CN102643213A - 3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种利用格氏试剂与2,6-二甲基-4-溴碘苯中溴和碘的交换能力的差异选择性地合成了重要中间体芳基醛，还原后得到苄醇，然后利用卤素-锂交换反应得到芳基醛化合物，进而与羟胺反应成肟，脱水得到氰基，从而合成3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈。本发明避免了使用剧毒的金属氰化物，降低了危险性，且对环境更加友好，符合绿色化学的宗旨，同时该路线操作简便，没有复杂的后处理过程，降低了生产成本，也使其具有很好的工业应用前景。

Description

3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备领域，尤其涉及一种多取代苯基腈化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法。
背景技术
苯基腈化合物是合成多种药物的重要基础成分，其中化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈是制备多种药物的重要中间体，对于这一类多取代的苯基腈化合物，由于其官能团较多，往往很难高选择性地制得目标化合物。现有技术中，类似的苯基腈化合物，一般采用苯基溴和金属氰化物加热来合成，但是金属氰化物具有剧烈的毒性，稍有不慎，就有可能导致人员伤亡事故，且对设备环境要求高，对外界环境破坏大，后续处理复杂，生产成本高。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种多取代苯基腈化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
一种3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，包括如下步骤： 
步骤一：以2,6-二甲基-4-溴苯胺为起始原料，进行重氮化反应，再与碘化钾的水溶液反应制得2,6-二甲基-4-溴碘苯；
步骤二：在非质子溶剂中，将步骤一制得的2,6-二甲基-4-溴碘苯与卤代烃格氏试剂通过卤素-格氏交换反应制备其格氏试剂，获得2,6-二甲基-4-溴苯基格氏试剂，然后再与甲酰胺类化合物反应，生成2,6-二甲基-4-溴苯甲醛；
步骤三：将步骤二所得2,6-二甲基-4-溴苯甲醛进行还原反应，生成2,6-二甲基-4-溴苄醇；
步骤四：将步骤三所得2,6-二甲基-4-溴苄醇先与烷基锂类化合物进行卤素-锂交换反应，然后再与甲酰胺类化合物反应，得到反应产物3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛；
步骤五：将步骤四所得的3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛与羟胺反应生成3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛肟；
步骤六：将步骤五所得3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛肟通过溴代反应和脱水反应，生成目标化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈。
优选的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其中：所述步骤二中的非质子溶剂为四氢呋喃，叔丁基甲基醚或者乙醚中的任意一种。
优选的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其中：所述步骤二中的卤代烃格氏试剂为异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂中的任意一种。
优选的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其中：所述步骤二和步骤四中的甲酰胺类化合物为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其中：所述步骤四中的烷基锂类化合物为正丁基锂，叔丁基锂或者仲丁基锂中的任意一种。
优选的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其中：所述步骤四中得到的含有反应产物3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛的反应液直接用于下一步反应。
本发明方法利用格氏试剂与2,6-二甲基-4-溴碘苯中溴和碘的交换能力的差异选择性地合成了重要中间体芳基醛，还原后得到苄醇，然后利用卤素-锂交换反应得到芳基醛化合物，进而与羟胺反应成肟，脱水得到氰基，从而合成3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈。本发明方法也可用于其他多取代苯基腈化合物的合成。本发明避免了使用剧毒的金属氰化物，降低了危险性，且对环境更加友好，符合绿色化学的宗旨，同时该路线操作简便，没有复杂的后处理过程，降低了生产成本，也使其具有很好的工业应用前景。
以下便结合实施例附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
附图说明
图1是本发明实施例制备方法的合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例：
本实施例一种多取代苯基腈化合物的制备方法，其合成路线如图1所示： 
一、制备2,6-二甲基-4-溴碘苯（1）
向1升盐酸中加入200克2,6-二甲基-4-溴苯胺，将混合物冷却至0-5℃，剧烈搅拌条件下，缓慢滴加69克亚硝酸钠水溶液。滴加过程中控制反应体系温度低于5℃。加完后，反应1小时。然后缓慢滴加到332克碘化钾的水溶液中，加完后，45-60℃反应2小时。冷至室温20-35℃，乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后加入适量石油醚，结晶得到202克化合物（1），白色晶体，产率65%。
1H-NMR （300MHz，CDCl3）δ 7.20（s，2H），2.44（s，6H）。
二、制备2,6-二甲基-4-溴苯甲醛（2）
在氮气保护下，将31克化合物（1）溶于四氢呋喃中，冷却至-40~-20℃，缓慢滴加55毫升异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，控制温度低于-15℃。加完后，反应半小时，加入14.6克N,N-二甲基甲酰胺，自然升温至室温反应一小时。以1M稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩，加入正己烷结晶得到18克化合物（2），白色晶体，产率85%。
1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ 10.55（s，1H），7.26（s，2H），2.58（s，6H）。
三、制备2,6-二甲基-4-溴苄醇（3）
将17克化合物（2）溶于100毫升甲醇中，加入20毫升四氢呋喃，冰水浴冷却，分批加入3克硼氢化钠，加完后自然升温至室温反应一小时。以1M稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩得到16克化合物（3），白色粉末，产率93%。
1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ 7.19（s，2H），4.66（s，2H），2.39（s，6H），1.33（s，1H）。
四、制备3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛（4）
氮气保护下，将15克化合物（3）溶于200毫升四氢呋喃中，冷却至-78~-50℃，缓慢滴加75毫升正丁基锂的正己烷溶液，控制温度低于-45℃。加完后，反应半小时，加入15克N,N-二甲基甲酰胺，自然升温至室温反应一小时。以水淬灭反应，室温搅拌一小时，直接用于下一步反应。
五、制备3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛肟（5）
向上述含有化合物（4）的非均相液体中加入5克盐酸羟胺，室温搅拌3小时。乙酸乙酯萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩，加入正己烷结晶得到9克化合物（5），浅黄色固体，产率74%。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d 6）δ 11.12（s，1H），8.01（s，1H），7.21（s，2H），4.76（t，J=5.1Hz，1H），4.60（d，J=5.1Hz，2H），2.35（s，6H）。
六、制备3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈（6）
将9克化合物（5）溶于100毫升二氯甲烷中，冰水浴冷却，缓慢滴加22克三溴化磷的二氯甲烷溶液，加完后反应3-8小时。饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析分离得到5克化合物（6），白色粉末，产率42%。
1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ 7.33（s，2H），4.50（s，2H），2.44（s，6H）。
本实施例避免了使用剧毒的金属氰化物，降低了危险性，且对环境更加友好，符合绿色化学的宗旨，同时该路线操作简便，没有复杂的后处理过程，降低了生产成本，也使其具有很好的工业应用前景。
本发明方法也可用于其他多取代苯基腈化合物的合成。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 
步骤一：以2,6-二甲基-4-溴苯胺为起始原料，进行重氮化反应，再与碘化钾的水溶液反应制得2,6-二甲基-4-溴碘苯；
步骤二：在非质子溶剂中，将步骤一制得的2,6-二甲基-4-溴碘苯与卤代烃格氏试剂通过卤素-格氏交换反应制备其格氏试剂，获得2,6-二甲基-4-溴苯基格氏试剂，然后再与甲酰胺类化合物反应，生成2,6-二甲基-4-溴苯甲醛；
步骤三：将步骤二所得2,6-二甲基-4-溴苯甲醛进行还原反应，生成2,6-二甲基-4-溴苄醇；
步骤四：将步骤三所得2,6-二甲基-4-溴苄醇先与烷基锂类化合物进行卤素-锂交换反应，然后再与甲酰胺类化合物反应，得到反应产物3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛；
步骤五：将步骤四所得的3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛与羟胺反应生成3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛肟；
步骤六：将步骤五所得3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛肟通过溴代反应和脱水反应，生成目标化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈。
2.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其特征在于：所述步骤二中的非质子溶剂为四氢呋喃，叔丁基甲基醚或者乙醚中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其特征在于：所述步骤二中的卤代烃格氏试剂为异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其特征在于：所述步骤二和步骤四中的甲酰胺类化合物为N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其特征在于：所述步骤四中的烷基锂类化合物为正丁基锂，叔丁基锂或者仲丁基锂中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制备方法，其特征在于：所述步骤四中得到的含有反应产物3,5-二甲基-4-羟甲基苯甲醛的反应液直接用于下一步反应。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102976899A (zh) * 2012-12-21 2013-03-20 桂林理工大学 美托咪定中间体1-（2,3-二甲苯基）乙醇的制备方法
CN103896834A (zh) * 2014-02-26 2014-07-02 南通大学 一种2-氰基-3-环丁基吡啶及其化学合成方法
CN108358766A (zh) * 2018-03-08 2018-08-03 珠海奥博凯生物医药技术有限公司 一种2,6-二氯-4-氟苯甲醛的制备方法
CN108484408A (zh) * 2018-03-14 2018-09-04 盐城师范学院 一种对氯苯基硝基甲烷的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101415718A (zh) * 2006-02-10 2009-04-22 通用显示公司 环金属化的咪唑并[1,2-f]菲啶和二咪唑并[1,2-a:1’,2’-c]喹唑啉配位体和其等电子和苯并环化类似物的金属络合物
CN101918386A (zh) * 2007-12-13 2010-12-15 辛根塔有限公司 用作除草剂的4-苯基吡喃-3,5-二酮、4-苯基噻喃-3,5-二酮和2-苯基环己-1,3,5-三酮

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101415718A (zh) * 2006-02-10 2009-04-22 通用显示公司 环金属化的咪唑并[1,2-f]菲啶和二咪唑并[1,2-a:1’,2’-c]喹唑啉配位体和其等电子和苯并环化类似物的金属络合物
CN101918386A (zh) * 2007-12-13 2010-12-15 辛根塔有限公司 用作除草剂的4-苯基吡喃-3,5-二酮、4-苯基噻喃-3,5-二酮和2-苯基环己-1,3,5-三酮

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
郑土才等: "3,5-二甲基-4-羟基苯甲腈的合成研究", 《现代化工》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102976899A (zh) * 2012-12-21 2013-03-20 桂林理工大学 美托咪定中间体1-（2,3-二甲苯基）乙醇的制备方法
CN103896834A (zh) * 2014-02-26 2014-07-02 南通大学 一种2-氰基-3-环丁基吡啶及其化学合成方法
CN103896834B (zh) * 2014-02-26 2017-02-15 南通大学 一种2‑氰基‑3‑环丁基吡啶及其化学合成方法
CN108358766A (zh) * 2018-03-08 2018-08-03 珠海奥博凯生物医药技术有限公司 一种2,6-二氯-4-氟苯甲醛的制备方法
CN108484408A (zh) * 2018-03-14 2018-09-04 盐城师范学院 一种对氯苯基硝基甲烷的制备方法

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