CN104817522A - 一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法,反应方程式如下所示,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-Dab)在碱的作用下,加入三甲基氧鎓四氟硼酸后,在溶剂中反应得到7,10-二甲氧基-10DabⅢ。本发明的方法反应条件温和、操作简单,不需要对13位进行保护直接控制反应条件来达到选择性的在7,10位甲基化的目的,并且有着良好的收率。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,尤其涉及一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法。
背景技术
卡巴他赛是一种治疗前列腺癌的二线药物,因其疗效卓越而获FDA优先审核批准上市,用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者,首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。7,10-二甲氧基-10-DabⅢ是制备卡巴他赛的重要中间体。
目前,有技术方案采用以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料,通过碱和碘甲烷在低温下反应得到7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。反应中需要使用剧毒的碘甲烷和强低温冷却设备,不利于工业生产。如CN 102285947 A中公开的反应方程式如下所示:
有的技术方案采用在13位保护的情况下,对7,,1位进行甲基化,再去保护基可以得到此产物,但是反应步骤过多,容易导致总体收率偏低。
发明内容
为解决上述问题,本发明的目的是提供一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法。本发明的方法反应条件温和、操作简单,不需要对13位进行保护直接控制反应条件来达到选择性的在7,10位甲基化的目的,并且有着良好的收率。
为达上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法,反应方程式如下所示:
10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-Dab)在碱的作用下,加入三甲基氧鎓四氟硼酸后,在溶剂中反应得到7,10-二甲氧基-10DabⅢ。
反应完成后,采用现有技术中的常规操作对反应后的溶液进行处理,得到浓缩的7,10-二甲氧基-10DabⅢ。如可以采用下面的方法进行处理:抽滤反应后的溶液,滤饼用反应溶剂洗涤,如3遍,收集滤液,浓缩后柱层析(如可采用体积比反应溶剂:甲醇=100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ。
作为优选,所述碱为1,8-双二甲氨基萘、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠中的1种或2种以上的混合,优选为1,8-双二甲氨基萘。
作为优选,所述三甲基氧鎓四氟硼酸为干燥的三甲基氧鎓四氟硼酸。
作为优选,所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的1种或2种以上的混合,优选为二氯甲烷。
作为优选,所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:20-50,例如为1:22、1:26、1:30、1:36、1:42、1:47等,优选为1:30-40,更优选为1:35。
作为优选,所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:30-60,例如为1:32、1:36、1:41、1:46、1:52、1:57等,优选为1:40-50,更优选为1:45。
作为优选,所述反应的温度为15-35℃,优选为18-25℃。
作为优选,所述反应的时间为10h以上,优选为18-20h。
作为本发明的一种最佳实施方式,所述的合成方法包括如下步骤:
将10-Dab用溶剂溶解后,先加入碱,室温搅拌半小时,再加入三甲基氧鎓四氟硼酸,室温搅拌反应20h,反应得到7,10-甲氧基-10-DabⅢ;
其中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的1种或2种以上的混合,优选为二氯甲烷;所述碱为1,8-双二甲氨基萘、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠中的1种或2种以上的混合,优选为1,8-双二甲氨基萘;所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:30-40,优选为1:35;所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:40-50,优选为1:45;所述反应的温度为15-35℃,优选为18-25℃,反应的时间为10h以上,优选为18-20h。
本发明的方法操作非常简单,是一个常规的两相搅拌反应,严格控制各反应物投料比例。本法较传统的高毒性、超低温以及多步骤,在技术上有了较大飞跃。
具体实施方式
为更好地说明本发明,便于理解本发明的技术方案,本发明的典型但非限制性的实施例如下:
实例1
溶剂为二氯甲烷,碱为1,8-双二甲氨基萘,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:35;10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:45;
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中,加入1,8-双二甲氨基萘(177.2g,828mmol),室温搅拌半小时,再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(95.2g,643.4mmol),室温搅拌20h,抽滤反应液,滤饼用二氯甲烷洗3遍,收集滤液,浓缩后柱层析(氯仿:甲醇=100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.6g,收率43.7%。
实例2
溶剂为四氢呋喃,碱为二异丙基氨基锂,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:30;10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:40;
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于四氢呋喃(200ml)中,加入二异丙基氨基锂(2M in THF,368ml,736mmol),室温搅拌半小时,再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(81.7g,552mmol),室温搅拌20h,抽滤反应液,滤饼用四氢呋喃洗3遍,收集滤液,浓缩后柱层析(氯仿:甲醇=100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.3g,收率40.9%。
实例3
溶剂为三氯甲烷,碱为二(三甲基硅基)氨基锂,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:40;10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:50;
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于三氯甲烷(200ml)中,加入二(三甲基硅基)氨基锂(154.6g,920mmol),室温搅拌半小时,再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(108.9g,736mmol),室温搅拌18h,抽滤反应液,滤饼用三氯甲烷洗3遍,收集滤液,浓缩后柱层析(氯仿:甲醇=100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.3g,收率40.9%。
实例4
溶剂为二氯甲烷,碱为二(三甲基硅基)氨基钠,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:40;10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:50;
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中,加入二(三甲基硅基)氨基锂(168.4g,920mmol),室温搅拌半小时,再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(108.9g,736mmol),室温搅拌18h,抽滤反应液,滤饼用二氯甲烷洗3遍,收集滤液,浓缩后柱层析(氯仿:甲醇=100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.1g,收率39.0%。
实例5
溶剂为四氢呋喃,碱为1,8-双二甲氨基萘,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:20;10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:60;
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于四氢呋喃(200ml)中,加入1,8-双二甲氨基萘(236.2g,1103.724mmol),15℃搅拌半小时,再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(46.7g,315mmol),15℃搅拌30h,抽滤反应液,滤饼用四氢呋喃洗3遍,收集滤液,浓缩后柱层析(氯仿:甲醇=100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.3g,收率41.5%。
实例6
溶剂为二氯甲烷,碱为二(三甲基硅基)氨基锂,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:50;10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:30;
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中,加入二(三甲基硅基)氨基锂(92.7.6g,552mmol),35℃搅拌半小时,再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(136.1g,920mmol),35℃搅拌10h,抽滤反应液,滤饼用二氯甲烷洗3遍,收集滤液,浓缩后柱层析(氯仿:甲醇=100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.3g,收率40.6%。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法,但本发明并不局限于上述详细方法,即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (8)
1.一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法,反应方程式如下所示:
10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-Dab)在碱的作用下,加入三甲基氧鎓四氟硼酸后,在溶剂中反应得到7,10-二甲氧基-10DabⅢ。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述碱为1,8-双二甲氨基萘、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠中的1种或2种以上的混合,优选为1,8-双二甲氨基萘。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述三甲基氧鎓四氟硼酸为干燥的三甲基氧鎓四氟硼酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的1种或2种以上的混合,优选为二氯甲烷。
5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法,其特征在于,所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:20-50,优选为1:30-40。
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法,其特征在于,所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:30-60,优选为1:40-50。
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法,其特征在于,所述反应的温度为15-35℃,优选为18-25℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法,其特征在于,所述反应的时间为10h以上,优选为18-20h。
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