CN103450117A - 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法 - Google Patents
一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种7，10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法。该方法包括：在碱存在下，式II所示化合物
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种7，10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法。
背景技术
现有技术公开了多种7，10-甲氧基紫杉烷化合物的制备方法，如申请号为CN201110293499.6的专利公开的7，10-甲氧基紫杉烷化合物的制备方法，包括:(1)将化合物1通过脱保护，将7，10位的羟基释放出来;(2)在紫杉烷13位已接上侧链，再在7，10位双甲基化;(3)再将13位上的侧链开环，得到目标化合物，其合成路线如下：
申请号为CN201110298014.2公开的7，10-甲氧基紫杉烷化合物的制备方法，包括如下步骤：步骤1：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，式II所示化合物
与过量的无机碱或有机碱混合后，与过量的甲基化试剂进行甲基化反应；步骤2：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，将上述反应产物与过量的无机碱或有机碱混合，在过量NaH的作用下与式IV所示化合物
进行缩合反应；步骤3：将上述缩合反应产物在酸性条件下进行水解，得到目标化合物。
申请号为CN201110339593.0的专利公开了一种以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备7，10-甲氧基紫杉烷化合物的方法，其先将10-DAB与氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯反应，所得产物与DMAP、DCC和(4S，5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸反应，得到的物质与醋酸和锌粉反应，然后将其甲基化，最后加入对甲基苯磺酸反应即得目标化合物。
专利CN1270586A中公开了一种通过7，10位二甲硫醚紫杉烷化合物在雷尼镍、氢气作用下直接还原得到7，10-甲氧基紫杉烷化合物的制备方法。
上述制备方法虽然可获得目标化合物，但存在需要使用强低温制冷设备及剧毒的碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂以及使用高度易燃易爆氢气的缺点。
发明内容
针对上述现有技术所存在的缺点，本发明的目的在于提出一种7，10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法。该制备方法克服了现有技术在工业生产中存在需要使用强低温制冷设备及剧毒的碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂以及使用高度易燃易爆氢气的缺陷，具有所需设备简单，易于操作，且无需使用剧毒碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂以及氢气的优点。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种式I所示7，10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法，其包括：在碱存在下，式II所示化合物与甲基化试剂在反应溶剂中发生甲基化反应，得到式I所示化合物；
其中，R为氢原子或(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基。
优选地，所述碱为氢化钠、叔丁醇钾、六甲基二胺基硅基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、1，8-双二甲氨基萘中的任意一种或几种，更优选为六甲基二胺基硅基锂、二异丙基氨基锂、1，8-双二甲氨基萘。
优选地，式II所示化合物与所述碱的摩尔比为1:4-40，进一步优选为1:7。
优选地，所述甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、三甲基氧鎓四氟硼酸、四氟硼酸二叔丁基甲基膦鎓盐中的任意一种或几种。
优选地，式II所示化合物与所述甲基化试剂的摩尔比为1:4-40，进一步优选为1:7。
优选地，所述反应溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚、二苯基醚、二氯甲烷、四氯化碳、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸甲酯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一种或几种，进一步优选为二氯甲烷。
优选地，所述反应温度为0-60℃，进一步优选为0-30℃，更优选为25℃。
优选地，所述反应时间为1-8小时。
在具体实施方式中，上述制备方法包括如下步骤：式II所示化合物用反应溶剂溶解后，在氮气保护下控制反应温度，加入甲基化试剂和碱进行甲基化反应，得到式I所示化合物。
本发明通过直接甲基化反应可制备得到纯度大于99%的7，10-二甲氧基紫杉烷化合物，操作简便，反应条件温和，所需设备简单，易于操作，且无需使用剧毒碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂，较现有的制备方法更适于工业化生产。附图说明
图1为实施例1所制备7，10-二甲氧基紫杉烷化合物的核磁共振氢谱图；
图2为实施例2所制备7，10-二甲氧基紫杉烷化合物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下列实施例有助于理解本发明，但本发明不局限于下列实施例。
以下实施例中，收率的计算方法为：（产物的实际生成量/产物的理论生成量）×100%。
实施例1（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），六甲基二胺基硅基锂（8mmol），加入四氢呋喃（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入三氟甲磺酸甲酯（20mmol），反应4小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（1.3mmol），收率65%。所得产物的核磁共振氢谱如图1所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3):1.07(s，3H);1.17(s，3H);1.71(s，3H);1.79(m，2H);2.03(m，2H);2.11(s，3H);2.26(m，1H);2.29(s，3H);2.72(m，1H);3.32(s，3H);3.46(s，3H);3.93(m，2H);4.14(m，1H);4.31(d，J=8，1H);4.84(s，1H);4.89(m，1H);5.01(d，J=8，1H);5.59(d，J=8，1H);7.47(m，2H);7.61(m，1H);8.09(d，J=7.5，2H)
实施例2（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），二异丙基氨基锂（10mmol），加入甲基叔丁基醚（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入甲磺酸甲酯（30mmol），反应6小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（1.4mmol），收率70%。所得产物的核磁共振氢谱如图2所示。
1H-NMR(400MHz，CDCl3):1.09(s，9H);1.18(s，3H);1.27(s，3H);1.67(s，3H);1.72(s，3H);1.82(s，3H);1.90(s，3H);2.02(m，2H);2.13(dd，J=15.9，1H);2.25(dd，J=15.9，1H);2.60(mt，1H);3.83(d，J=7.2，1H);3.83(s，3H);4.12(d，J=8.4，1H);4.26(d，J=8.4，1H);4.60(d，J=5.0，1H);4.61(d，J=5.0，1H);4.78(d，J=11.2，2H);4.90(d，J=10.0，1H);4.90(d，J=12.0，1H);5.45(d，J=5.0，1H);5.50(dd，J=11.7，1H);5.66(d，J=7.2，1H);6.12(t，J=9.0，1H);6.18(s，1H);6.39(bs);6.94(d，J=7.5，2H);7.42(d，J=7.5，2H);7.35-7.50(mt，5H);7.49(t，J=5.0，2H);7.63(t，J=7.5，1H);8.03(d，J=7.5，2H)
实施例3（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），叔丁醇钾（8mmol），加入乙醚（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入对甲苯磺酸甲酯（20mmol），反应6小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（1.22mmol），收率61%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例4（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），氢化钠（30mmol），加入N，N-二甲基甲酰胺（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（40mmol），反应6小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（1.1mmol），收率55%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例5（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），正丁基锂（15mmol），加入二苯基醚（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入四氟硼酸二叔丁基甲基膦鎓盐（20mmol），反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.9mmol），收率45%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例6（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），叔丁基锂（10mmol），加入四氢呋喃（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入三氟甲磺酸甲酯（30mmol），反应6小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.88mmol），收率44%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例7（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），1，8-双二甲氨基萘（15mmol），加入二氯甲烷（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入三氟甲磺酸甲酯（20mmol），反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.86mmol），收率43%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例8（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），1，8-双二甲氨基萘（8mmol），加入二氯甲烷（20mL）中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（12mmol），室温反应3小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（1.62mmol），收率81%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例9（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），叔丁醇钾（15mmol），加入甲苯（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（20mmol），反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.94mmol），收率47%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例10（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），氢化钠（8mmol），加入二氯甲烷（20mL）中，加入四氟硼酸二叔丁基甲基膦鎓盐（12mmol），室温反应3小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.54mmol），收率27%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例11（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），1，8-双二甲氨基萘（40mmol），加入二氯甲烷（200mL）中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（60mmol），室温反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.82mmol），收率41%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例12（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），叔丁基锂（8mmol），加入二甲苯（20mL）中，加入四氟硼酸二叔丁基甲基膦鎓盐（12mmol），室温反应3小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.46mmol），收率23%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例13（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），六甲基二胺基硅基锂（8mmol），加入四氯化碳（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入三氟甲磺酸甲酯（20mmol），反应4小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.66mmol），收率33%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例14（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），1，8-双二甲氨基萘（8mmol），加入二氯甲烷（200mL）中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（8mmol），室温反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.88mmol），收率44%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例15（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），1，8-双二甲氨基萘（8mmol），加入二氯甲烷（200mL）中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（8mmol），室温反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.74mmol），收率37%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例16（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），1，8-双二甲氨基萘（80mmol），加入二氯甲烷（200mL）中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（80mmol），室温反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（1.56mmol），收率78%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例17（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），1，8-双二甲氨基萘（80mmol），加入二氯甲烷（200mL）中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（80mmol），室温反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（1.34mmol），收率67%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例18（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），二异丙基氨基锂（10mmol），加入正庚烷（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入甲磺酸甲酯（30mmol），反应6小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（1.38mmol），收率69%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例19（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），叔丁醇钾（8mmol），加入正己烷（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入对甲苯磺酸甲酯（20mmol），反应6小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.98mmol），收率49%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例20（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），氢化钠（30mmol），加入氯苯（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（40mmol），反应6小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.3mmol），收率15%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例21（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），正丁基锂（15mmol），加入异丙醚（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入四氟硼酸二叔丁基甲基膦鎓盐（20mmol），反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.66mmol），收率33%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例22（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），叔丁基锂（10mmol），加入环己烷（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入三氟甲磺酸甲酯（30mmol），反应6小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.2mmol），收率10%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例23（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），1，8-双二甲氨基萘（15mmol），加入乙酸乙酯（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入三氟甲磺酸甲酯（20mmol），反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.46mmol），收率23%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例24（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），1，8-双二甲氨基萘（8mmol），加入乙酸叔丁酯（20mL）中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（12mmol），室温反应3小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（1.32mmol），收率66%。核磁共振谱图数据同实施例2。
实施例25（R为氢原子，H-）
将式II所示化合物（2mmol），叔丁醇钾（15mmol），加入乙酸甲酯（20mL）中，放入冰水浴中，冷却至0℃后，加入三甲基氧鎓四氟硼酸（20mmol），反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.22mmol），收率11%。核磁共振谱图数据同实施例1。
实施例26（R为(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基
将式II所示化合物（2mmol），氢化钠（8mmol），加入二甲亚砜（20mL）中，加入四氟硼酸二叔丁基甲基膦鎓盐（12mmol），室温反应3小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得产物7，10-二甲氧基紫杉烷化合物（0.68mmol），收率34%。核磁共振谱图数据同实施例2。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细制备方法，但本发明并不局限于上述详细制备方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细制备方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (7)
1.一种式I所示7，10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法，其包括：在碱存在下，式II所示化合物与甲基化试剂在反应溶剂中发生甲基化反应，得到式I所示化合物；
其中，R为氢原子或(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢化钠、叔丁醇钾、六甲基二胺基硅基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、1，8-双二甲氨基萘中的任意一种或几种，优选为六甲基二胺基硅基锂、二异丙基氨基锂、1，8-双二甲氨基萘；
优选地，式II所示化合物与所述碱的摩尔比为1:4-40，更优选为1:7。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、三甲基氧鎓四氟硼酸、四氟硼酸二叔丁基甲基膦鎓盐中的任意一种或几种；
优选地，式II所示化合物与所述甲基化试剂的摩尔比为1:4-40，更优选为1:7。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚、二苯基醚、二氯甲烷、四氯化碳、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸甲酯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一种或几种，优选为二氯甲烷。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0-60℃，优选为0-30℃，更优选为25℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为1-8小时。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：式II所示化合物用反应溶剂溶解后，在氮气保护下控制反应温度，加入甲基化试剂和碱进行甲基化反应，得到式I所示化合物。
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