, 활성화된 분말로서의 4Å 분자체 60 g 및 물 9.6ml을, 500ml의 3구 플라스크 속의 설폴란 240 g 중에 도입하고, 당해 혼합물을 60℃에서 약 4 시간 동안 교반하며 가열한다. 반응 매질을 40℃로 냉각시키고, 200 ml의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 당해 현탁액을 Dicalite의 층을 통해 여과시키고 당해 불용성 물질을 50ml의 에틸 아세테이트로 4회 세척한다. 유기상을 합하고, 이로써 수득된 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19--노르사이클로프로파[g]탁스-11-엔 용액을 기준(37.5 g, 수율 88%)을 참고로 하여 HPLC로 정량 측정한다. 용액의 분획 (152 g)을 15 mmHg 미만의 압력하, 45℃에서 약 45분간 농축시키고, 수득된 농축액 (75.2 g)을 40℃에서 교반한다. 59.2 ml의 탈염수를 상기 용액에 1 시간에 걸쳐 첨가한 다음, 100 mg의 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19--노르사이클로프로파[g]탁스-11-엔을 40℃에서 시딩한다. 당해 매질을 2 시간 30분에 걸쳐 주위 온도로 냉각시킨 다음, 80.3 g의 탈염수를 다시 1 시간에 걸쳐 가한다. 이어서, 당해 현탁액을 약 1시간 30분에 걸쳐 0 내지 4℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고, 33 ml의 탈염수로 3회 세척하고, 45℃에서 16 시간 동안 감압하에 건조시킨다. 이로써, 12.65 g의 조 생성물이 수득되며, 이 생성물은 HPLC로 정량 측정했을 때 70.8 중량%의 순도를 가졌다 (수율 83%).
12.5 g의 조 생성물을 100 ml의 환저 플라스크에 도입하고, 55℃에서 25 ml의 메탄올 중에 용해시킨다. 반응 매질을 35℃로 냉각시킨 다음, 몇 mg의 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19--노르사이클로프로파[g]탁스-11-엔을 시딩한다. 이어서, 당해 현탁액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 약 3 시간에 걸쳐 0 내지 4℃로 냉각시킨다. 여과 후, 생성물을 5 ml의 디이소프로필 에테르로 세척한 다음, 45℃에서 16 시간 동안 감압하에 건조시킨다. 이로써, 7.1 g의 순수한 생성물이 수득되며, 이 생성물은 HPLC로 정량적으로 측정했을 때 97.7 중량%의 순도를 가졌다(재결정화 수율 66%).
실시예 3 내지 5
조 생성물에 대하여 실시예 2를 반복하며, 이때 다양한 양의 물을 설폴란에 첨가한다.
에틸렌-2로 명명된 불순물은 실리카 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 화학식 III의 화합물로 부터 분리하기 곤란하지만; 이와 달리, 에틸렌-1로 명명된 불순물은 이들 기법에 의해 용이하게 제거된다.
실시예 6 메탄올로 부터의 결정화에 의한 정제
순도가 92%인 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-7β-(트리플루오로메틸설포닐옥시)탁스-11-엔 58 g, 활성화된 분말로서의 4Å 분자체 58 g 및 염화나트륨 29 g을, 2 리터의 유리 반응기 속의 에틸 아세테이트 580 ml 중에 도입하고, 당해 혼합물을 55 내지 65℃에서 약 46 시간 동안 교반하며 가열한다. 반응 매질을 주위 온도로 냉각시키고, Clarcel의 층을 통해 여과시키고, 당해 불용성 물질을 116 ml의 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 유기상을 합하고, 이로써 수득된 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19--노르사이클로프로파[g]탁스-11-엔 용액을 탄산수소 나트륨 수용액(290 ml의 물 중의 17.4 g)으로 세척한 다음, 290 ml의 물로 2회 세척한다. 반응 매질을 40℃ 미만의 온도에서 감압하에 약 200 ml의 용적으로 농축시키고, 825 ml의 메탄올을 첨가한다. 40℃ 미만의 온도에서 감압하에 증류시키고 메탄올(총 1145 ml)을 첨가하여 용매를 변화시킨 다음, 당해 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 0.21 g의 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19--노르사이클로프로파[g]탁스-11-엔을 사용하여 결정화를 개시시키고, 이어서, 당해 현탁액을 약 1 시간 30분에 걸쳐 0℃로 냉각시킨다. 당해 현탁액을 여과시키고, 생성물을 116 ml의 디이소프로필 에테르로 2회 세척한다. 주위 온도에서 일정한 중량으로 건조시킨 후에, 25 g의 생성물이 수득되었으며(수율 55%), 이 생성물은 HPLC 정량 측정에 의해 94중량%인 것으로 분석되었다 (내부 정규화 99 면적% 초과).
실시예 7 크로마토그래피에 의한 정제
HPLC 순도가 93.9% (면적의 내부 정규화)이고 65.5중량%로 분석된 조 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]탁스-11-엔 4.9 g을, 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 혼합물(v/v: 75/25)로 용출시키는 250 g의 실리카 겔을 가진 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 용액 (241 g)은 HPLC 정량 측정에 의하면 1.3% w/w인 것으로 분석되었다. HPLC에 의한 순도는 99.4% 이다 (정제 수율 97%).
실시예 8 디이소프로필 에테르 (DIPE)로 부터의 결정화에 의한 정제
HPLC 순도가 91%이고 77.5중량%로 분석된 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]탁스-11-엔 23 g을, 약 640 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수득된 유기상을 255 ml의 물로 2회 세척한다. 이어서, 당해 용액을 약 30℃에서 감압하에 농축시켜, 약 74 ml의 잔존 용량을 수득한다. 이어서, 222 ml의 디이소프로필 에테르를 주위 온도에서 4 내지 7 시간에 걸쳐 당해 용액에 첨가한 다음, 수득된 현탁액을 2℃로 냉각시킨다. 당해 현탁액을 냉각시키고, 생성 케이크를 36 ml의 디이소프로필 에테르로 세척한다. 25℃에서 감압하에 건조시킨 후, 17.6 g의 정제된 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[g]탁스-11-엔이 수득되며, 이 생성물은 약 97%의 순도를 가지며, 89.3중량%로 분석된다 (수율 88%).
실시예 8을 상이한 재결정화 용매를 사용하여 반복한다.

Claims (13)

  1. 화학식 II의 화합물을 분자체들로부터 선택된 약 염기와 접촉시키고, 이후에 또는 이전에, 측쇄의 전구체를 결합시키고, 최종적으로 임의로 보호된 하이드록실 작용 그룹을 탈보호시키는 단계로 이루어진, 설폴란 중에서 사이클로프로판화(cyclopropanation) 반응을 수행함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 화학식 I 및 II에서,
    Ar은 아릴 라디칼을 나타내고,
    R은 수소 원자 또는 아세틸, 알콕시아세틸 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
    R1은 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO- 라디칼을 나타내고, 이때 R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내고,
    R'는 R이 화학식 I에서 수소인 때 하이드록실 작용 그룹에 대한 보호 그룹이거나, 또는 R에 대해 인용된 그룹 중의 하나이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 아세틸 라디칼이고, R1이 3급-부톡시카보닐 라디칼이고, Ar은 페닐 라디칼인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응을 활성화된 분말로서의 4Å 분자체의 존재하에서 수행하는 방법.
  4. 제1항 또는 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물에 대한 분자체의 중량비가 약 100중량%인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 설폴란이 물 2 내지 5중량%을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 설폴란이 물 약 4%를 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 20℃ 내지 용매의 비등점인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 반응 온도가 약 60℃인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 조 생성물을, 반응 매질에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 분자체를 여과시키고, 반응 매질을 농축시킨 다음, 물을 첨가하여 결정화시킴으로써 분리하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 분리 후, 조 생성물을 메탄올, 디이소프로필 에테르 또는 톨루엔과의 혼합물로서의 메탄올, 톨루엔과의 혼합물로서의 설폴란, 디이소프로필 에테르와의 혼합물로서의 염화메틸렌, 또는 디이소프로필 에테르와의 혼합물로서의 에틸 아세테이트로 부터 선택된 용매 또는 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 정제하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 조 생성물을 약 25/75 v/v 비에 따른 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르의 혼합물을 사용하여 정제하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 측쇄의 전구체가 2' 위치에서 보호된 β-페닐이소세린의 유도체, 옥사졸리딘 또는 β-락탐 중에서 선택되는 방법.
  13. 설폴란 중에서, 화학식 II의 유도체를 분자체와 접촉시킴을 수행하여, 화학식 III의 중간체를 제조하는 방법.
    화학식 III
    화학식 II
    상기 화학식에서,
    R'는 제1항의 화학식 II에서 정의된 바와 동일하다.
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US5814658A (en) * 1992-12-09 1998-09-29 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
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