BG64281B1 - М...'од за пол"-аван... на производни о' кла'а на 'ак'оиди'... - Google Patents

М...'од за пол"-аван... на производни о' кла'а на 'ак'оиди'... Download PDF

Info

Publication number
BG64281B1
BG64281B1 BG104455A BG10445500A BG64281B1 BG 64281 B1 BG64281 B1 BG 64281B1 BG 104455 A BG104455 A BG 104455A BG 10445500 A BG10445500 A BG 10445500A BG 64281 B1 BG64281 B1 BG 64281B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
radicals
alkyl
radical
atoms
Prior art date
Application number
BG104455A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104455A (bg
Inventor
Eric Didier
Gilles Oddon
Denis Pauze
Patrick Leon
Didier Riguet
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of BG104455A publication Critical patent/BG104455A/bg
Publication of BG64281B1 publication Critical patent/BG64281B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нов метод за получаване на диалкоксилови производни от класа на таксоидите. Трябва да се разбира диалкоксилови производни от класа таксоидни производни с носители в позиция 7 и 10 на бакатиново ядро с алкоксигрупа и евентуално носители в позиция 13 на β- фенилизосеринова верига.
Предшестващо състояние на техниката
По-точно трябва да се разбират диалкоксилови производни от класа на таксоидни производни с обща формула
в която групите R представляват една и съща алкилна група с права или разклонена верига, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, Ζ означава водород или група с формула R2NH О R^V^ (lb)
0Н в която R1 представлява
1) алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ 1 до 8 въглеродни атома, прав или разклонен алкенил, съдържащ 2 до 8 въглеродни атома, прав или разклонен алкинил, съдържащ 2 до 8 въглеродни атома, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, фенил или а- или ^нафтил, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между халогенни атоми и алкилови, алкенилови, алкинилови,арилови, аралкилови, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, формил, ацил, ациламино, ароиламино, алкоксикарбонил-амино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил,диалкилкарбамоил, циано, нитро и трифлуорометил радикали, или
2) ароматен хетероцикъл, притежаващ 5 члена и съдържащ един или повече хетероатоми, еднакви или различни, избрани между атомите на азота, кислорода или сярата и евентуално заместен с един или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми и алкилови, арилови, амино, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбониламино, ацил, арилкарбонил, циано, карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или алкоксикарбонилов радикали,
3) уговорено е, че заместителите на фениловите, а- или β- нафтиловите радикали и ароматните хетероцикли, алкиловите радикали и алкиловите части на други радикали съдържат 1 до 4 въглеродни атома и че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат 2 до 8 въглеродни атома, и че ариловите радикали са фенилови или а-, или β—нафтилови радикали,
R2 представлява
1) бензоилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми и алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома, алкоксирадикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома или трифлуорометилов, теноилов или фуроилов радикали, или
2) радикал R’2-O-CO-, в който R’2 представлява: алкилов радикал, съдържащ 1 до 8 въглеродни атома, алкенилов радикал, съдържащ 2 до 8 въглеродни атома, алкинил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, циклоалкенил, съдържащ 4 до 6 въглеродни атома, бициклоалкил, съдържащ 7 до 10 въглеродни атома, тези радикали евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани между халогенни атоми и хидроксирадикал, алкоксирадикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламинорадикал, на който всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атома, пиперидинорадикал, морфолинорадикал, пиперазинил-1 (евентуално заместен на -4 позиция с алкилов радикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома или с фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атома), циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, циклоалкенил, съдържащ 4 до 6 въглеродни атома, фенил (евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между халогенни атоми и алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома или алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома)цианорадикал, карбоксирадикал или алкоксикарбонил, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атома, фенилов или α-, или β-нафтилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между халогенни атоми и алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома или алкоксирадикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома или ароматен хетероциклен радикал с 5 члена, избран за предпочитане между фурилов и тиенилов радикал, или наситен хетероциклен радикал, съдържащ 4 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома.
Между продуктите с формула 1а, обект на метода на изобретението, се предпочитат тези, за които: Ζ представлява водород или радикал с формула lb, в която R, представлява фенилов радикал, R2 представлява тербутоксикарбонилов радикал или бензоилов радикал.
Особено предпочитани са тези, за които: R1 представлява фенилов радикал, R2 представлява тербутоксикарбонилов радикал, R метилов радикал.
Известно е съгласно WO1996/030335 получаване на производно съгласно изобретението по два метода. При първия няколкоетапен метод се започва с 10-дезацетил-бакатин III с формула
като се прави селективна защита на позиция 7 и 13, например под формата на силилиран диетер, последвана от въздействие с продукт с обща формула
R - X Ш в която R представлява такъв радикал, както е определен преди това, и X представлява реактивен естерен остатък, такъв като сулфатен или сулфонов естерен остатък, или халогенен атом, за да се получи продукт носител на групата —OR на позиция 10 и силилирани групи на позиция 7 и 13. След това защитните силилирани групи се заместват с водородни атоми, за да се получи съединение, винаги носещо на позиция 10 групата -OR и групи ОН на позиция 7 и 13. Последното производно се етерифицира селективно на позиция 7 чрез взаимодействие с производно с формула III, за да се получи производно с формула I, в която Z е водород.
Последният етап включва естерифициране на позиция 13 съгласно известния метод на производните с формула I, в която Z представлява водород, в присъствие на а-лактам, съгласно примера на метода, описан в ЕР 617018, или в присъствие на оксазолидин, съгласно примера на метода, описан във WO1996/ 030355.
Съгласно втория метод, описан във WO 1996/030355, продуктите с обща формула 1а могат да се получат съгласно метода в пет етапа, като се започва с продукта с формула
II. В първия етап се осъществява защита на позиции 7 и 10, след това естерификация при позиция 13 в присъствие на β-лактам съгласно пример на метода, описан в ЕР 617018, или в присъствие на оксазолидин, така, както в примера, описан във WO 1996/030355. След отнемане защитата на защитните групи на позиции 7 и 10 се получава естер с формула 1а, в която Z е различен от водород и R представлява водород. Следващият етап включва едновременно реагиране на позиции 7 и 10 чрез въздействие с реактив, образуван in situ, като се излиза от сулфоксид с формула IV и оцетен анхидрид (реакция от вида Pummerer),
R - SO - R IV в която R има същото значение, както преди това, за да се образува междинен продукт от типа алкилтиоалкилокси на позиции 7 и 10.
Последният етап, който позволява да се получи желаното съединение с формула 1а, се осъществява от междинно съединение, получено преди това чрез въздействие с активиран Рений никел.
Обикновено въздействието на реактива, образуван in situ, като се излиза от сулфоксид с обща формула IV, за предпочитане диметилсулфоксид и оцетен анхидрид, се осъществява в присъствие на оцетна киселина или производно на оцетна киселина, като халогеноцетна киселина, при температура между 0 и 50°С.
Обикновено въздействието с активиран Рений никел в присъствие на алифатен алкохол или етер се осъществява при температура между -10 и 60°С.
Заедно известните методи никога не позволяват да се достигне директно, в един единствен етап до диалкоксилови производни на позиция 7 и 10 на 10-дезацетилбакатин III.
Техническа същност на изобретението
С изобретението се постига тази цел. То позволява един единствен етап на директно алкилиране, селективно и едновременно двете хидроксилни функции на позиции 7 и 10 на 10дезацетилбакатина или производните му да се естерифицират на позиция 13 във формула
в която А представлява водород или странична верига с формула
R2NH О
R1 <|С>
0G в която G представлява защитна група на хидроксилната функция или оксазолидинова група с формула
R3 R<
в която R( и R2 имат същите значения както преди това и, R3 и R4 се избират между водород или между алкилови, арилови халогенни, алкокси, арилалкил,алкоксиарил, халогеналкил, халогенарилови радикали, като заместителите могат евентуално да образуват пръстен с 4 до 7 члена.
Предпочита се като изходен материал да се използва 10-дезацетилбакатин, който отговаря на вещество с формула II, което позволява значителна икономия, като това засяга метода и се избягва другата част на етапите на защита и отнемане на защитата на междинни съединения, необходими при методите от нивото на техниката.
Между защитните групи G на хидроксифункцията на формула 1с се предпочита да се избере изобщо съвкупност от защитни групи, описани например в Green et Wuts Protective Groups in Organics Synthesis 1991, John Wileys & Sons et Mac Omie Protective Groups in Organic Chemistriy 1975 Plenum Press, и при които се отнема защитата при условия, които разлагат малка част или следа от остатъка на молекулата, например: естери, за предпочитане етери като метоксиметилетер, 1 -етоксиетилетер, бензилоксиметилетер, р-метоксибензилокси-метилетер, бензилетери, евентуално заместени с една или повече групи, като метокси, хлорнитро, 1-метил-1-метоксиетилетер, 2-(триметилсилил)етоксиметилетер, тетрахидро-пиранилетер, силилирани етери, като триалкилсилилетери; карбонати, като трихлороетилкарбонати.
По-специално, радикалите R3 и R4 от обща формула Id се избират между тези, описани във WO1994/007878, по-специално се предпочитат производните, където R3 е водород и R4 е радикала р-метоксифенил.
Алкилиращият агент се избира между: халогенирани алкили, за предпочитане между тях алкил йодиди (RI), алкил сулфати, като метил сулфат, оксонии, като борни соли на триалкилоксонии, именно триметилоксониев тетрафлуороборат (Me3OBF4).
Използва се за предпочитане метил йодид.
Алкилиращият агент се използва в присъствие на анионизиращ агент, като една или повече силни бази в среда на анхидрид.
Между използваемите бази в среда на анхидрид могат да се посочат: алкалнометални хидриди, като натриев или калиев хидрид, алкалнометални алкохолати, като калиев тербутилат, сребърен оксид Ag2O, 1,8-бис(диметиламино)нафтален, смеси на едно- или биметални бази, като тези, например описани в публикации като P.Caubere Chem. Rev. 1993, 93 2317-2334 или М.Schlosser Mod. Synth. Metods (1992), 6, 227-271, особено са предпочитани присъединяванията алкиллитий/алкален t-бутилат или алкалнометални амиди/ал кален t-бутилат. Една до две бази могат да бъдат предизвикани in situ.
Между всички възможни комбинации на алкилиращ агент и анионизиращ агент се предпочита да се използва метил йодид в присъствие на калиев хидрид.
За предпочитане реакцията се осъществява в инертна органична среда при условията на реакцията. Предпочита се между разтворителите да се използват: етери, като тетрахидрофуран, диметоксиетан, когато се използва сребърен оксид, се предпочита да се използват полярни апротонни разтворители, като диметилформамид или ароматни разтворители, като толуен, когато се използва 1,8-бис(диметиламино)нафтален, се предпочита да се използват естери, като етил ацетат.
За по-добра постановка на работа на изобретението се предпочита да се използва молно съотношение между агента за анионизация и субстрата над 2, за предпочитане между 2 и 20.
Също се предпочита да се използва молно съотношение между агента за алкилиране и субстрата над 2, за предпочитане между 2 и 40.
Предпочита се да се използва реакционна температура между -30 и 80°С.
Продължителността на реакцията варира между няколко часа и 48 h, съобразно избраните реактиви.
След етапа алкилиране, когато той е реализиран върху 10 - дезацетилбакатин, се процедира по известен начин, както етапа на естерификация, съгласно например методите, описани в ЕР617018 или WO 1996/030355.
Съгласно първия начин в три етапа се работи, като се излиза от 10-дезацетилбакатин най-напред за диалкилиране чрез използване на алкилиращ агент в присъствие на силна база, във втория етап се кондензира в позиция 13 10-дезацетилбакатинът, диетерифициран в позиция 7 и 10 с един β-лактам, подходящо защитен в присъствие на активиращ агент, избран между терциерни амини и метални бази, осигуряващи образуването на алкохолат на позиция 13. Отнемането на защитата на страничната верига се осигурява след това с въздействието на минерална или органична киселина.
Съгласно втория метод в три етапа се работи, като се излиза от 10-дезацетилбакатин най-напред за диалкилиране чрез използване на алкилиращ агент в присъствие на силна база, във втория етап кондензиране в пози ция 13 на 10-дезацетилбакатина диетерифициран в позиция 7 и 10 с оксазолидин в присъствие на агент за свързване, като диимиди в присъствие на активиращ агент, като диалкиламинопиридин. Достъпът на оксазолидина се осигурява чрез въздействие с минерална или органична киселина.
Съгласно третия метод се процедира найнапред, като се естерифицира в позиция на 13 бакатина подходящо защитен в позиция 7 и 10 с β-лактам или оксазолидин в присъствие на агент на свързване и/или активиране, както е описано в двата метода преди това. След отнемане на защитата в позиции 7 и 10 диетерификацията в позиции 7 и 10 се извършва с алкилиращ агент в присъствие на силна база. Отнемането на защитата на страничната верига се осигурява след това чрез въздействие с минерална или органична киселина.
Изобретението се пояснява със следните примери, които не ограничават изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Всички опити са реализирани под аргон и при използване на анхидридни разтворители.
Пример 1. Сребърен оксид/метил йодид/ толуен/ 10-DAB.
Към суспензия на 10-дезацетилбакатин III (272 mg, 0.5 mmol), в смес толуен/метил йодид (3/2; 2,5 ml), при 0°С се добавя сребърен оксид (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 еквивалента). Оставя се постепенно температурата да се повиши до стайна. След 5 h взаимодействие реакционната смес се загрява до 60°С. След 24-часово разбъркване при 60°С отново се прибавя излишък от реактивите: сребърен оксид (2 х 255 mg) и метил йодид (2 χ 1 ml). След 36-часово допълнително загряване реакционната смес се филтрува върху стъклена фрита и филтратът се изпарява. След HPLC анализ реакционната среда съдържа 11,5% (при стандартизиране на вътрешните повърхности) 7,10диметокси-1 -дезацетилбакатин.
Пример 2. Сребърен оксид/метал йодид/ пиридин/толуен 10-DAB.
Към суспензия на 10-дезацетилбакатин III (272 mg, 0.5 mmol), в смес толуен/метилен йодид (3/2; 2,5 ml), при стайна температура последователно се добавят пиридин (8 μΐ, 0,1 mmol, 0,2 екв.) след това сребърен оксид (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 екв). Реакционната смес след това се загрява до 50°С. След 24-часово разбъркване при 60°С отново се прибавя излишък от реактивите: сребърен оксид (255 mg, 1,1 mmol,
2,2 екв.), пиридин (80 μΐ, 1 mmol, 2 екв.) и метил йодид ( 1 ml). След 24-часово допълнително загряване реакционната смес се филтрува върху стъклена фрита и филтратът се разрежда с етил ацетат (40 ml). Тази фаза се промива със солен разтвор (20 ml), разделя, суши върху натриев сулфат и изпарява (131 mg). След HPLC анализ суровият реакционен материал съдържа 12,2% (при стандартизиране на вътрешните повърхности) 7,10-диметокси-10дезацетилбакатин.
Пример 3. Сребърен оксид/метил йодид/ Ν,Ν-диметилформамид/ 10-DAB.
Към разтвор на 10-дезацетилбакатин III (272 mg, 0,5 mmol) в смес Ν,Ν-диметилформамид/метил йодид (3/2; 2,5 ml) при 0°С се добавя сребърен оксид (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 екв). Оставя се постепенно температурата да се повиши до стайна. След 24-часово разбъркване реакционната смес се разрежда с диетил етер (20 ml) и се филтрува върху стъклена фрита. Филтратът се промива с вода (20 ml). Органичната фаза се отделя, суши върху натриев сулфат и изпарява (207 mg). След HPLC анализ суровият реакционен материал съдържа 9,2% (при стандартизиране на вътрешните повърхности) 7,10-диметокси-10-дезацетилбакатин.
Пример 4. Калиев хидрид/метил йодид/ тетрахидрофуран/10-DAB.
Суспензия на калиев хидрид 20% в минерално масло (6,0 g, 30 mmol, 3 еквивалента) предварително се промива с пентан.
Към суспензия на калиев хидрид, предварително промита с пентан в тетрахидрофуран (30 ml) при -30°С капка по капка суспензия на 10-дезацетилбакатин III (5,23 g, 8,5 mmol, чистота 89%) в смес тетрахидрофуран/метил йодид (3/2, 50 ml). Оставя се по-нататък постепенно температурата да се повиши до стайна. След 3 h и 30 min разбъркване реакционната смес се налива върху вода (150 ml) и диизопропилетер (250 ml). Сместа се филтрува върху стъклена фрита. Така получената утайка се промива отделно с вода (14 ml). Тази суспензия отново се филтрува върху стъклена фрита, за да се достави, след една нощ сушене в ексикатор върху Р2О5, 3,17 g 7,10-диметокси10-дезацетилбакатин (HPLC чистота: 93% при стандартизирани вътрешни повърхности). Добив на изолирания продукт - 61 %.
Пример 5. Калиев t-бутилат/метил йодид/тетрахидрофуран/ 10-DAB.
Към суспензия на калиев t-бутилат (336 mg, 3 mmol, 3 еквивалента) в тетрахидрофуран (4 ml) при -30°С се добавя капка по капка суспензия на 10-дезацетилбакатин III (544 mg, 1 mmol) в смес от тетрахидрофуран/метил йодид (3/2,5 ml). Оставя се по-нататък постепенно температурата да се повиши до стайна. След 3 h и 30 min разбъркване HPLC анализът показва, че реакционната среда съдържа 10,0% (при стандартизирани вътрешни повърхности) 7,10-диметокси-10-дезацетилбакатин.
Пример 6. Калиев хидрид/метил сулфат/ тетрахидрофуран/ 10-DAB.
Суспензия на калиев хидрид 20% в минерално масло (0,6 g, 3 mmol, 3 екв.) предварително се промива с пентан.
Към суспензия на калиев хидрид, предварително промит с пентан, в тетрахидрофуран (3 ml) при -20°С се добавят, едновременно и капка по капка, суспензия от 10-дезацетилбакатин III (544 mg, 1 mmol) в тетрахидрофуран (6 ml) и разтвор на метал сулфат (2,0 g, 16 mmol, 16 екв.) в тетрахидрофуран (2 ml). Оставя се след това температурата постепенно да се повиши до стайна. След 8 h взаимодействие реакционната смес се налива върху вода (20 ml) и се поставя през нощта при 4°С. След това отново се добавят диизопропилетер (20 ml) и сместа се филтрува върху стъклена фрита, за да се доставят 220 mg. След CLHP анализ суровият продукт съдържа 98% (при стандартизирани вътрешни повърхности) 7,10-диметокси-10-дезацетилбакатин.
Пример 7. Калиев хидрид/тетрафлуороборат на триметилоксоний/ тетрахидрофуран/ 10-DAB.
Суспензия на калиев хидрид 20% в минерално масло (0,6 g), 3 mmol, 3 екв.) предварително се промива с пентан.
Към суспензия на калиев хидрид, предварително промит с пентан, и тетрафлуороборат на триметилоксоний в тетрахидрофуран (3 ml) при -20°С се добавя суспензия на 10дезацетилбакатин III (544 mg, 1 mmol) в тетрахидрофуран (3 ml). Оставя се след това температурата постепенно да се повиши до -10°С. След 2 h взаимодействие отново се добавя суспензия на калиев хидрид (2 еквивалента) в тетрахидрофуран (1 ml). След 2 h допълнително взаимодействие HPLC анализът показва, че реакционната смес съдържа 16,3% (при стандартизирани вътрешни повърхности) 7,10диметокси-10-дезацетилбакатин.
Пример 8. Калиев хидрид /метил йодид/ 1,2-диметоксиетан/ 10-DAB.
Суспензия на калиев хидрид 20% в минерално масло (0,6 g, 3 mmol, 3 екв.) предварително се промива с пентан.
Към суспензия на калиев хидрид, предварително промит с пентан, в 1,2-диметоксиетан (3 ml) при -20°С се добавят, капка по капка, разтвор на 10-дезацетилбакатин III (544 mg, lmmol) в смес 1,2-диметоксиетан/метил йодид (3/1, 8 ml). Оставя се след това температурата постепенно да се повиши до стайна. След 6 h и 30 min разбъркване HPLC анализът показва, че реакционната смес съдържа 28,1 % (при стандартизирани вътрешни повърхности) Ί, 10-диметокси-10-дезацетилбакатин.
Пример 9. Калиев хидрид/метил йодид/ тетрахидрофуран/съединение (V) с A = (id) (R, = фенил, R2 = Н, R3 = t-бутоксикарбонил, К4=4-метоксифенил.
Суспензия на калиев хидрид 20% в минерално масло (0,145 g, 2,4 екв.) предварително се промива с пентан.
Към суспензия на калиев хидрид, предварително промит с пентан, в тетрахидрофуран (0,7 ml) при -78°С се добавя капка по капка суспензия на (2R,4S,5R)-3-TepunepeH-6yтоксикарбонил-2- (4-метоксифенил) -4-фенил-5оксазолидинкарбоксилат на 4-ацетокси-2а-бензилокси-5Р, 20-епокси-1,7Р 10-трихидрокси-9оксо-такс-11-ен-13а-ил (284 mg, 0,3 mmol) в смес тетрахидрофуран/метил йодид (5/3, 1,6 mmol). След това се оставя температурата да се повиши постепенно до -15°С. След 3 h и 30 min разбъркване реакционната смес се излива върху вода (15 ml) и етил ацетат (15 ml). Органичната фаза се отделя, промива със солен разтвор (15 ml), суши върху натриев сулфат, филтрува и изпарява (232 mg). HPLC анализ на суровия продукт представя количествено определен добив от 39% на (2R,4S,5R)-
3-терциерен-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилат на 4ацетокси-2а—бензоил-окси-5Р, 20-епокси-1 -хидрокси-9-оксо-7Р, 1Οβ-диметокси-такс-11-ен13а-ил.
Пример 10. Натриев хидрид/метил йодид/ тетрахидрофуран/10-DAB.
Суспензия на натриев хидрид 55 % в минерално масло (0,13 g, 3 mmol, 3 екв.) предварително се промива с пентан.
Към суспензия на натриев хидрид, предварително промит с пентан, в тетрахидрофуран (3 ml) при 0°С се добавя, капка по капка, суспензия на 10-дезацетилбакатин III (544 mg, lmmol) в смес тетрахидрофуран/метил йодид (3/2, 5 ml). Оставя се след това температурата постепенно да се повиши до стайна. След 7 h и 30 min разбъркване реакционната смес се излива върху вода (25 ml) и диизопропил етер (25 ml). Появява се утайка, която се филтрува върху стъклена фрита. Така се възстановяват 57 mg продукт, съдържащ 67% (при стандартизирани вътрешни повърхности) 7,10-диметокси-10-дезацетилбакатин.
Пример 11. п-бутиллитий/калиев t-бутилат/тетрахидрофуран/10-DAB.
Разтвор на n-бутиллитий в хексан (2 ml, 3 mmol, 3 еквивалента) се изпарява под вакуум. Утайката се възстановява с тетрахидрофуран (3 ml), предварително изстуден до 78°С. След това се добавя калиев t-бутилат (336 mg, 3 mmol, 3 еквивалента), после се добавя суспензия на 10-дезацетилбакатин III (544 mg, 1 mmol) в смес тетрахидрофуран/метил йодид (5 ml, 3/2). Оставя се температурата да се повиши постепенно до стайна. След 3 h и 45 min взаимодействие сместа се налива върху вода (10 ml) и диизопропилетер (10 ml). След една нощ кристализиране при 4°С се възстановяват 75 mg кристали, съдържащи 61% (при стандартизирани вътрешни повърхности) 7,10диметокси-10-дезацетилбакатин.
Пример 12. п-бутиллитий/калиев t-бутилат/ диизопропиламин/ тетрахидрофуран/ 10-DAB.
Разтвор на n-бутиллитий в хексан (2 ml, 3 mmol, 3 екв.) се изпарява под вакуум. Утайката се възстановява с разтвор на диизопропиламин (0,5 ml, 3 mmol, 3 екв.) в тетрахидрофуран (3 ml), предварително изстуден до 78°С. След това се добавя калиев t-бутилат (336 mg, 3 mmol, 3 екв), после се добавя суспензия на 10-дезацетилбакатин III (544 mg, 1 mmol) в смес тетрахидрофуран/метил йодид (5 ml, 3/2). Оставя се температурата да се повиши постепенно до стайна. След 19 h взаимодействие HPLC анализ показва, че реакционната смес съдържа 24% (при стандартизирани вътрешни повърхности) 7,10-диметокси-10дезацетилбакатин.
Пример 13. Натриев амид /t-бутанол/ тетрахидрофуран/10-DAB.
Суспензия на натриев амид (173 mg, 4 mmol, 4 екв.) и t-бутанол (0,13 ml, 1,3 mmol,
1,3 екв.) в тетрахидрофуран (2 ml) се загрява 2 h до 45°С. След връщане на стайна температура сместа се охлажда до -50°С и суспензия на 10дезацетилбакатин III (544 mg, 1 mmol) в смес тетрахидрофуран/метил йодид (3/2,5 ml) се добавя капка по капка. Оставя се температурата постепенно да се повиши до -20°С. След 2 h и 20 min разбъркване сместа се излива върху вода (10 ml) и диизопропилетер (10 ml). Утайката се филтрува върху стъклена фрита, за да се произведат 160 mg суров продукт, съдържащ 37 % (при стандартизирани вътрешни повърхности) 7,10-диметокси-10-дезацетил-бакатин.
Пример 14. Тетрафлуороборат на триметилоксоний/ 1,8-бис (диметил-амино) нафтален/ сито 4A/10-DAB.
Към суспензия на 10-дезацетилбакатин III (109 mg, 0,2 mmol), в дихлорметан (4 ml), при 25°С последователно се добавят 1,8-бис(диметиламино) нафтален (514 mg, 2,4 mmol, 12 екв.), молекулно сито 4А (700 mg) и тетрафлуороборат на триметилоксоний (296 mg, 2 mmol, 10 екв.). След 24 h разбъркване при стайна температура HPLC анализът показва, че реакционната смес съдържа 7,10-диметокси-10-деза цетилбакатин с количествено определен добив 17%.
Пример 15. Към суспензия на 10-дезацетилбакатин III (0,2876 g, 0,46 mmol), в етил 5 ацетат (7,8 ml), при 20°С последователно се добавят 1,8-бис (диметиламино) нафтален (1,2744 g, 5,95 mmol, 12,8 екв.) и тетрафлуороборат на триметилоксоний (0,7598 g, 14 mmol, 11 екв.). След 2 h и 20 min разбъркване, при IQ температура между 45-50°С HPLC анализът показва, че реакционната смес съдържа 7,10диметокси-10-дезацетилбакатин с количествено определен добив 62%.
Анализи за съединението 7,10-диметокси-10- дезацетилбакатин III
Анализите RMN се осъществяват със спектрометър Bruker АМ 360, като се въздейства с 360 MHz за протон и 90 MHz за въглерод 13 и снабден с една двойна сонда протон/ въглерод 13 от 5 mm. Химическите измествания са изразени в ppm; DMSO е полезен като външна справка (2,44 pmm пр протон и 39,5 pmm при въглерод). Температурата се контролира чрез уредба за променлива температура до 300 К.
Позиция RMN 1Н RMN ,3С
8 (ppm) мултиплешност J(Hz) d(ppm)
1 - - - 75,2
2 5,34 дублет 7,2 743
3 3,71 дублет 7,2 47,0
4 - - - 80,0
5 4,93 дублет 9,1 83,2
6 1,44/2,64 мултиплет - 31,7
7 3,76 дублет/дублет 10,5/6,5 80,4
8 - - - 56,6
9 - - - 205,3
Позиция RMN !Н RMN ,3С
δ (ppm) мултиплетност J (Hz) d (ppm)
10 4,70 синглет 82,7
11 - - 132,7
12 - - 143,9
13 4,61 мултиплет 66,1
14 2,13 мултиплет 39,3
15 (СН3) 0,90 синглет 20,5 26,9
1 (ОН) 4,33 синглет - -
2(PhCOO) 7,5(2Н) 7,6(1Н) триплет триплет 165,1(С=О) 130,1/129,4
8,0(ортоС= О) дублет 7,5 128,6/133,1
4(Ас) 2,15 синглет - 169,6(С=О) 22,3
4(СН2О) 3,99 система АВ неопределег а 76,8
7(ОСН3) 3,17 синглет - 56,4
8(СН3) 1,47 синглет - 10,0
10(ОСНз) 3,25 синглет - 56,0
12(СН3) 1,93 синглет - 15,0
13(ОН) 5,25 дублет 4,5 -
SM: директно въвеждане; вид йонизация ESI+.

Claims (14)

Патентни претенции
1) бензоилов радикал, евентуално за45 местен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми и алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома, алкоксирадикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома или триф5θ луорометилов, теноилов или фуроилов радикали, или
1) алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ 1 до 8 въглеродни атома, прав или разклонен алкенил, съдържащ 2 до 8 въглеродни атома, прав или разклонен алкинил, съдържащ 2 до 8 въглеродни атома, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, фенил или а- или β—нафтил, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между халогенни атоми и алкилови, алкенилови, алкинилови,арилови, аралкилови, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, формил, ацил, ациламино, ароиламино, алкоксикарбонил-амино, амино, алкиламино, диалкилами2θ но, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, циано, нитро и трифлуорометил радикали, или
1. Метод за директно алкилиране, в един единствен етап, в позиция 7 и 10 едновременно на двете хидроксилни функции на 10-дезацетилбакатина или производните му естерифицирани на позиция 13 с формула в която А представлява водород или странична верига с формула
R,NH О (1с)
0G в която G представлява защитна група на хидроксилната група, R1 представлява
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че алкилиращият агент е метил сулфат или метил йодид, за предпочитане метил йодид.
2) радикал R’2-O-CO-, в който R’2npefl ставлява: алкилов радикал, съдържащ 1 до 8 въглеродни атома, алкенилов радикал, съдържащ 2 до 8 въглеродни атома, алкинил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, циклоалкенил, съдържащ 4 до 6 въглеродни атома, бициклоалкил, съдържащ 7 до 10 въглеродни атома, тези радикали евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани между халогенни атоми и хидроксирадикал, алкоксирадикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламинорадикал, на който всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атома, пиперидинорадикал, морфолинорадикал, пиперазинил- 1 (евентуално заместен на -4 позиция с алкилов радикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома или с фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атома), циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, циклоалкенил, съдържащ 4 до 6 въглеродни атома, фенил (евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между халогенни атоми и алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома или алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома), цианорадикал, карбоксирадикал или алкоксикарбонил, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атома; фенилов или α-, или β-нафтилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между халогенни атоми и алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома или алкоксирадикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома или ароматен хетероциклен радикал с 5 члена, избран за предпочитане между фурилов и тиенилов радикал; или наситен хетероциклен радикал, съдържащ 4 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома, или оксазолидин с формула в която R3 и R4 са избрани между водород или алкилови, арилови, халогенни, алкокси, арилалкилов, алкоксиарилов, халогеналкилов, халогенарилов радикали, като заместите лите евентуално могат да образуват цикъл с 4 до Ί члена, характеризиращ се с това, че алкилиращият агент се избира между: халогенирани алкили, за предпочитане между тях алкил йодиди (RI), алкил сулфати, като метил сулфат, оксонии, като борни соли на триалкилоксонии, именно триметилоксониев тетрафлуороборат, в присъствие на един или повече анионизиращи агенти, като една или повече силни бази в среда на анхидрид.
2) ароматен хетероцикъл, притежаващ
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че използваемите бази в среда на анхидрид се избират между алкалнометални хидриди, алкалнометални алкохолати, сребърен оксид, 1,8-бис (диметиламино) нафтален, алкалнометални амиди в смес с алкални tбутилати или алкиллитии в смес с алкалнометални t-бутилати.
3) уговорено е, че заместителите на фе55 ниловите, и а- или β- нафтиловите радикали и ароматните хетероцикли, алкиловите радикали и алкиловите части на други радикали съдържат 1 до 4 въглеродни атома и че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат 40 2 до 8 въглеродни атома, и че ариловите радикали са фенилови или α-, или β-нафтилови радикали,
R2 представлява
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че алкалнометалните хидриди се избират между натриев или калиев хидрид, за предпочитане калиев хидрид.
5. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че алкалнометалният алкохолат е калиев тербутилат.
5 члена и съдържащ един или повече хетероа25 томи, еднакви или различни, избрани между атомите на азота, кислорода или сярата и евентуално заместен с един или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми и алкилови, арилови, амино, 50 алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбониламино, ацил, арилкарбонил, циано, карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или алкоксикарбонилов радикали,
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че алкилиращият агент е метил йодид в присъствие на калиев хидрид.
7. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че взаимодействието се осъществява в инертна органична среда при условията на реакцията.
8. Метод съгласно претенции от 4 до 6, характеризиращ се с това, че се използва разтворител, избран между етери.
9. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че когато реакцията се осъществява в присъствие на сребърен оксид, използваемият разтворител се избира между ароматни разтворители и апротонни полярни разтворители.
10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че като разтворител се използва тетрахидрофуран или диметоксиетан.
11. Метод съгласно претенции 1 и 3, характеризиращ се с това, че се използва смес от 1,8-бис(диметиламино)нафтален, тетрафлуороборат на триметилоксоний в етил ацетат.
12. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че се използва молно съотношение между анионизиращия агент и субстрата по-високо от 2, за предпочитане между 2 и 20.
13. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че се използва молно съотношение между алкилиращия агент и субстрата по-високо от 2, за предпочитане между 2 и 40.
14. Метод съгласно която и да е от пред5 ходните претенции, характеризиращ се с това, че се използва реакционна температура между -30 и 80°С.
BG104455A 1997-11-18 2000-05-18 М...'од за пол"-аван... на производни о' кла'а на 'ак'оиди'... BG64281B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9714442A FR2771092B1 (fr) 1997-11-18 1997-11-18 Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
PCT/FR1998/002432 WO1999025704A1 (fr) 1997-11-18 1998-11-16 Procede de preparation de derives de la classe des taxoides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104455A BG104455A (bg) 2001-02-28
BG64281B1 true BG64281B1 (bg) 2004-08-31

Family

ID=9513490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104455A BG64281B1 (bg) 1997-11-18 2000-05-18 М...'од за пол"-аван... на производни о' кла'а на 'ак'оиди'...

Country Status (44)

Country Link
US (1) US5962705A (bg)
EP (1) EP1032565B1 (bg)
JP (1) JP4359386B2 (bg)
KR (1) KR100581656B1 (bg)
CN (1) CN100375744C (bg)
AP (1) AP1198A (bg)
AR (1) AR017639A1 (bg)
AT (1) ATE232855T1 (bg)
AU (1) AU755376B2 (bg)
BG (1) BG64281B1 (bg)
BR (1) BRPI9814658B8 (bg)
CA (1) CA2304833C (bg)
CO (1) CO4771105A1 (bg)
CZ (1) CZ292642B6 (bg)
DE (1) DE69811530T2 (bg)
DK (1) DK1032565T3 (bg)
DZ (1) DZ2653A1 (bg)
EA (1) EA002622B1 (bg)
EE (1) EE04277B1 (bg)
ES (1) ES2192795T3 (bg)
FR (1) FR2771092B1 (bg)
GE (1) GEP20022822B (bg)
HU (1) HU228188B1 (bg)
ID (1) ID24620A (bg)
IL (1) IL135512A (bg)
IN (1) IN191018B (bg)
IS (1) IS2272B (bg)
MA (1) MA24817A1 (bg)
MX (1) MXPA00002244A (bg)
MY (1) MY121031A (bg)
NO (1) NO325664B1 (bg)
NZ (1) NZ504125A (bg)
OA (1) OA11384A (bg)
PL (1) PL191240B1 (bg)
PT (1) PT1032565E (bg)
SI (1) SI1032565T1 (bg)
SK (1) SK283932B6 (bg)
TN (1) TNSN98207A1 (bg)
TR (1) TR200001415T2 (bg)
TW (1) TW518329B (bg)
UA (1) UA56275C2 (bg)
UY (1) UY25256A1 (bg)
WO (1) WO1999025704A1 (bg)
ZA (1) ZA9810511B (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6372780B2 (en) 1995-03-27 2002-04-16 Aventis Pharma S.A. Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
MA23823A1 (fr) 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6346543B1 (en) * 1998-08-17 2002-02-12 Aventis Pharma S.A. Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain
US6403634B1 (en) 1999-01-13 2002-06-11 Aventis Pharma S.A. Use of taxoid derivatives
FR2859996B1 (fr) 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
FR2926551A1 (fr) * 2008-01-17 2009-07-24 Aventis Pharma Sa Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation
EP2331140B1 (en) 2008-08-11 2018-07-04 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
PE20121429A1 (es) 2009-10-29 2012-11-06 Aventis Pharma Sa Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel
US8791279B2 (en) 2010-12-13 2014-07-29 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
WO2012088433A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives
WO2012088445A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
EA023950B1 (ru) 2011-04-12 2016-07-29 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Твердофазные формы кабазитаксела и способы их получения
TWI526437B (zh) * 2011-09-09 2016-03-21 台灣神隆股份有限公司 卡巴他賽之結晶型
CN103012329A (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 复旦大学 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法
CN103012330A (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 复旦大学 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法
EP2760848B1 (en) 2011-09-26 2018-11-28 Fresenius Kabi Oncology Limited Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation
CN102408397B (zh) * 2011-10-19 2014-08-20 上海贝美医药科技有限公司 紫杉烷类衍生物及其制备方法
CN102516281B (zh) * 2011-10-20 2015-02-04 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法
CN103906747A (zh) 2011-10-31 2014-07-02 台湾神隆股份有限公司 卡巴他赛及其中间体的制备方法
CN103159704B (zh) * 2011-12-12 2015-06-10 上海佰霖国际贸易有限公司 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法
CN103159705B (zh) * 2011-12-12 2015-05-27 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
US9403785B2 (en) 2012-01-03 2016-08-02 Shilpa Medicare Limited Process for preparing amorphous cabazitaxel
CN102786502B (zh) * 2012-08-21 2014-05-14 江苏红豆杉生物科技有限公司 一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法
EP2917192B1 (en) 2012-11-09 2019-03-20 Intas Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cabazitaxel and its intermediates
KR101407353B1 (ko) * 2012-12-04 2014-06-17 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체
EP2743264A1 (en) 2012-12-13 2014-06-18 INDENA S.p.A. New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN103012331A (zh) * 2012-12-28 2013-04-03 北京科莱博医药开发有限责任公司 卡巴他赛及其中间体的制备方法
EP3008047B1 (en) * 2013-06-14 2019-01-09 Hetero Research Foundation Process for cabazitaxel
CN104418826B (zh) * 2013-08-28 2017-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 7β,10β‑二甲氧基‑10‑去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法
CN103450117A (zh) * 2013-09-18 2013-12-18 江苏红豆杉药业有限公司 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法
KR101490738B1 (ko) 2013-10-15 2015-02-11 (주)한국해양기상기술 플랑크톤 검사장치
EP2865674A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. Crystalline solvate forms of Cabazitaxel
EP2865675A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN105121419B (zh) * 2013-12-24 2016-08-03 于跃 Cabazitaxel类抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法
CN104817522A (zh) * 2015-04-01 2015-08-05 江苏红豆杉药业有限公司 一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法
WO2020249507A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Indena S.P.A. Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3927118A (en) * 1973-12-21 1975-12-16 Crown Zellerbach Corp Process for monoetherification of polyhydric benzenes
EP0304244A3 (en) * 1987-08-18 1990-01-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Propanediol derivatives, their production and use
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
FR2696459B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
GB9405400D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Erba Carlo Spa Taxane derivatives
CA2188452C (en) * 1994-04-28 2000-12-05 Sumanas Rakhit Guanidino-substituted compounds
IT1274250B (it) * 1995-02-21 1997-07-15 Himont Inc Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta
MA23823A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100519A1 (hu) 2001-06-28
BRPI9814658B1 (pt) 2016-07-19
EA200000539A1 (ru) 2000-12-25
DE69811530D1 (de) 2003-03-27
CO4771105A1 (es) 1999-04-30
AP1198A (en) 2003-08-27
SK283932B6 (sk) 2004-05-04
WO1999025704A1 (fr) 1999-05-27
DK1032565T3 (da) 2003-06-02
ID24620A (id) 2000-07-27
EP1032565A1 (fr) 2000-09-06
MA24817A1 (fr) 1999-12-31
ZA9810511B (en) 1999-05-25
PT1032565E (pt) 2003-07-31
BG104455A (bg) 2001-02-28
IS5471A (is) 2000-04-26
IL135512A (en) 2004-06-20
AU755376B2 (en) 2002-12-12
TNSN98207A1 (fr) 2005-03-15
DE69811530T2 (de) 2003-10-02
MXPA00002244A (es) 2002-04-24
FR2771092A1 (fr) 1999-05-21
EE04277B1 (et) 2004-04-15
NO325664B1 (no) 2008-07-07
KR20010032138A (ko) 2001-04-16
UY25256A1 (es) 2001-08-27
CA2304833A1 (fr) 1999-05-27
CZ20001789A3 (cs) 2000-11-15
SK7102000A3 (en) 2000-11-07
NO20002443L (no) 2000-05-11
PL191240B1 (pl) 2006-04-28
DZ2653A1 (fr) 2003-03-15
SI1032565T1 (en) 2003-06-30
BRPI9814658B8 (pt) 2021-05-25
JP4359386B2 (ja) 2009-11-04
HU228188B1 (en) 2013-01-28
OA11384A (fr) 2004-01-27
CN1270586A (zh) 2000-10-18
KR100581656B1 (ko) 2006-05-23
AR017639A1 (es) 2001-09-12
AU1242299A (en) 1999-06-07
GEP20022822B (en) 2002-10-25
CZ292642B6 (cs) 2003-11-12
TR200001415T2 (tr) 2001-01-22
IS2272B (is) 2007-07-15
MY121031A (en) 2005-12-30
BR9814658A (pt) 2000-10-03
ATE232855T1 (de) 2003-03-15
EA002622B1 (ru) 2002-06-27
IN191018B (bg) 2003-09-13
JP2001523673A (ja) 2001-11-27
UA56275C2 (uk) 2003-05-15
CN100375744C (zh) 2008-03-19
FR2771092B1 (fr) 1999-12-17
CA2304833C (fr) 2007-03-27
US5962705A (en) 1999-10-05
EE200000155A (et) 2001-06-15
NZ504125A (en) 2002-10-25
IL135512A0 (en) 2001-05-20
AP2000001816A0 (en) 2000-06-30
EP1032565B1 (fr) 2003-02-19
PL340579A1 (en) 2001-02-12
TW518329B (en) 2003-01-21
NO20002443D0 (no) 2000-05-11
ES2192795T3 (es) 2003-10-16
HUP0100519A3 (en) 2002-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64281B1 (bg) М...&#39;од за пол&#34;-аван... на производни о&#39; кла&#39;а на &#39;ак&#39;оиди&#39;...
US5977375A (en) Esters of baccatin III and 10-deacetylbaccatin III
US5614645A (en) Methods for making 2-debenzoyl and -2-acyl taxol derivatives
SK280624B6 (sk) Spôsob prípravy derivátov taxánu a medziprodukty n
SK280012B6 (sk) Spôsob prípravy derivátov taxánu
RO115727B1 (ro) Procedeu de preparare a 7-hidroxitaxanilor
CN101835769A (zh) 将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素ⅲ转化为多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法
US5606068A (en) Acid anhydrides, their preparation and their use
KR20090131955A (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체