ES2302008T3 - Procedimiento de preparacion de 4,10 beta-diacetoxi-2 alfa-benzoiloxi-5 beta 20-epoxi-1,13 alfa-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa(g)tax-11-eno. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de 4,10 beta-diacetoxi-2 alfa-benzoiloxi-5 beta 20-epoxi-1,13 alfa-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa(g)tax-11-eno. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: Ar representa un radical arilo, R representa un átomo de hidrógeno o un radical acetilo, alcoxiacetilo o alquilo, R1 representa un radical benzoílo o un radical R2-O-CO- en el que R2 representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. por un procedimiento que consiste en poner en contacto el compuesto de fórmula (II) (Ver fórmula) en el que R'' es un grupo protector de la función hidroxilo cuando en la fórmula (I) R representa hidrógeno o uno de los grupos mencionados para R con una base débil elegida entre los tamices moleculares, a continuación sucesivamente o previamente condensar un precursor de la cadena lateral y por último proteger las funciones hidroxilo opcionalmente protegidas, caracterizado porque la reacción de ciclopropanación tiene lugar en el sulfolano.
Description
Procedimiento de preparación de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-eno.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de preparación de taxoides de fórmula general:
En la fórmula general (I),
Ar representa un radical arilo,
R representa un átomo de hidrógeno o un radical
acetilo, alcoxiacetilo (C3-C6) o alquilo
(C1-C4),
R_{1} representa un radical benzoílo o un
radical R_{2}-O-CO- en el que
R_{2} representa un radical alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 8 átomos de carbono.
Preferentemente Ar representa un radical fenilo
opcionalmente sustituido por uno o más átomos o radicales elegidos
entre los átomos de halógeno (flúor, cloro, bromo, iodo) y los
radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, nitro y
trifluorometilo, entendiéndose que los radicales alquilo y las
porciones alquilo de los radicales contienen de 1 a 4 átomos de
carbono, o bien Ar representa un radical heterocíclico aromático que
tiene 5 eslabones y que contiene uno o varios átomos, idénticos o
diferentes, elegidos entre los átomos de nitrógeno, de oxígeno o de
azufre.
Más particularmente, Ar representa un radical
fenilo, 2- ó 3-tienilo o 2 ó
3-furilo.
Incluso más particularmente, Ar representa un
radical fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de cloro o de
flúor, o por un radical alquilo (metilo), alcoxi (metoxi) o 2- ó
3-tienilo o 2- ó 3-furilo.
El producto de fórmula general (I) en la que Ar
representa un radical fenilo, R_{1} representa un radical
terc-butoxicarbonilo y R representa un radical
acetilo es de un interés incluso más particular.
Entre los procedimientos conocidos en la
actualidad para preparar los compuestos de fórmula (I), se pueden
citar la patente EP 0 673 372 que describe partiendo de
10-desacetilbaccatina III, un procedimiento que
consiste en una primera etapa en proteger en 7 la
10-desacetilbaccatina III, en una segunda etapa en
proceder a una acetilación en posición 10, en una tercera etapa en
desproteger la posición 7, en una cuarta etapa en efectuar una
trifluorometanosulfonilación (o triflatación) en posición 7, en una
quinta etapa en efectuar una ciclopropilación en posición
7-8, a continuación en una penúltima etapa en colgar
la cadena lateral en posición 13 y por último en una última etapa
en desproteger la cadena lateral. La etapa de ciclopropilación en
posición 7-8 se realiza bien en presencia de un
halogenuro de metal alcalino (ioduro de sodio, fluoruro de potasio),
bien de una azida de metal alcalino (azida sódica), bien de una sal
de amonio cuaternario, bien finalmente de un fosfato de metal
alcalino.
Ha aparecido más tarde tal como se describe en
las patentes publicadas con los números WO 95/33736, WO 95/33737 y
WO 96/32387 que la presencia de azida o de halogenuro de metal
alcalino (ioduro de sodio, fluoruro de potasio) no era
indispensable y que era eficaz un aditivo tal como los tamices
moleculares en presencia de cloruro de sodio. El disolvente
utilizado en estas tres solicitudes de patente estaba constituido
por una mezcla de acetonitrilo y de tetrahidrofurano.
También se conoce a partir del artículo de
Johnson, Nidy, Dobrowolski, Gebhard, Qualls, Wicnienski y Kelly
aparecido en Tetrahedron Letters, Vol.35, No 43, pp
7893-7896, 1994 que el
7-O-triflato podía transformarse en
7\beta, 8\beta-metano taxano en presencia de un
gran exceso de gel de sílice, siendo el exceso 60 veces el peso del
derivado 7-O-triflato, que es
industrialmente inutilizable.
Según la presente invención el procedimiento
descrito en las tres patentes anteriormente mencionadas se ha
mejorado por la utilización de sulfolano.
El compuesto de fórmula (I) siguiente:
en la
que:
Ar representa un radical arilo,
R representa un átomo de hidrógeno o un radical
acetilo, alcoxiacetilo o alquilo,
R_{1} representa un radical benzoílo o un
radical R_{2}-O-CO- en el que
R_{2} representa
un radical alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 8 átomos de carbono se prepara mediante
un procedimiento que consiste en poner en
contacto el compuesto de fórmula (II)
en el que R' es un grupo protector
de la función hidroxilo cuando en la fórmula (I) R representa
hidrógeno o uno de los grupos mencionados para R con una base débil
elegida entre los tamices moleculares, a continuación sucesivamente
o anteriormente condensar un precursor de la cadena lateral y por
último desproteger las funciones hidroxilo opcionalmente
protegidas, caracterizado porque la reacción de ciclopropanación
tiene lugar en el
sulfolano.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento de preparación de un compuesto intermedio de fórmula
general (III)
en la que R' tiene el mismo
significado que en la fórmula (II) anterior, mediante la puesta en
contacto del derivado de fórmula general (II) con un tamiz
molecular caracterizado por que el procedimiento se realiza en el
sulfolano.
De forma completamente preferencial, la reacción
de ciclopropilación se efectúa en el sulfolano que contiene entre 2
y 5% en peso de agua. La presencia del agua permite la
transformación del derivado de fórmula (IV) a continuación producto
secundario realizado durante la ciclopropanación en derivado de
fórmula (V), la separación del derivado fórmulas (III) y del
derivado de fórmula (IV) es difícil, mientras que la separación del
derivado de fórmula (V) y del derivado de fórmula (III) es más
fácil.
Para una mejor realización de la invención, se
prefiere trabajar con una cantidad de agua de aproximadamente 4% en
peso con relación al sulfolano. La temperatura de reacción está
especialmente comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición
de la mezcla de reacción.
Se añade preferentemente de 25 a 100% en peso de
tamiz molecular con relación al sustrato. En lo que se refiere a
las condiciones de reacción se opera generalmente entre 20ºC y la
temperatura de ebullición del disolvente durante de una a varias
horas.
Según un procedimiento de realización de la
invención mejor, se utilizará el sulfolano hidratado
(aproximadamente 4% de agua en peso) como disolvente de reacción en
presencia de 100% en peso de tamiz molecular 4 \ring{A} de polvo
activado con relación al sustrato. En este caso, la reacción se
realizará a una temperatura próxima a 60ºC hasta transformación
completa del sustrato.
El producto de fórmula (II) en la que R'
representa un grupo protector de la función hidroxilo o un radical
acetilo, alcoxiacetilo o alquilo puede obtenerse por acción de un
derivado del ácido trifluorometanosulfónico tal como el anhídrido o
el cloruro sobre la baccatina III o la 10-desacetil
baccatina III protegida sobre su posición 10 por un grupo protector
tal como especialmente el tricloroetoxicarbonilo.
Generalmente, la reacción de un derivado del
ácido trifluorometanosulfónico se efectúa en un disolvente orgánico
inerte (hidrocarburos alifáticos opcionalmente halogenados,
hidrocarburos aromáticos) en presencia de una base orgánica tal
como una amina terciaria alifática (trietilamina) o piridina a una
temperatura comprendida entre -50 y +20ºC.
Según un procedimiento de realización de la
invención mejor donde se prepara uno de los compuestos preferidos
de fórmula (III) donde R representa un grupo acetilo a partir del
compuesto de fórmula (II) donde R tiene el mismo significado
después de la reacción del compuesto de fórmula (II) con el tamiz
molecular:
- -
- se aísla el producto bruto por une serie de tratamientos tales como la adición opcional de un disolvente tal como acetato de etilo, la eliminación de los insolubles por filtración, la concentración del medio de reacción, a continuación cristalización por adición de disolventes insolubilizantes tales como los elegidos especialmente entre el agua, el tolueno.
- -
- a continuación o bien se purifica el producto bruto por recristalización en un disolvente o mezcla de disolventes tal como metanol, metanol mezclado con diisopropiléter o tolueno, sulfolano mezclado con el tolueno, o cloruro de metileno mezclado con diisopropiléter, o acetato de etilo mezclado con diisopropiléter.
- -
- o bien se purifica el producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno mezclado con acetato de etilo, metanol o acetonitrilo.
Preferentemente, el medio se tratará por
adición de acetato de etilo, filtración del tamiz molecular,
concentración a presión reducida y precipitación por adición de
agua con inoculación.
\newpage
Preferentemente, el producto bruto se purificará
por cristalización en una mezcla acetato de etilo/diisopropiléter
con una relación comprendida entre 50/50 v/v y 10/90 v/v y
preferentemente igual a 25/75.
El producto de fórmula (III) obtenido se
condensa a continuación o previamente según los métodos conocidos
por el experto en la materia con un precursor de la cadena lateral
elegido entre la \beta-fenilisoserina protegida
en posición 2' tales como los descritos en la patente EP 336 840,
las oxazolidinas tales como especialmente las descritas en las
patentes EP 595 370, EP 663 906, EP 663 907, EP 663 908, EP 666 857,
EP 669 915 o las \beta-lactamas tales como
especialmente las descritas en las patentes siguientes EP 400 971;
US 5.254.580; US 5.466.834.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención, pero no deben considerarse como una limitación de la
invención.
En un matraz de 50 ml, se cargan 2,0 g de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-7\beta-trifluorometilsulfoniloxi-tax-11-eno
de 92% de pureza, 2,02 g de tamiz molecular 4 \ring{A} de polvo
activado y 1,0 g de cloruro de sodio en 14 ml de sulfolano y se
calienta a 60ºC durante aproximadamente 4 horas. El medio de
reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a
continuación. Los insolubles se lavan 3 veces con 50 ml de acetato
de etilo y las fases orgánicas se reúnen. La disolución de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-eno
(I) así obtenida se dosifica por HPLC con relación a un patrón
(1,29 g, rendimiento de 88%).
Los resultados se indica en la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz 500 ml, se cargan 60,0 g de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-7\beta-trifluorométilsulfoniloxi-tax-11-eno
de 89,8% de pureza en peso, 60 g de tamiz molecular 4 Ängstrom de
polvo activado y 9,6 ml de agua en 240 g de sulfolano y se calienta
con agitación a 60ºC durante aproximadamente 4 horas. El medio de
reacción se enfría a 40ºC y se añaden 200 ml de acetato de etilo.
La suspensión se filtra sobre un lecho de Dicalita y el insoluble
se lava 4 veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas
se reúnen y la disolución de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-eno
así obtenida se dosifica por HPLC con relación a un patrón (37,5 g,
rendimiento de 88%). Una fracción de la disolución (152 g) se
concentra a una presión inferior a 15 mmHg a 45ºC durante
aproximadamente 45 minutos y el concentrado obtenido (75,2 g) se
pone en agitación a 40ºC. Se añade en una hora 59,2 ml de agua
desmineralizada a la disolución y a continuación se inocula a 40ºC
con 100 mg de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-eno.
El medio se enfría a temperatura ambiente en 2 horas 30 minutos, a
continuación se vierten de nuevo en 1 hora 80,3 g de agua
desmineralizada. La suspensión se enfría entonces a
0-4ºC durante aproximadamente 1 hora 30 minutos. El
producto se filtra, se lava tres veces con 33 ml de agua
desmineralizada y se seca a presión reducida a 45ºC durante 16
horas. Se obtienen así 12,65 g de producto bruto de 70,8% de pureza
en peso dosificado por HPLC (rendimiento de 83%).
12,5 g de producto bruto se cargan en un matraz
de 100 ml y se disuelven en 25 ml de metanol a 55ºC. El medio de
reacción se enfría a 35ºC, a continuación se inocula con algunos mg
de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-eno.
La suspensión entonces se enfría a temperatura ambiente, a
continuación a 0-4ºC durante aproximadamente 3
horas. Después de la filtración, el producto se lava dos veces con 5
ml de diisopropiléter, a continuación se seca a presión reducida a
45ºC durante 16 horas. Se obtienen así 7,1 g de producto puro de
97,7% en peso de pureza dosificado por HPLC (rendimiento de
recristalización de 66%).
Ejemplos 3 a
5
Se reproduce el ejemplo 2 hasta el producto
bruto añadiendo al sulfolano una cantidad de agua variable
La impureza denominada 2-etileno
es difícil de separar de (III) por cromatografía sobre sílice o
cristalización, por el contrario la impureza denominada
1-etileno se elimina fácilmente por estas mismas
técnicas.
En un reactor de vidrio de 2 litros, se cargan
58 g de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-7\beta-trifluorometilsulfoniloxi-tax-11-eno
de 92% de pureza, 58 g de tamiz molecular 4 Angström de polvo
activado y 29 g de cloruro de sodio en 580 ml de acetato de etilo y
se calienta con agitación entre 55 y 65ºC durante aproximadamente 46
horas. El medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y se
filtra sobre un lecho de Clarcel y el insoluble se lava 2 veces con
116 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen y la
disolución de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-eno
así obtenida se lava con una disolución acuosa de
hidrógenocarbonato de sodio (17,4 g en 290 ml de agua), a
continuación dos veces con 290 ml de agua. El medio de reacción se
concentra hasta un volumen de aproximadamente 200 ml a presión
reducida a una temperatura inferior a 40ºC y se añaden 825 ml de
metanol. El cambio de disolvente se efectúa por destilación a
presión reducida a una temperatura inferior a 40ºC con adición de
metanol (1145 ml en total), a continuación la disolución se enfría
a temperatura ambiente. La cristalización se inicia con 0,21 g de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-eno,
a continuación suspensión se enfría a 0ºC durante aproximadamente 1
hora 30 minutos. La suspensión se filtra y el producto se lava dos
veces con 116 ml de diisopropiléter. Después de secado a temperatura
ambiente hasta peso constante, se obtienen 25 g de producto
(rendimiento de 55%) que titula a 94% en peso por dosificación HPLC
(> 99% de normalización interna de superficie)
\vskip1.000000\baselineskip
4,9 g de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-eno
bruto de 93,9% de pureza HPLC (normalización interna de las
superficies) y que titula a 65,5% en peso se purifican por
cromatografía con 250 g de gel de sílice eluyendo con un mezcla de
cloruro de metileno y de acetato de etilo (v/v:75/25). Las
fracciones que contienen el producto se reúnen y se concentran a
presión reducida. La disolución obtenida (241 g) titula a 1,3% p/p
por dosificación HPLC. La pureza por HPLC es de 99,4% (rendimiento
de purificación de 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
3 g de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-eno
bruto de 91% de pureza por HPLC y que titula a 77,5% en peso se
disuelven en aproximadamente 640 ml de acetato de etilo y la fase
orgánica obtenida se lava dos veces con 255 ml de agua. La
disolución entonces se concentra a presión reducida a
aproximadamente 30ºC hasta un volumen residual de aproximadamente 74
ml. 222 ml de diisopropiléter se añaden entonces a la disolución en
4 a 7 horas a temperatura ambiente, a continuación la suspensión
obtenida se enfría a 2ºC. La suspensión se enfría y la torta de
producto se lava con 36 ml de diisopropiléter. Después de secado a
presión reducida a 25ºC, se obtienen 17,6 g de
4,10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1,13\alpha-dihidroxi-9-oxo-19-norciclopropa[g]tax-11-eno
purificado de aproximadamente 97% de pureza y que titula a 89,3% en
peso (rendimiento de 88%).
Se reproduce el ejemplo 8 con diferentes
disolventes de recristalización.
Claims (13)
1. Procedimiento de preparación del compuesto de
fórmula (I)
en la
que:
Ar representa un radical arilo,
R representa un átomo de hidrógeno o un radical
acetilo, alcoxiacetilo o alquilo,
R_{1} representa un radical benzoílo o un
radical R_{2}-O-CO- en el que
R_{2} representa un radical alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 8 átomos de carbono.
por un procedimiento que consiste en poner en
contacto el compuesto de fórmula (II)
en el que R' es un grupo protector
de la función hidroxilo cuando en la fórmula (I) R representa
hidrógeno o uno de los grupos mencionados para R con una base débil
elegida entre los tamices moleculares, a continuación sucesivamente
o previamente condensar un precursor de la cadena lateral y por
último proteger las funciones hidroxilo opcionalmente protegidas,
caracterizado porque la reacción de ciclopropanación tiene
lugar en el
sulfolano.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque R es un radical acetilo, R_{1} es un
radical terbutoxicarbonilo y Ar es un radical fenilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de
tamiz molecular 4A de polvo activado.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
3, caracterizado porque se utiliza una relación ponderal
entre el tamiz molecular y el compuesto de fórmula (II) de alrededor
de 100% en peso.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque el sulfolano contiene de 2 a 5% en
peso de agua.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado por que el sulfolano contiene alrededor de 4%
de agua.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque la temperatura de reacción está
comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la temperatura de reacción es de
alrededor de 60ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el producto bruto se aísla por adición
de acetato de etilo al medio de reacción, filtración del tamiz
molecular, concentración del medio de reacción, a continuación
cristalización por adición de agua.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque después del aislamiento, el producto
bruto se purifica por recristalización en un disolvente o mezcla de
disolventes elegidos entre el metanol, metanol mezclado con
diisopropiléter, metanol mezclado con tolueno, sulfolano mezclado
con tolueno, cloruro de metileno mezclado con el diisopropiléter, o
acetato de etilo mezclado con diisopropiléter.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque el producto bruto se purifica con una
mezcla de acetato de etilo e isopropiléter según una relación de
aproximadamente 25/75 v/v.
12. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el precursor de la cadena lateral se
elige entre los derivados de la
\beta-fenilisoserina protegida en posición 2', las
oxazolidinas o las \beta-lactamas.
13. Procedimiento de preparación de un compuesto
intermedio de fórmula general (III)
en la que R' tiene el mismo
significado que en la fórmula (II) de la reivindicación
1
mediante puesta en contacto de un derivado de
fórmula general (II)
con un tamiz molecular,
caracterizado porque el procedimiento se realiza en el
sulfolano.
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2008
- 2008-05-12 CY CY20081100493T patent/CY1110375T1/el unknown
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