CZ292642B6 - Nový způsob přípravy derivátů ze skupiny taxoidů - Google Patents
Nový způsob přípravy derivátů ze skupiny taxoidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292642B6 CZ292642B6 CZ20001789A CZ20001789A CZ292642B6 CZ 292642 B6 CZ292642 B6 CZ 292642B6 CZ 20001789 A CZ20001789 A CZ 20001789A CZ 20001789 A CZ20001789 A CZ 20001789A CZ 292642 B6 CZ292642 B6 CZ 292642B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- atoms
- carbon atoms
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Nový způsob přípravy dialkoxylovaných derivátů ze třídy taxoidů pomocí přímé alkylace dvou poloh 7 a 10 desacetylbaccatinu nebo jeho derivátů esterifikovaných v poloze 13.ŕ
Description
Předkládaný vynález se týká nového způsobu přípravy dialkoxylových derivátů ze skupiny taxoidů. Skupinou taxoidů se rozumí deriváty nesoucí alkoxylové jednotky v poloze 7 a 10 baccatinového cyklického systému a popřípadě nesoucí β-fenylizoserinový řetězec v poloze 13.
Podstata vynálezu
Přesněji znamená výraz dialkoxylové deriváty ze skupiny taxoidů deriváty obecného vzorce Ia:
(Ia), kde:
• skupiny R jsou stejná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • Z je atom vodíku nebo skupina vzorce Ib
| RjtfH 0 9 II | |
| ÓH | (Ib) |
• kde Ri je
1) přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, merhaptoskupina, formylová skupina, acylová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluormethylová skupina nebo
-1 CZ 292642 B6
2) pětičlenný aromatický heterocyklus obsahující 1 nebo více heteroatomů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síiy a je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, acylová skupina, aiylkarbonylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina a alkoxykarbonylová skupina,
3) rozumí se, že v substituentech na fenylové skupině, a- nebo β-naftylové skupině a aromatických heterocyklech, alkylová skupina a alkylové části jiných substituentů obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a že alkenylová skupina a alkinylová skupina obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a že aiylové skupiny jsou fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylové zbytky, • R2je
1) benzoylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo zbytky, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina, thenoylová skupina nebo furoylová skupina nebo
2) skupina R'2-O-C0-, kde R'2 je:
• alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku nebo bicykloalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, piperidinoskupina nebo morfolinoskupina, 1-piperazinylová skupina (popřípadě substituovaná v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku), cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina (popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina nebo karboxylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, • fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo pětičlenná aromatická heterocyklická skupina s výhodou vybraná ze skupiny, kterou tvoří fiirylová skupina a thienylová skupina, • nebo nasycená heterocyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Mezi sloučeninami obecného vzorce Ia, které jsou předmětem způsobu podle předkládaného vynálezu, jsou výhodné ty, kde:
• Z je atom vodíku nebo skupina vzorce Ib, kde • Ri je fenylová skupina
-2CZ 292642 B6 • R2 je terc-butoxykarbonylová skupina nebo benzylová skupina.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny, kde:
• Ri je fenylová skupina • R2 j e tórc-butoxykabonylová skupina • R je methylová skupina.
Podle patentu WO 96/30355 je známý způsob přípravy derivátu podle předkládaného vynálezu pomocí dvou postupů. Podle prvního postupu o mnoha krocích se vyjde ze sloučeniny vzorce Π:
ta se selektivně chrání v polohách 7 a 13, například ve formě disilyletheru, potom se působí sloučeninou vzorce ΙΠ:
R-X (m), kde R je skupina, která je definována výše a X je reaktivní esterový zbytek, jako je zbytek esteru kyseliny sírové nebo esteru kyseliny sulfonové nebo atom halogenu, za získání produktu nesoucího jednotku -OR v poloze 10 a silylové skupiny v polohách 7 a 13. Potom se silylové chránící skupiny nahradí atomy vodíku za získání sloučeniny, která stále nese skupinu -OR v poloze 10 a hydroxylové skupiny v polohách 7 a 13. Tento derivát se selektivně etherifikuje v poloze 7 reakcí s derivátem vzorce ΙΠ za získání derivátu vzorce I, kde Z je atom vodíku.
Poslední krok spočívá v esterifikaci v poloze 13 (podle způsobu, který je odborníkům pracujícím v této oblasti známý) derivátu vzorce la, kde Z je atom vodíku, v přítomnosti β-laktamu, například podle způsobu popsaného v patentu EP 617 018, nebo v přítomnosti oxazolidinu, například podle způsobu popsaného v přihlášce WO 96/30355 uvedené výše.
Podle druhého způsobu popsaného ve stejné patentové přihlášce WO 96/30355, se mohou produkty obecného vzorce la získat pomocí pětikrokového způsobu z produktu obecného vzorce Π. V prvním kroku se provede chránění v polohách 7 a 10, potom se provede esterifíkace v poloze 13 v přítomnosti β-laktamu, například podle způsobu popsaného v patentu EP 617 018, nebo v přítomnosti oxazolidinu, jak je popsáno například v přihlášce WO 96/30355 uvedené výše. Po odstranění chránících skupin v polohách 7 a 10 se získá ester vzorce la, kde Z je jiné než atom vodíku a R je atom vodíku. Následující krok zahrnuje současnou reakci v polohách 7 a 10 působením činidla připraveného in šitu ze sulfoxidu obecného vzorce Iv a anhydridu kyseliny octové (reakce Pummerova typu),
R-SO-R (IV), kde R má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, za získání meziprodukltu alkylthioalkyloxy typu v polohách 7 a 10.
-3CZ 292642 B6
Poslední krok, který poskytuje požadovanou sloučeninu vzorce Ia, se provádí na meziproduktu získaném výše, působením aktivovaného Raneyova niklu.
Obecně se působení činidla připraveného in šitu ze sulfoxidu obecného vzorce IV, s výhodou dimethylsulfoxidu a anhydridu kyseliny octové, provádí v přítomnosti kyseliny octové nebo derivátu kyseliny octové, jako je halogenoctová kyselina, při teplotě 0 až 50 °C.
Obecně se působení Reneyova niklu provádí v přítomnosti alifatického alkoholu nebo etheru při teplotě -10 až 60 °C.
Soubor způsobů popsaný podle tohoto dosavadního stavu techniky v žádném případě neumožňuje získat dialkoxylové deriváty v polohách 7 a 10 10-deacetylbaccatinu ΙΠ v jednom kroku.
Předkládaný vynález umožňuje dosáhnout tohoto cíle. Umožňuje selektivní a simultánní, přímou, jednokrokovou alkylací dvou hydroxylových funkčních skupin v polohách 7 a 10 10-deacetylbaccatinu nebo jeho derivátů, které jsou esterifíkované v poloze 13, obecného vzorce V
(V), kde A je atom vodíku nebo postranní řetězec obecného vzorce lc níže:
r2nh o <Ic)·
ÓG kde G chránící skupina hydroxylové funkční skupiny nebo oxazolidinová jednotka vzorce Id:
R, R4 kde Ri a R2 mají stejný význam, jako je definováno výše a R3 a R4 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina, arylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, halogenalkylová skupina a halogenarylová skupina, kdy substituenty mohou popřípadě tvořit čtyřčlenný až sedmičlenný kruh.
-4CZ 292642 B6
Jako výchozí látku je výhodné použít 10-acetylbaccatin, tj. sloučeninu vzorce ΙΠ, což způsob zlevňuje a dále také není nutné chránit meziprodukt a odstraňovat chránící skupiny, jak je to běžné při způsobech podle dosavadního stavu techniky.
Mezi skupinami G, které chrání hydroxylovou funkční skupinu ve vzorci lc, je obvykle výhodné vybrat ze skupiny chránících skupin popsaných v knihách, jako je Greene and Wuts Protective Groups in Organics Synthesis 1991, John Wiley & Sons, a MacOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenům Press, a chránící skupiny odstranit za podmínek, které molekulu poškozují málo nebo vůbec. Těmito skupinami jsou například:
• etheiy a s výhodou ethery, jako je methoxyethylether, 1-ethoxyethylether, benzyloxymethylether, p-metoxybenzyloxymethylether, benzylethery popřípadě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří methoxyskupina, atom chloru nebo nitroskupina, 1-methyl-l-methoxyethylether, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylether, tetrahydropyranylether nebo silylethery, jako jsou trialkylsilylethery, • karbonáty, j ako jsou tr ichlorethylkarbonáty.
Přesněji jsou skupiny R3 a R» obecného vzorce Id vybraný ze skupiny, která je popsána v WO 94/07878, a deriváty, kde R3 je atom vodíku a R4 je p-methoxyfenylová skupina jsou zvláště výhodné.
Alkylační činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří:
• alkylhalogenidy a s výhodou alkyljodidy (RI) • alkylsulfáty, j ako j e methylsulfát • oxoniové soli, j ako j sou borové soli trialkyloxonia, zej ména trimethyloxoniumtetrafluorborát (Me3OBF4).
S výhodou se použije methyljodid.
Alkylační činidlo se použije v přítomnosti anionizačního činidla, jako je jedna nebo více silných bází v bezvodém médiu.
Mezi báze, které se mohou použít v bezvodém médiu, patří například:
• hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný nebo draselný • alkoxidy alkalických kovů, jako je terč.butoxid draselný • oxid stříbrný Ag2O • l,8-bis(dimethylamino)naftalen • směsi mono a bimetalockých bází, které jsou například popsány v P. Caub re Chem. Rev. 1993, 93,2317-2334 nebo M. Schlosser Mod. Synth. Methods (1992), 6,227-271; zejména výhodné jsou kombinace alkyllithium/t-butoxid alkalického kovu nebo amidy alkalického kovu/t-butoxid alkalického kovu. Jedna ze dvou bází se může generovat in šitu.
Mezi všemi možnými kombinacemi alkylačního činidla a anionizačního činidla je výhodné použít methyljodid v přítomnosti hydridu draselného.
Reakce se s výhodou provádí v organickém médiu, které je vzhledem k reakčním podmínkám inertní. Z rozpouštědel je výhodné použít:
• ethery, j ako j e terahydrofuran nebo dimethoxyethan • když se použije oxid stříbrný, je výhodné použít polární aprotická rozpouštědla, jako je dimethylformamid nebo aromatická rozpouštědla, jako je toluen
-5CZ 292642 B6 • pokud se použije l,8-bis(dimethylamino)naftalen, je výhodné použít estery, jako je ethylacetát.
Pro lepší provedení způsobu podle předkládaného vynálezu je výhodné použít molámí poměr mezi anionizačním činidlem a substrátem vyšší než 2 a s výhodou 2 až 20.
Je také výhodné použít molámí poměr mezi alkylačním činidlem a substrátem vyšší než 2 a s výhodou 2 až 40.
Je výhodné použít reakční teplotu -30 až 80 °C.
Reakční doba se s výhodou pohybuje mezi několika hodinami až 48 hodinami v závislosti na vybraných reagentech.
Po alkylačním kroku, kteiý se provede na 10-deacetylbaccatinu, se provede známým způsobem esterifikační krok, například podle způsobu popsaného v EP 617 018 nebo WO 96/30355, které jsou uvedeny výše.
Tedy, podle prvního tříkrokového způsobu se jako výchozí látka použije 10-deacetylbaccatin, nejprve se provede dialkylace za použití alkylačního činidla v přítomnosti silné báze a v druhém kroku se 10-deacetylbaccatin dietherifikovaný v polohách 7 a 10 kondenzuje v poloze 13 s vhodně chráněným β-laktamem v přítomnosti aktivačního činidla vybraného z terciárních aminů a kovové báze, za vzniku alkoxidu v poloze 13. Z postranního řetězce se potom odstraní chránící skupina působením anorganické nebo organické kyseliny.
Podle druhého tříkrokového způsobu se jako výchozí látka použije 10-deacetylbaccatin, nejprve se provede dialkylace za použití alkylačního činidla v přítomnosti silné báze a v druhém kroku se 10-deacetylbaccatin dietherifikovaný v poloze 7 a 10 kondenzuje v poloze 13 s oxazolidinem v přítomnosti kondenzačního činidla, jako jsou diimidy, v přítomnosti aktivačních činidel, jako jsou dialkyaminopyridiny. Oxazolidin se otevře působením anorganické nebo organické kyseliny.
Podle třetího způsobu se baccatin vhodně chráněný v polohách 7 a 10 nejprve esterifikuje v poloze 13 β-laktamem nebo oxazolidinem v přítomnosti kondenzačního činidla a/nebo aktivačního činidla, jak je popsáno v postupech uvedených výše. Po odstranění chránících skupin v polohách 7 a 10 se provede dietherifikace v polohách 7 a 10 alkylačním činidlem v přítomnosti silné báze. Z postranního řetězce se potom odstraní chránící skupina působením anorganické nebo organické kyseliny.
Předkládaný vynález bude dále přesněji popsán pomocí následujících příkladů, které nelze v žádném ohledu považovat za omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Všechny tyto pokusy se provádějí v argonové atmosféře a za použití bezvodých rozpouštědel.
Příklad 1
Oxid stříbmý/methyljodid/toluen/10-DAB
Oxid stříbrný (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekv.) se při 0 °C přidá k suspenzi 10-deacetylbaccatinu ΠΙ (272 mg, 0,5 mmol) ve směsi toluen/methyljodid (3/2; 2,5 ml). Směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách reakce se reakční směs ohřeje na 60 °C. Po 24 hodinách míchání při 60 °C se přidá přebytek reagentů: oxid stříbrný (2 H 255 mg) a methyljodid (2 Η 1 ml). Po
-6CZ 292642 B6 dalších 36 hodinách zahřívání se reakční směs filtruje přes nálevku se sintrem a filtrát se odpaří. Podle HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie) analýzy reakční médium obsahuje 11,5 % (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10-dimethoxy-l0-deacetylbaccatinu.
Příklad 2
Oxid stříbmý/methylj odid/pyridin/toluen/10-DAB
Pyridin (8 μΐ, 0,1 mmol, 0,2 ekv.) a potom oxid stříbrný (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekv.) se postupně při teplotě místnosti přidají k suspenzi 10-deacetylbaccatinu ΙΠ (272 mg, 0,5 mmol) ve směsi toluen/methyljodid (3/2; 2,5 ml). Reakční směs se potom zahřívá na 50 °C. Po 24 hodinách míchání při teplotě 60 °C se přidá přebytek reagentů: oxid stříbrný (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekv.), pyridin (80 μΐ, 1 mmol, 2 ekv.) a methyljodid (1 ml). Po dalších 24 hodinách zahřívání se reakční směs filtruje přes nálevku se sintrem a filtrát se zředí ethylacetátem (40 ml). Tato fáze se promyje solankou (20 ml), oddělí se, suší se nad síranem sodným a odpaří se (131 mg). Podle HPLC analýzy surový reakční produkt obsahuje 12,2 % (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10-dimethoxy-10-deacetylbaccatinu.
Příklad 3
Oxid stříbmý/methylj odid/N,N-dimethylformamid/l 0-DAB
Oxid stříbrný (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekv.) se při teplotě 0 °C přidá k roztoku 10-deacetylbaccatinu ΙΠ (272 mg, 0,5 mmol) ve směsi N,N-dimethylformamid/methyljodid (3/2; 2,5 ml). Směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Po 24 hodinách se reakční směs zředí diethyletherem (20 ml) a filtruje se přes nálevku se sintrem. Filtrát se promyje vodou (20 ml). Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem sodným a odpaří se (207 mg). Podle HPLC analýzy surový reakční produkt obsahuje 9,2 % (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10-dimethoxy-l 0deacetylbaccatinu.
Příklad 4
Hydrid draselný/methyljodid/tetrahydrofuran/10-DAB
Hydrid draselný ve formě 20% suspenze v minerálním oleji (6,0 g, 30 mmol, 3 ekv.) se promyje pentanem.
K suspenzi hydridu draselného promytého pentanem v tetrahydrofuranu (30 ml) se při -30 °C přikape 10-deacetylbaccatin ΠΙ (5,23 g, 8,5 mmol, 89% čistota) ve směsi tetrahydrofúran/methyljodid (3/2, 50 ml). Směs se potom nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Po 3,5 hodinách míchání se reakční směs nalije do vody (150 ml) a diizopropyletheru (250 ml). Směs se filtruje přes nálevku se sintrem, Sraženina se potom oddělí a odděleně se promyje vodou (14 ml). Suspenze se znovu filtruje přes nálevku se sintrem za získání (po sušení přes noc v exsikátoru nad P2O5) 3,17 g 7,10-dimethoxy-l0-deacetylbaccatinu (HPLC čistota: 93 % podle vnitřní standardizace ploch). Výtěžek izolovaného produktu je 61 %.
Příklad 5 t-butoxid draselný/methyljodid/tetrahydrofuran/10-DAB
-7CZ 292642 B6
Suspenze 10-deacetylbaccatinu III (544 mg, 1 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/methyljodid (3/2, 5 ml) se při teplotě -30 °C přikape k suspenzi t-butoxidu draselného (336 mg, 3 mmol, 3 ekv.) v tetrahydrofuranu (4 ml). Směs se potom nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Po 3,5 hodinách míchání se podle HPLC zjistí, že reakční směs obsahuje 10,0 % (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10-dimethoxy-10-deacetylbaccatinu.
Příklad 6
Hydrid draselný/methylsulfát/tetrahydrofuran/10-DAB
Hydrid draselný ve formě 20% suspenze v minerálním oleji (0,6 g, 3 mmol, 3 ekv.) se promyje pentanem.
K suspenzi hydridu draselného promytého pentanem v tetrahydropfuranu (3 ml) se při teplotě -20 °C současně přikape suspenze 10-deacetylbaccarinuIII (544 mg, 1 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) a roztok methylsulfátu (2,0 g, 16 mmol, 16 ekv.) v tetrahydrofuranu (2 ml). Směs se potom postupně ohřeje na teplotu místnosti. Po 8 hodinách reakce se reakční směs nalije do vody (20 ml) a přes noc se nechá stát při teplotě 4 °C. Potom se přidá diizopropylether (20 ml) a směs se filtruje přes nálevku se sintrem za získání 220 mg. Podle HPLC analýzy surový reakční produkt obsahuje 98% (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10-dimethoxy- 10-deacetylbaccatinu.
Příklad 7
Hydrid draselný/trimethyloxoniumtetrafluoroborát/tetrahydrofuran/10-DAB
Hydrid draselný ve formě 20% suspenze v minerálním oleji (0,6 g, 3 mmol, 3 ekv.) se promyje pentanem.
K suspenzi hydridu draselného promytého pentanem a trimethyloxoniumtetrafluorobirátu v tetrahydrofúranu (3 ml) se při teplotě -20 °C přidá suspenze 10-deacetylbaccarinu ΙΠ (544 mg, mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml). Směs se potom nechá postupně ohřát na teplotu -10 °C. Po hodinách reakce se přidá suspenze hydridu draselného (2 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po dalších 2 hodinách podle HPLC analýzy reakční směs obsahuje 16,3 % (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10-dimethoxy-10-deacetylbaccatin.
Příklad 8
Hydrid draselný/methyljodid/l,2-dimethoxyethan/10-DAB
Hydrid draselný ve formě 20% suspenze v minerálním oleji (0,6 g, 3 mmol, 3 ekv.) se promyje pentanem.
K suspenzi hydridu draselného promytého pentanem v 1,2-dimethoxyethanu (3 ml) se při -20 °C přikape roztok 10-deacetylbaccatinu ΠΙ (544 mg, 1 mmol) ve směsi 1,2-dimethoxyethan/methyljodid (3/1, 8 ml). Směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Po 6,5 hodinách míchání se zjistí, že reakční směs obsahuje 28,1 % (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10-dimethoxy-10deacetylbaccatinu.
-8CZ 292642 B6
Příklad 9
Hydrid draselný/methyljodid/tetrahydrofúran/sloučenina (V), kde A = (id) (Ri = fenylová skupina, R2 = H, R2 = t-butoxykarbonylová skupina, R4 = 4-methoxyfenylová skupina)
Hydrid draselný ve formě 20% suspenze v minerálním oleji (0,145 g, 2,4 ekv.) se promyje pentanem.
K suspenzi hydridu draselného promytého pentanem v tetrahydrofúranu (0,7 ml) se při -78 °C přikape suspenze 4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-l,7p,10fl-trihydroxy-9-oxotax-l 1en-13a-yl (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu (284 mg, 0,3 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/methyljodid (5/3, 1,6 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu -15 °C. Po 3,5 hodinách míchání se reakční směs nalije do vody (15 ml) a ethylacetátu (15 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se solankou (15 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří (232 mg). Podle HPLC analýzy se zjistí, že surový produkt poskytuje výtěžek 39 % 4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7p,10|3dimethoxytax-11-en-l3a-yl (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl5-oxazolidinkarboxylátu.
Příklad 10
Hydrid sodný/methylj odid/tetrahydrofúran/10-DAB
Hydrid sodný ve formě 55% suspenze v minerálním oleji (0,13 g, 3 mmol, 3 ekv.) se promyje pentanem.
K suspenzi hydridu sodného promytého pentanem v tetrahydrofúranu se při 0 °C přikape 10-deacetylbaccatin ΙΠ (544 mg, 1 mmol) ve směsi tetrahydrofúran/methyljodid (3/2, 5 ml). Směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Po 7,5 hodinách míchání se reakční směs nalije do vody (25 ml) a diizopropyletheru (25 ml). Objeví se sraženina, která se odfiltruje přes nálevku se sintrem. Získá se 57 mg produktu, který obsahuje 67 % (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10-dimethoxy-l 0-deacetylbaccatinu.
Přikladli n-butyllithium/t-butoxid draselný/tetrahydrofúran/10-DAB
Roztok n-butyllithia v hexanu (2 ml, 3 mmol, 3 ekv.) se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do tetrahydrofúranu (3 ml), ochladí se na -78 °C. Potom se přidá /erc-butoxid draselný (336 mg, 3 mmol, 3 ekv.), potom suspenze 10-deacetylbaccatinu ΠΙ (544 mg, 1 mmol) ve směsi tetrahydrofúran/methyljodid (5 ml, 3/2). Směs se potom nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po 3 hodinách 45 minutách reakce se reakční směs nalije do vody (10 ml) a diizopropyletheru (10 ml). Po krystalizaci přes noc při 4 °C se získá 75 mg krystalů obsahujících 60% (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10-dimethoxy-l 0-deacetylbaccatinu.
Příklad 12 n-butyllithium/t-butoxid draselný/diizopropylamin/tetrahydrofúran/10-DAB
Roztok n-butyllithia v hexanu (2 ml, 3 mmol, 3 ekv.) se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do roztoku diizopropylaminu (0,5 ml, 3 mmol, 3 ekv.) v tetrahydrofúranu (3 ml) předem ochlazeného na teplotu -78 °C. Potom se přidá t-butoxid draselný (336 mg, 3 mmol, 3 ekv.), potom
-9CZ 292642 B6 suspenduje 10-deacetylbaccatinu ΙΠ (544 mg, 1 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/methyljodid (5 ml, 3/2). Směs se potom nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po 19 hodinách reakce se podle HPLC zjistí, že reakční směs obsahuje 24 % (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10—dimethoxy-10-deacetylbaccatinu.
Příklad 13
Amid sodný/t-butanol/tetrahydrofuran/10-DAB
Suspenze amidu sodného (173 mg, 4 mmol, 4 ekv.) a t-butanolu (0,13 ml, 1,3 mmol, 1,3 ekv.) v tetrahydrofuranu (2 ml) se 2 hodiny zahřívá na 45 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs ochladí na -50 °C a přikape se suspenze 10-deacetylbaccatinu ΙΠ (544 mg, 1 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/methyljodid (3/2, 5 ml). Směs se nechá postupně ohřát na teplotu -20 °C. o 2 hodinách 20 minutách míchání se směs nalije do vody (10 ml) a diizopropyletheru (10 ml). Sraženina se odfiltruje přes nálevku se sintrem za získání 160 mg surového produktu obsahujícího 37 % (podle vnitřní standardizace ploch) 7,10-dimethoxy-10-deacetylbaccatinu.
Příklad 14
Trimethyloxoniumtetrafluoroborát/1,8-bis(dimethylamino)naftalen/4 síta/10-DAB
1.8- bis(dimethylamino)naftalen (514 mg, 2,4 mmol, 12 ekv.), 4 molekulová síta (700 mg) a trimethyloxoniumtetrafluoroborát (296 mg, 2 mmol, 10 ekv.) se postupně při teplotě 25 °C přidá k suspenzi 10-deacetylbaccatinu ΙΠ (109 mg, 0,2 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se podle HPLC zjistí, že reakční směs obsahuje 7,10-dimethoxy- 10-deacetylbaccatin ve výtěžku 17 %.
Příklad 15
1.8- bis(dimethylamino)nafitalen (1,2744 g, 5,95 mmol, 12,8 ekv.) a trimethyloxoniumtetrafluoroborát (0,7598 g, 14 mmol, 11 ekv.) se postupně při 20 °C přidají k suspenzi 10-deacetylbaccatinu ΠΙ (0,2876 g, 0,46 mmol) v ethylacetátu (7,8 ml). Po 2 hodinách 20 minutách míchání při teplotě 45 až 50 °C se podle HPLC analýzy zjistí, že reakční směs obsahuje 7,10-dimethoxy10-deacetylbaccatin ve výtěžku 62 %.
Analýzy sloučeniny 7,10-dimethoxy-10-deacetylbaccatin III
NMR analýzy se prováděly na spektrometru Bruker AM 360 pracujícím při frekvenci 360 MHz pro protony a 90 MHz pro uhlík-13 a opatřeném 5 mm proton/uhlík-13 duální sondou. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm; jako externí reference se použil dimethylsulfoxid (2,44 ppm v protonovém spektru a 39,5 ppm v uhlíkovém spektru). Teplota je kontrolovaná pomocí termostatu na 26,8 °C (300 K).
-10CZ 292642 B6
| Poloha | Ή NMR | 13cnmr | ||
| δ (ppm) | multiplicita | J (Hz) | d (ppm) | |
| 1 | — | - | - | 75,2 |
| 2 | 5,34 | doublet | 7,2 | 74,3 |
| 3 | 3,71 | doublet | 7,2 | 47,0 |
| 4 | — | - | - | 80,0 |
| 5 | 4,93 | doublet | 9,1 | 83,2 |
| 6 | 1,44/2,64 | multiplet | - | 31,7 |
| 7 | 3,76 | doubletovaný doublet | 10,5/6,5 | 80,4 |
| 8 | - | - | - | 56,6 |
| 9 | — | — | — | 205,3 |
| 10 | 4,70 | singlet | - | 82,7 |
| 11 | - | - | - | 132,7 |
| 12 | - | - | - | 143,9 |
| 13 | 4,61 | multiplet | — | 66,1 |
| 14 | 2,13 | multiplet | — | 39,3 |
| 15 (CH3) | 0,90 | singlet | — | 20,5 26,9 |
| 1 (OH) | 4,33 | singlet | - | - |
| 2 (PhCOO) | 7.5 (2H) 7.6 (1H) 8,0 (ortho C=O) | triplet triplet doublet | 7,5 | 165,1 (C=O) 130,1/129,4 128,6/133,1 |
| 4 (Ac) | 2,15 | singlet | - | 169,6 (C=O)22,3 |
| 4 (CH2O) | 3,99 | AB systém | neurčeno | 76,8 |
| 7 (OCH3) | 3,17 | singlet | - | 56,4 |
| 8 (CH3) | 1,47 | singlet | — | 10,0 |
| 10 (OCH3) | 3,25 | singlet | - | 56,0 |
| 12 (CH3) | 1,93 | singlet | — | 15,0 |
| 13 (OH) | 5,25 | doublet | 4,5 | - |
Hmotové spektrum: přímé zavedení; ionizační mód °SI+
-11 CZ 292642 B6 [M+H]*=573
-CH3OH
Infračervené spektrum (bromid draselný):
| 3552,2 cm'1 | Alkoholická O-H (sekundární) |
| 3434,9 cm'1 | Alkoholická O-H (terciární) |
| 2972,2-2931,5-2892,6 cm'1 | Uhlovodíkový skelet |
| 2826,9 cm'1 | C-H jednotek O-CH3 |
| 1716-1705,3 cm'1 | C=O skupiny OAc a ketonových jednotek |
| 1269,7-1250,8 cm'1 | Aromatický ether C-O |
| 1098,3-1068,7 cm'1 | C-0 alkoholů a cyklický ether |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1) benzoylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo zbytky, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina, thenoylová skupina nebo furoylová skupina nebo
1) přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylové skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupiny, merhaptoskupina, formylová skupina, acylová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, aminoskupina, alkylamínoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluormethylová skupina nebo
1. Způsob jednokrokové přímé alkylace současně dvou hydroxylových funkčních skupin v polohách 7 a 10 na 10-deacetylbaccatinu nebo jeho derivátech, které jsou esterifikované v poloze 13, obecného vzorce V (V),
15 kde A je atom vodíku nebo postranní řetězec vzorce lc
-12CZ 292642 B6 (lc).
ve kterém • G je chránící skupina hydroxylové funkční skupiny, • Ri je
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že alkylačním činidlem je methylsulfát nebo methyljodid a s výhodou methyljodid.
2) skupina R'r-O-CO-, kde R'2 je:
- alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku nebo bicykloalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy
-13CZ 292642 B6 halogenu a hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, piperidinoskupina nebo morfolinoskupina, 1-piperazinylová skupina, popřípadě substituovaná v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina obsahující 1 až 4atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo karboxylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové částí 1 až 4atomy uhlíku,
- fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo pětičlenná aromatická heterocyklická skupina s výhodou vybraná ze skupiny, kterou tvoří furylová skupina a thienylová skupina,
- nebo nasycená heterocyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oxazolidinová skupina vzorce Id níže:
kde R3 a R4 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina, arylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, halogenalkylová skupina nebo halogenarylová skupina, kdy tyto substituenty mohou popřípadě tvořit čtyřčlenný až sedmičlenný kruh, vyznačující se tím, že alkylační činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří
- alkylhalogenidy a s výhodou alkyljodidy
- alkylsulfáty, jako je methylsulfát
- oxoniové soli, jako jsou borové soli trialkyloxonia, zejména trimethyloxoniumtetrafluoro borát v přítomnosti jednoho nebo více anionizačních činidel, jako je jedna nebo více silných bází v bezvodém médiu.
2) pětičlenný aromatický heterocyklus obsahující 1 nebo více heteroatomů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, alkylamínoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, acylová skupina, arylkarbonylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina a alkoxykarbonylová skupina,
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že báze, které se mohou použít v bezvodém médiu, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydridy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, oxid stříbrný, l,8-bis(dimethylamino)naftylen, amidy alkalických kovů smísené s t-butoxidy alkalických kovů nebo alkyllithia smísená s t-butoxidy alkalických kovů.
-14CZ 292642 B6
3) přičemž v substituentech na fenylové skupině, a- nebo β-naftylové skupině a aromatických heterocyklech, alkylová skupina a alkylové části jiných substituentů obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a že alkenylová skupina alkinylová skupina obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a že arylové skupiny jsou fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylové zbytky, • Rije
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že hydridy alkalických kovů jsou vybrány z hydridu sodného nebo hydridu draselného a s výhodou hydridu draselného.
5. Způsobem podle nároku 3, vyznačující se tím, že alkoxidem alkalického kovu je terc-butoxid draselný.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že alkylačním činidlem je methyljodid v přítomnosti hydridu draselného.
7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém médiu, které je za reakčních podmínek inertní.
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo vybrané z etherů.
9. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že pokud se reakce provádí v přítomnosti oxidu stříbrného, použije se rozpouštědlo vybrané z aromatických rozpouštědel a polárních aprotických rozpouštědel.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan.
11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že se použije směs l,8-bis(dimethylamino)naftalenu a trimethyloxoniumtetrafluoroborátu v ethylacetátu.
12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že se použije molámí poměr mezi anionizačním činidlem a substrátem vyšší než 2 a s výhodou 2 až 20.
13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se použije molámí poměr mezi alkylačním činidlem a substrátem vyšší než 2 a s výhodou 2 až 40.
14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že se použije reakční teplota mezi -30 až 80 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714442A FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1997-11-18 | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001789A3 CZ20001789A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ292642B6 true CZ292642B6 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=9513490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001789A CZ292642B6 (cs) | 1997-11-18 | 1998-11-16 | Nový způsob přípravy derivátů ze skupiny taxoidů |
Country Status (44)
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| US6403634B1 (en) | 1999-01-13 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Use of taxoid derivatives |
| FR2859996B1 (fr) | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| FR2926551A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
| AU2010310986A1 (en) | 2009-10-29 | 2012-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
| US8791279B2 (en) | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| JP2014514306A (ja) | 2011-04-12 | 2014-06-19 | プラス・ケミカルス・エスアー | 固体形態のカバジタキセル及びその製造方法 |
| TWI526437B (zh) | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| CN103012329A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法 |
| CN103012330A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法 |
| WO2013069027A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-05-16 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation |
| CN102408397B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| WO2013072766A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-23 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel and intermediates thereof |
| CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| US9403785B2 (en) | 2012-01-03 | 2016-08-02 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing amorphous cabazitaxel |
| CN102786502B (zh) * | 2012-08-21 | 2014-05-14 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法 |
| US9487496B2 (en) | 2012-11-09 | 2016-11-08 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cabazitaxel and its intermediates |
| KR101407353B1 (ko) * | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN103012331A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-03 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 |
| WO2014199401A2 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Hetero Research Foundation | Process for cabazitaxel |
| CN106632158B (zh) * | 2013-08-28 | 2018-11-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法 |
| CN103450117A (zh) * | 2013-09-18 | 2013-12-18 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法 |
| KR101490738B1 (ko) | 2013-10-15 | 2015-02-11 | (주)한국해양기상기술 | 플랑크톤 검사장치 |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2015096553A1 (zh) * | 2013-12-24 | 2015-07-02 | 于跃 | 抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
| CN104817522A (zh) * | 2015-04-01 | 2015-08-05 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法 |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3927118A (en) * | 1973-12-21 | 1975-12-16 | Crown Zellerbach Corp | Process for monoetherification of polyhydric benzenes |
| EP0304244A3 (en) * | 1987-08-18 | 1990-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Propanediol derivatives, their production and use |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| GB9405400D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Erba Carlo Spa | Taxane derivatives |
| EP0757695A1 (en) * | 1994-04-28 | 1997-02-12 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Guanidino-substituted compounds |
| IT1274250B (it) * | 1995-02-21 | 1997-07-15 | Himont Inc | Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
-
1997
- 1997-11-18 FR FR9714442A patent/FR2771092B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-16 DZ DZ980263A patent/DZ2653A1/xx active
- 1998-11-16 SI SI9830359T patent/SI1032565T1/xx unknown
- 1998-11-16 CA CA002304833A patent/CA2304833C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 DE DE69811530T patent/DE69811530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 MA MA25349A patent/MA24817A1/fr unknown
- 1998-11-16 AU AU12422/99A patent/AU755376B2/en not_active Expired
- 1998-11-16 EA EA200000539A patent/EA002622B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 TR TR2000/01415T patent/TR200001415T2/xx unknown
- 1998-11-16 AT AT98955658T patent/ATE232855T1/de active
- 1998-11-16 EE EEP200000155A patent/EE04277B1/xx unknown
- 1998-11-16 ES ES98955658T patent/ES2192795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 BR BRPI9814658A patent/BRPI9814658B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 TN TNTNSN98207A patent/TNSN98207A1/fr unknown
- 1998-11-16 DK DK98955658T patent/DK1032565T3/da active
- 1998-11-16 PL PL340579A patent/PL191240B1/pl unknown
- 1998-11-16 CN CNB98809181XA patent/CN100375744C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 SK SK710-2000A patent/SK283932B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 GE GEAP19985346A patent/GEP20022822B/en unknown
- 1998-11-16 ID IDW20000902A patent/ID24620A/id unknown
- 1998-11-16 WO PCT/FR1998/002432 patent/WO1999025704A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-11-16 IL IL13551298A patent/IL135512A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 HU HU0100519A patent/HU228188B1/hu unknown
- 1998-11-16 NZ NZ504125A patent/NZ504125A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 CZ CZ20001789A patent/CZ292642B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 UA UA2000052800A patent/UA56275C2/uk unknown
- 1998-11-16 AP APAP/P/2000/001816A patent/AP1198A/en active
- 1998-11-16 EP EP98955658A patent/EP1032565B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 KR KR1020007005325A patent/KR100581656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 PT PT98955658T patent/PT1032565E/pt unknown
- 1998-11-16 MX MXPA00002244A patent/MXPA00002244A/es unknown
- 1998-11-16 JP JP2000521087A patent/JP4359386B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 US US09/192,502 patent/US5962705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 IN IN3441DE1998 patent/IN191018B/en unknown
- 1998-11-17 ZA ZA9810511A patent/ZA9810511B/xx unknown
- 1998-11-17 CO CO98067508A patent/CO4771105A1/es unknown
- 1998-11-17 MY MYPI98005210A patent/MY121031A/en unknown
- 1998-11-18 UY UY25256A patent/UY25256A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 AR ARP980105859A patent/AR017639A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-18 TW TW087119100A patent/TW518329B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-26 IS IS5471A patent/IS2272B/is unknown
- 2000-05-11 NO NO20002443A patent/NO325664B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 OA OA1200000148A patent/OA11384A/fr unknown
- 2000-05-18 BG BG104455A patent/BG64281B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292642B6 (cs) | Nový způsob přípravy derivátů ze skupiny taxoidů | |
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| US5616739A (en) | Method of preparing taxane derivatives | |
| US5637723A (en) | Process for preparing taxane derivatives | |
| US5763628A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and its analogues | |
| US5681970A (en) | Method for the preparation of β-phenylisoserine derivatives | |
| RU2127730C1 (ru) | Способ получения 7-гидрокси-таксанов | |
| SK285797B6 (sk) | Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu | |
| KR100290664B1 (ko) | 베타-페닐이소세린유도체의입체선택적제조및탁산유도체의제조시이의사용을위한방법 | |
| JP2894636B2 (ja) | 新規な酸無水物，その製造およびその使用 | |
| KR101009467B1 (ko) | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 | |
| EP1647552A1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181116 |