PL191240B1 - Sposób wytwarzania dialkoksylowych pochodnych z klasy taksoidów - Google Patents
Sposób wytwarzania dialkoksylowych pochodnych z klasy taksoidówInfo
- Publication number
- PL191240B1 PL191240B1 PL340579A PL34057998A PL191240B1 PL 191240 B1 PL191240 B1 PL 191240B1 PL 340579 A PL340579 A PL 340579A PL 34057998 A PL34057998 A PL 34057998A PL 191240 B1 PL191240 B1 PL 191240B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- radicals
- alkyl
- atoms
- radical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 alkoxy radicals Chemical class 0.000 claims description 80
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 54
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 21
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 4
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005527 methyl sulfate group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 1
- RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical group OC(=O)C(O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQVVEYBPZZOMBA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(1-chloro-1,2-dimethoxy-1-nitropropan-2-yl)oxy-1,2-dimethoxy-1-nitropropane Chemical group COC(Cl)([N+]([O-])=O)C(C)(OC)OC(C)(OC)C(Cl)(OC)[N+]([O-])=O BQVVEYBPZZOMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1-(1-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOC(C)OC(C)OCC PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethoxymethoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCOCOCC1=CC=C(OC)C=C1 UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical class O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania dialkoksylowych pochodnych z klasy taksoidów poprzez bezpo srednie alkilowanie, w pojedynczym etapie, równo- cze snie w pozycji 7 i 10 dwóch funkcji hydroksylowych 10-desacetylobakatyny lub jej pochodnych estryfikowanych w pozycji 13 o wzorze (V) w którym A oznacza wodór lub la ncuch boczny o wzorze (Ic) poni zej: w którym: • G oznacza grup e zabezpieczaj ac a funkcj e hydroksylow a, • R 1 oznacza 1) rodnik alkilowy prosty lub rozga leziony zawieraj acy 1 do 8 atomów w egla, alkenylowy prosty lub rozga leziony zawieraj acy 2 do 8 atomów w e- gla, alkinylowy prosty lub rozga leziony zawieraj acy 2 do 8 atomów w egla, cykloalkilowy zawieraj acy 3 do 6 atomów w egla, fenylowy lub a- b ad z ß-naftylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami wybranymi spo sród atomów chlorowca i rodników alkilowych, alkenylo- wych, alkinylowych, arylowych, aralkilowych, alkoksylowych, alkilotio, aryloksylowych, arylotio, hydroksylowych, hydroksyalkilowych, merkapto, formylo- wych, acylowych, acyloaminowych, aroiloaminowych, alkoksykarbonyloaminowych, aminowych, alkiloaminowych, dialkiloaminowych, karboksylowych, alkoksykarbonylowych, karbamoilowych, alkilokarbamoilowych, dialkilokarbamoilowych, cyjanowych, nitrowych i trifluorometylowych, lub 2) heterocykl aromatyczny o 5 cz lonach zawieraj acy jeden lub kilka heteroatomów, jednakowych lub ró znych, wybranych spo sród ato- mów azotu, tlenu lub siarki i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, jednakowymi lub ró znymi, wybranymi spo sród ato- mów chlorowca i rodników alkilowych, arylowych, aminowych, alkiloaminowych, dialkiloaminowych, alkoksykarbonyloaminowych, acylowych, arylokarbonylowych, cyjanowych, karboksylowych, karbamoilowych, alkilokarbamoilowych, dialkilokarbamoilowych lub alkoksykarbonylowych, 3) przy czym w podstawnikach rodników fenylowych, a- lub ß-naftylowych i heterocyklilowych aromatycznych, rodniki alkilowe i cz esci alkilowe innych rodników zawieraj a 1 do 4 atomów w egla i ze rodniki alkenylowe i alkinylowe zawieraj a 2 do 8 atomów w egla, za s rodniki arylo- we s a rodnikami fenylowymi lub a- b ad z ß-naftylowymi, ............................ PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych dialkoksylowych z klasy taksoidów. Przez pochodne dialkoksylowe z klasy taksoidów rozumie się pochodne posiadające w pozycji 7 i 10 pierścienia bakatyny grupę alkoksylową i ewentualnie posiadające w pozycji 13 łańcuch β-fenyloizoseryny.
Ściślej, przez pochodne dialkoksylowe z klasy taksoidów rozumie się pochodne odpowiadające następującemu wzorowi ogólnemu:
w którym:
• grupy R oznaczają taką samą grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą 1 do 6 atomów węgla • Z oznacza wodór lub grupę o wzorze
• w którym R1 oznacza
1) rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawierający 1 do 8 atomów węgla, alkenylowy prosty lub rozgałęziony zawierający 2 do 8 atomów węgla, alkinylowy prosty lub rozgałęziony zawierający 2 do 8 atomów węgla, cykloalkilowy zawierający 3 do 6 atomów węgla, fenylowy lub α- bądź β-naftylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, alkenylowych, alkinylowych, arylowych, aralkilowych, alkoksylowych, alkilotio, aryloksylowych, arylotio, hydroksylowych, hydroksyalkilowych, merkapto, formylowych, acylowych, acyloaminowych, aroiloaminowych, alkoksykarbonyloaminowych, aminowych, alkiloaminowych, dialkiloaminowych, karboksylowych, alkoksykarbonylowych, karbamoilowych, alkilokarbamoilowych, dialkilokarbamoilowych, cyjanowych, nitrowych i trifluorometylowych, lub
2) heterocykl aromatyczny o 5 członach zawierający jeden lub kilka heteroatomów, jednakowych lub różnych, wybranych spośród atomów azotu, tlenu lub siarki i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, arylowych, aminowych, alkiloaminowych, dialkiloaminowych, alkoksykarbonyloaminowych, acylowych, arylokarbonylowych, cyjanowych, karboksylowych, karbamoilowych, alkilokarbamoilowych, dialkilokarbamoilowych lub alkoksykarbonylowych,
3) przy czym jest zrozumiałe, że w podstawnikach rodników fenylowych, α- bądź β-naftylowych i heterocyklilowych aromatycznych, rodniki alkilowe i części alkilowe innych rodników zawierają 1 do 4 atomów węgla i że rodniki alkenyIowe i alkinylowe zawierają 2 do 8 atomów węgla, zaś rodniki arylowe są rodnikami fenylowymi lub α- bądź β-naftylowymi, • R2 oznacza
1) rodnik benzoilowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych zawierających
PL 191 240 B1 do 4 atomów węgla, alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub trifluorometylowych, tenoilowych bądź furoilowych lub
2) rodnik R'2-O-CO- w którym R'2 oznacza:
• rodnik alkilowy zawierający 1 do 8 atomów węgla, alkenylowy zawierający 2 do 8 atomów węgla, alkinylowy zawierający 3 do 8 atomów węgla, cykloalkilowy zawierający 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowy zawierający 4 do 6 atomów węgla, bicykloalkilowy zawierający 7 do 10 atomów węgla, przy czym rodniki te są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników hydroksylowych, alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, dialkiloaminowych których każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, piperydynowych, morfolinowych, 1-piperazynylowych (ewentualnie podstawionych w pozycji 4 rodnikiem alkilowym zawierającym 1 do 4 atomów węgla lub rodnikiem fenyloalkilowym którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla), cykloalkilowych zawierających 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowych zawierających 4 do 6 atomów węgla, fenylowych (ewentualnie podstawionych jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla), cyjanowych, karboksylowych lub alkoksykarbonylowych których część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, • rodnik fenylowy lub α- bądź β-naftylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub rodnik heterocykliczny aromatyczny o 5 członach korzystnie wybrany spośród rodników furylowego i tienylowego, • lub rodnik heterocykliczny nasycony zawierający 4 do 6 atomów węgla ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi zawierającymi 1 do 4 atomów węgla.
Spośród produktów o wzorze (Ia) będących przedmiotem niniejszego wynalazku korzystne są związki dla których:
• Z oznacza wodór lub rodnik o wzorze (Ib) w którym • R1 oznacza rodnik fenylowy • R2 oznacza rodnik tert-butoksykarbonylowy lub rodnik benzoilowy.
Szczególnie korzystne są związki dla których:
• R1 oznacza rodnik fenylowy • R2 oznacza rodnik tert-butoksykarbonylowy • R oznacza rodnik metylowy.
Z patentu WO 96/30355 znane jest wytwarzanie dwiema metodami pochodnej według niniejszego wynalazku. W pierwszym sposobie, wieloetapowym, wychodzi się z 10-desacetylobakatyny III o wzorze:
zabezpiecza ją selektywnie w pozycji 7 i 13, na przykład w postaci sililowanego dieteru, po czym działa się produktem o wzorze ogólnym:
R-X (III) w którym R oznacza rodnik taki jak określony poprzednio, a X oznacza resztę reaktywnego estru taką jak reszta estru siarkowego lub sulfonowego bądź atom chlorowca, dla uzyskania produktu posiadającego grupę -OR w pozycji 10 i grupy sililowe w pozycji 7 i 13. Następnie zabezpieczające grupy sililowe zastępuje się atomami wodoru dla uzyskania związku niosącego nadal w pozycji 10 grupę -OR a w pozycji 7 i 13 grupy OH. Tę ostatnią pochodną eteryfikuje się selektywnie w pozycji 7
PL 191 240 B1 przez reakcję z pochodną o wzorze (III) dla otrzymania pochodnej o wzorze (I) w którym Z oznacza wodór.
Ostatni etap polega na estryfikacji znanym sposobem pochodnych o wzorze (la) w pozycji 13 w których Z oznacza wodór, w obecności β-laktamu, na przykład sposobem opisanym w patencie EP 617018 lub w obecności oksazolidyny według przykładu sposobu opisanego w cytowanym poprzednio patencie WO96/30355.
Według drugiego sposobu opisanego w tym samym patencie WO96/30355 produkty o wzorze ogólnym (la) można otrzymać z produktu o wzorze (II) metodą 5-etapową. W pierwszym etapie prowadzi się zabezpieczanie pozycji 7 i 10, następnie estryfikację w pozycji 13 w obecności β-laktamu, na przykład sposobem opisanym w patencie EP 617018, lub w obecności oksazolidyny, na przykład sposobem opisanym w cytowanym wcześniej patencie WO 96/30355. Po odbezpieczeniu grup zabezpieczających w pozycji 7 i 10 otrzymuje się ester o wzorze, (la) w którym Z jest inny niż wodór, a R oznacza wodór. Kolejny etap polega na działaniu jednocześnie na pozycje 7 i 10 reagentem sporządzonym in situ z sulfotlenku o wzorze (IV) i bezwodnika octowego (reakcja typu Pummerera)
R-SO-R (IV) w którym R ma takie samo znaczenie jak poprzednio, dla utworzenia produktu pośredniego typu alkilotioalkoksy w pozycjach 7 i 10.
Ostatni etap, pozwalający na uzyskanie pożądanego związku o wzorze (la), prowadzi się działając aktywowanym niklem Raneya na związek pośredni otrzymany poprzednio.
Działanie reagentem utworzonym in situ z sulfotlenku o wzorze ogólnym (IV), korzystnie z dimetylosulfotlenku i bezwodnika octowego, prowadzi się zazwyczaj w obecności kwasu octowego lub pochodnej kwasu octowego takiej jak kwas chlorowcooctowy w temperaturze zawartej między 0 i 50°C.
Działanie niklem Raneya aktywowanym w obecności alkoholu alifatycznego lub eteru prowadzi się zazwyczaj w temperaturze zawartej między -10 i 60°C.
Wszystkie sposoby opisane w dotychczasowym stanie techniki nie doprowadziły nigdy do bezpośredniego uzyskania w jednym etapie pochodnych 10-desacetylobakatyny III dialkoksylowanych w pozycji 7 i 10.
Cel ten pozwolił osiągnąć niniejszy wynalazek. Umożliwia on bezpośrednie alkilowanie w pojedynczym etapie, selektywne i równoczesne, dwóch funkcji hydroksylowych w pozycji 7 i 10 w 10-desacetylobakatynie lub jej pochodnych estryfikowanych w pozycji 13 o wzorze (V)
w którym A oznacza wodór lub łańcuch boczny o wzorze (Ic) poniżej:
w którym G oznacza grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową lub grupę oksazolidyny o wzorze (Id):
PL 191 240 B1
w których R1 i R2 mają takie same znaczenia jak poprzednio a R3 i R4 są wybrane spośród wodoru lub rodników alkilowych, arylowych, chlorowco, alkoksylowych, aryloalkilowych, alkoksyarylowych, chlorowcoalkilowych, chlorowcoarylowych, przy czym podstawniki mogą ewentualnie tworzyć pierścień o 4 do 7 członach.
Jako materiał wyjściowy korzystne jest zastosowanie 10-desacetylobakatyny, to znaczy produktu o wzorze (II), co pozwala na znaczną oszczędność kosztów procesu, a ponadto pozwala uniknąć pośrednich etapów zabezpieczania i odbezpieczania niezbędnych w sposobach znanych dotychczas.
Spośród grup G zabezpieczających funkcję hydroksylową, o wzorze (Ic), korzystnie wybiera się, ogólnie biorąc, wszystkie grupy zabezpieczające opisane w takich pracach jak Greene i Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 20 1991, John Wiley & Sons oraz Mac Omie: Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press, odbezpieczające się w warunkach nie powodujących wcale lub powodujących w niewielkim stopniu naruszenia reszty cząsteczki, jak na przykład:
• etery, korzystnie etery takie jak eter metoksymetylowy, eter 1-etoksyetylowy, eter benzyloksymetylowy, eter p- metoksy-benzyloksymetylowy, etery benzylowe ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma grupami takimi jak metoksy, chloro, nitro, eter 1-metylowo-1-metoksyetylowy, eter 2-(trimetylosililo)-etoksymetylowy, eter tetrahydropiranylowy, etery sililowane takie jak etery trialkilosililowe, • wę glany takie jak wę glany trichloroetylowe.
Bardziej szczegółowo, rodniki R3 i R4 z wzoru ogólnego (Id) są wybrane spośród rodników opisanych w patencie WO94/07878, a jeszcze ściślej korzystne są pochodne gdzie R3 jest wodorem a R4 jest rodnikiem p-metoksyfenylowym.
Środek alkilujący jest wybrany spośród:
• halogenków alkilu, korzystnie jodków alkilu (RJ) • siarczanów alkilu takich jak siarczan metylu, • soli oksoniowych takich jak sole borowe trialkilooksoniowe, zwł aszcza tetrafluoroboran trimetyloksoniowy (MesOBF4).
Korzystnie stosuje się jodek metylu.
Środek alkilujący stosuje się w obecności środka anionizującego takiego jak jedna lub kilka silnych zasad w środowisku bezwodnym.
Spośród zasad nadających się do użycia w środowisku bezwodnym można wymienić:
• wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodu lub potasu • alkoholany metali alkalicznych takie jak tert-butanolan potasu • tlenek srebra Ag2O • 1,8-bis(dimetyloamino)naftalen • mieszaniny zasad mono- lub bimetaliczne takie jak opisane na przykład w opracowaniach
P. Caubere: Chem. Rev. 1993, 93, 2317-2334 lub M. Schlosser: Mod. Synth. Methods (1992), 6, 227-271; szczególnie korzystne są połączenia alkilolit/tert-butanolan metalu alkalicznego lub amidki alkaliczne/tert-butanolan metalu alkalicznego. Jedna z dwóch zasad może być generowana „in situ.
Spośród wszelkich możliwych połączeń środka alkilującego i środka anionizującego zaleca się użycie jodku metylu w obecności wodorku potasu.
Reakcję prowadzi się korzystnie w środowisku organicznym obojętnym w warunkach reakcji. Spośród rozpuszczalników korzystnie jest stosować:
• etery takie jak tetrahydrofuran, dimetoksyetan • gdy używa się tlenek srebra zaleca się stosować polarne rozpuszczalniki aprotyczne takie jak dimetyloformamid lub rozpuszczalniki aromatyczne takie jak toluen.
PL 191 240 B1 • gdy używa się 1,8-bis(dimetyloamino)naftalen zaleca się stosować estry takie jak octan etylu.
Dla uzyskania lepszych wyników przy realizacji wynalazku korzystne jest stosowanie stosunku molowego środka anionizującego do substratu większego od 2, a korzystniej zawartego między 2 i 20.
Korzystniejsze jest również stosowanie stosunku molowego środka alkilującego do substratu większego od 2, a lepiej zawartego między 2 i 40.
Korzystna temperatura reakcji mieści się między -30°C a 80°C.
W zależ ności od wybranych reagentów czas reakcji waha się korzystnie od kilku godzin do 48 godzin.
Po etapie alkilowania, o ile był on prowadzony z 10-desacetylobakatyną, prowadzi się znanymi sposobami etap estryfikacji, na przykład sposobami opisanymi w wymienionych poprzednio patentach EP 617018 lub WO96/30355.
I tak, według pierwszego sposobu 3 etapowego, najpierw prowadzi się dialkilowanie 10-desacetylobakatyny stosując środek alkilujący w obecności mocnej zasady, następnie w drugim etapie 10-desacetylobakatynę dieteryfikowaną w pozycji 7 i 10 kondensuje się w pozycji 13 z odpowiednio zabezpieczonym β-laktamem, w obecności środka aktywującego wybranego spośród amin trzeciorzędowych i zasad metalicznych zapewniających tworzenie alkoholanu w pozycji 13. Następnie prowadzi się odbezpieczanie łańcucha bocznego, działając kwasem mineralnym lub organicznym.
Według drugiego sposobu 3 etapowego najpierw prowadzi się dialkilowanie 10-desacetylobakatyny przez stosowanie środka alkilującego w obecności mocnej zasady, w drugim etapie 10-desacetylobakatynę dieteryfikowaną w pozycji 7 i 10 kondensuje się w pozycji 13 z oksazolidyną w obecności środka sprzęgającego takiego jak diimidy, w obecności środka aktywującego takiego jak dialkiloaminopirydyny. Otwarcie oksazolidyny prowadzi się działając kwasem mineralnym lub organicznym.
Według trzeciego sposobu najpierw prowadzi się estryfikację w pozycji 13 bakatyny odpowiednio zabezpieczonej w pozycji 7 i 10, działając β-laktamem lub oksazolidyną w obecności środka sprzęgającego i/lub aktywującego, jak opisano w obu poprzednich sposobach. Po odbezpieczeniu w pozycji 7 i 10, dieteryfikowanie w pozycji 7 i 10 prowadzi się za pomocą środka alkilującego w obecności mocnej zasady. Następnie prowadzi się odbezpieczanie łańcucha bocznego działaniem kwasu mineralnego lub organicznego.
Niniejszy wynalazek zostanie bardziej wyczerpująco opisany za pomocą poniższych przykładów, które nie powinny być uważane za ograniczające go.
P r z y k ł a d y
Wszystkie próby prowadzono w atmosferze argonu i przy użyciu bezwodnych rozpuszczalników.
P r z y k ł a d 1: tlenek srebra/jodek metylu/toluen/10-DAB
Do zawiesiny 10-desacetylobakatyny III (272 mg, 0,5 mmola) w mieszaninie toluen/jodek metylu (3/2; 2,5 ml) dodano w 0°C tlenek srebra (255 mg, 1,1 mmola, 2,2 równoważn.). Pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po 5 h reakcji mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C. Po 24 h mieszania przy 60°C dodano nadmiar reagentów: tlenek srebra (2x255 mg) i jodek metylu (2x1 ml). Po dodatkowych 36 h ogrzewania mieszaninę reakcyjną sączono przez spiek szklany i odparowuje przesącz. Według analizy HPLC mieszanina reakcyjna zawiera 11,5% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 2: tlenek srebra/jodek metylu/pirydyna/toluen/10-DAB
Do zawiesiny 10-desacetylobakatyny III (272 mg, 0,5 mmola) w mieszaninie toluen/jodek metylu (3/2; 2,5 ml) dodano w temperaturze pokojowej kolejno pirydynę (8 μ!, 0,1 mmola, 0,2 równoważn.) i tlenek srebra (255 mg, 1,1 mmola, 2,2 równoważn.). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C. Po 24 h mieszania w 60°C dodano nadmiar reagentów: tlenek srebra (255 mg, 1,1 mmola, 2,2 równoważn.), pirydynę (80 gl, 1 mmol, 2 równoważn.) i jodek metylu (1 ml). Po dodatkowych 24 h ogrzewania mieszaninę reakcyjną sączono przez spiek szklany a przesącz rozcieńcza się octanem etylu (40 ml). Fazę tę przemywano solanką (20 ml), oddzielono, suszono nad siarczanem sodu i odparowano (131 mg). Według analizy HPLC surowa masa reakcyjna zawiera 12,2% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 3: tlenek srebra/jodek metylu/N,N-dimetyloformamid/10-DAB
Do roztworu 10-desacetylobakatyny III (272 mg, 0,5 mmola) w mieszaninie N,N-dimetyloformamid/jodek metylu (3/2; 2,5 ml) dodano w 0°C tlenek srebra (255 mg, 1,1 mmola, 2,2 równoważn.). Pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po 24 h mieszania mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (20 ml) i sączono przez spiek szklany. PrzePL 191 240 B1 sącz przemywano wodą (20 ml). Oddzielono fazę organiczną, suszono nad siarczanem sodu i odparowano (207 mg). Według analizy HPLC surowa mieszanina poreakcyjna zawiera 9,2% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 4: wodorek potasu/jodek metylu/tetrahydrofuran/10-DAB
Wodorek potasu w 20% zawiesinie w oleju mineralnym (6,0 g, 30 mmoli, 3 równoważn.) przemywano wcześniej pentanem. Do zawiesiny wodorku potasu, przemytej uprzednio pentanem, w tetrahydrofuranie (30 ml) wkroplono w -30°C zawiesinę 10-desacetylobakatyny III (5,23 g, 8,5 mmola, czystość 89%) w mieszaninie tetrahydrofuran/jodek metylu (3/2, 50 ml). Następnie pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po 3,5 h mieszania mieszaninę reakcyjną wylano do wody (150 ml) z eterem diizopropylowym (250 ml). Mieszaninę sączono przez spiek szklany. Oddzielono osad i przemywano oddzielnie wodą (14 ml). Zawiesinę tę ponownie sączono przez spiek szklany, uzyskując, po nocy suszenia w eksykatorze nad P2O5, 3,17 g 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny (czystość HPLC: 93% w normalizacji wewnętrznej powierzchni). Wydajność wyodrębnionego produktu wynosi 61%.
P r z y k ł a d 5: tert-butanolan potasu/jodek metylu/tetrahydrofuran/10-DAB
Do zawiesiny tert-butanolanu potasu (336 mg, 3 mmole, 3 równoważn.) w tetrahydrofuranie (4 ml) wkroplono w -30°C zawiesinę 10-desacetylobakatyny III (544 mg, 1 mmol) w mieszaninie tetrahydrofuran/jodek metylu (3/2, 5 ml). Następnie pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po 3,5 h mieszania analiza HPLC wskazuje, że mieszanina reakcyjna zawiera 10% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 6: wodorek potasu/siarczan metylu/tetrahydrofuran/10-DAB
Wodorek potasu w 20% zawiesinie w oleju mineralnym (0,6 g, 3 mmole, 3 równoważn.) przemywano wcześniej pentanem. Do zawiesiny wodorku potasu, przemytej uprzednio pentanem, w tetrahydrofuranie (3 ml) wkroplono jednocześnie, w -20°C zawiesinę 10-desacetylobakatyny III (544 mg, 1 mmol) w tetrahydrofuranie (6 ml) oraz roztwór siarczanu metylu (2,0 g, 16 mmoli, 16 równoważn.) w tetrahydrofuranie (2 ml). Pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po 8 h reakcji mieszaninę reakcyjną wylano do wody (20 ml) i utrzymywano w ciągu nocy przy 4°C. Następnie dodano eter diizopropylowy (20 ml) i mieszaninę sączono przez spiek szklany, uzyskując 220 mg. Według analizy HPLC, surowy produkt zawiera 98% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 7: wodorek potasu/tetrafluoroboran trimetylooksoniowy/tetrahydrofuran/10-DAB
Wodorek potasu w 20% zawiesinie w oleju mineralnym (0,6 g, 3 mmole, 3 równoważn.) przemywano wcześniej pentanem. Do zawiesiny wodorku potasu, przemytej uprzednio pentanem, oraz tetrafluoroboranu trimetylooksoniowego w tetrahydrofuranie (3 ml) dodano w -20°C zawiesinę 10-desacetylobakatyny III (544 mg, 1 mmol) w tetrahydrofuranie (3 ml). Następnie pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do -10°C. Po dwóch godzinach reakcji ponownie dodano zawiesinę wodorku potasu (2 równoważn.) w tetrahydrofuranie (1 ml). Po dodatkowych dwóch godzinach reakcji analiza HPLC wskazuje, że mieszanina reakcyjna zawiera 16,3% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 8: wodorek potasu/jodek metylu/1,2-dimetoksyetan/10-DAB
Wodorek potasu w 20% zawiesinie w oleju mineralnym (0,6 g, 3 mmole, 3 równoważn.) przemywano wcześniej pentanem. Do zawiesiny wodorku potasu, przemytej uprzednio pentanem, w 1,2-dimetoksyetanie (3 ml) wkroplono w -20°C roztwór 10-desacetylobakatyny III (544 mg, 1 mmol) w mieszaninie 1,2-dimetoksyetan/jodek metylu (3/1, 8 ml). Następnie pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po 6,5 h mieszania analiza HPLC wskazuje, że mieszanina reakcyjna zawiera 28,1% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 9: Wodorek potasu/jodek metylu/tetrahydrofuran/ związek (V) z A=(id) (R1=fenyl, R2=H, R3=tert-butoksykarbonyl, R4=4-metoksyfenyl)
Wodorek potasu w 20% zawiesinie w oleju mineralnym (0,145 g, 2.4 równoważn.) przemywano wcześniej pentanem. Do zawiesiny wodorku potasu, przemytej uprzednio pentanem, w tetrahydrofuranie (0,7 ml) wkroplono w -78°C zawiesinę (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylanu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1,7e,10e-trihydroksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu (284 mg, 0,3 mmola) w mieszaninie tetrahydrofuran/jodek metylu (5/3, 1,6 ml). Następnie pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do -15°C. Po 3,5 h mieszania mieszaninę reakcyjną wylano do wody (15 ml) z octanem etylu (15 ml). Oddzielono fazę organiczną, przemywano
PL 191 240 B1 solanką (15 ml), suszono nad siarczanem sodu, sączy i odparowano (232 mg). Analiza HPLC surowego produktu wskazuje, że wydajność (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylanu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-7e,10e-dimetoksy-11-taksen-13a-ylu wynosi 39%.
P r z y k ł a d 10: wodorek sodu/jodek metylu/tetrahydrofuran/10-DAB
Wodorek sodu w 55% zawiesinie w oleju mineralnym (0,13 g, 3 mmole, 3 równoważn.) przemywano wcześniej pentanem. Do zawiesiny wodorku sodu, przemytej uprzednio pentanem, w tetrahydrofuranie (3 ml) wkroplono w 0°C zawiesinę 10-desacetylobakatyny III (544 mg, 1 mmol) w mieszaninie tetrahydrofuran/jodek metylu (3/2, 5 ml). Następnie pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po 7,5 h mieszania mieszaninę reakcyjną wylano do wody (25 ml) z eterem izopropylowym (25 ml). Pojawił się osad, który odsączono przez spiek szklany. W ten sposób uzyskano 57 mg produktu zawierającego 67% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 11: n-butylolit/tert-butanolan potasu/tetrahydrofuran/10-DAB
Roztwór n-butylolitu w heksanie (2 ml, 3 mmole, 3 równoważn.) odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (3 ml) oziębionym uprzednio do -78°C. Następnie dodano tert-butanolan potasu (336 mg, 3 mmole, 3 równoważn.), a po tym zawiesinę 10-desacetylobakatyny III (544 mg, 1 mmol) w mieszaninie tetrahydrofuran/jodek metylu (5 ml, 3/2). Pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po 3 h 45 min reakcji mieszaninę wylewa się do wody (10 ml) z eterem diizopropylowym (10 ml). Po nocy krystalizacji w 4°C otrzymano 75 mg kryształów zawierających 61% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 12: n-butylolit/tert-butanolan potasu/diizopropylo-amina/ tetrahydrofuran/10-DAB
Roztwór n-butylolitu w heksanie (2 ml, 3 mmole, 3 równoważn.) odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w roztworze diizopropyloaminy (0,5 ml, 3 mmole, 3 równoważn.) w tetrahydrofuranie (3 ml), oziębionym uprzednio do -78°C. Następnie dodano tert-butanolan potasu (336 mg, 3 mmole, 3 równoważn.), a potem zawiesinę 10-desacetylobakatyny III (544 mg, 1 mmol) w mieszaninie tetrahydrofuran/jodek metylu (5 ml, 3/2). Pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po 19 h reakcji analiza HPLC wskazuje, ze mieszanina reakcyjna zawiera 24% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 13: amidek sodowy/tert-butanol/tetrahydrofuran/10-DAB
Zawiesinę amidku sodowego (173 mg, 4 mmole, 4 równoważn.) i tert-butanolu (0,13 ml, 1,3 mmola, 1,3 równoważn.) w tetrahydrofuranie (2 ml) ogrzewano w ciągu 2 h w 45°C. Po powróceniu do temperatury pokojowej mieszaninę oziębiono do -50°C i wkroplono zawiesinę 10-desacetyloba-katyny III (544 mg, 1 mmol) w mieszaninie tetrahydrofuran/jodek metylu (3/2, 5 ml). Pozwolono na stopniowy wzrost temperatury do temperatury -20°C. Po 2 h 20 min mieszania mieszaninę wylano do wody (10 ml) z eterem diizopropylowym (10 ml). Osad odsączono przez spiek szklany, uzyskując 160 mg surowego produktu zawierającego 37% (w normalizacji wewnętrznej powierzchni) 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny.
P r z y k ł a d 14: tetrafluoroboran trimetylooksoniowy/1,8-bis-(dimetyloamino)naftalen/sita 4A/10-DAB
Do zawiesiny 10-desacetylobakatyny III (109 mg, 0,2 mmola) w dichlorometanie (4 ml) dodano kolejno w 25°C 1,8-bis(dimetyloamino)naftalen (514 mg, 2,4 mmola, 12 równoważn.), sita molekularne 4A (700 mg) i tetrafluoroboran trimetylooksoniowy (296 mg, 2 mmole, 10 równoważn.). Po 24 h mieszania w temperaturze pokojowej analiza HPLC wskazała, że mieszanina reakcyjna zawiera 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatynę, z wydajnością oznaczoną jako 17%.
P r z y k ł a d 15
Do zawiesiny 10-desacetylobakatyny III (0,2876 g, 0,46 mmola) w octanie etylu (7,8 ml) dodano kolejno w 20°C 1,8-bis(dimetyloamino)naftalen (1,2744 g, 5,95 mmola, 12,8 równoważn.) i tetrafluoroboran trimetylooksoniowy (0,7598g, 14 mmoli, 11 równoważn.). Po 2 h 20 min mieszania w temperaturze zawartej między 45-50°C analiza HPLC wskazuje, że mieszanina reakcyjna zawiera 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatynę z wydajnością oznaczoną jako 62%.
Analizy związku 7,10-dimetoksy-10-desacetylobakatyny III
Analizy NMR prowadzono na spektrometrze Bruker AM 360 przy 360 MHz dla protonu i 90 MHz dla węgla 13, wyposażonym w 5 mm podwójną sondę proton/węgiel 13. Przesunięcia chemiczne wyPL 191 240 B1 rażono w ppm; jako wzorzec zewnętrzny użyto DMSO (2,44 ppm dla protonu i 39,5 ppm dla węgla). Temperaturę utrzymywano za pomocą regulatora temperatury przy 300 K.
| Pozycja | 1H NMR | 13C NMR | ||
| δ (ppm) | multipletowość | J (Hz) | d (ppm) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | - | - | - | 75,2 |
| 2 | 5,34 | dublet | 7,2 | 74,3 |
| 3 | 3,71 | dublet | 7,2 | 47,0 |
| 4 | - | - | - | 80,0 |
| 5 | 4,93 | dublet | 9,1 | 83,2 |
| 6 | 1,44/2,64 | multiplet | - | 31,7 |
| 7 | 3,76 | podwójny dublet | 10,5/6,5 | 80,4 |
| 8 | - | - | - | 56,6 |
| 9 | - | - | - | 205,3 |
| 10 | 4,70 | singlet | - | 82,7 |
| 11 | - | - | - | 132,7 |
| 12 | - | - | - | 143,9 |
| 13 | 4,61 | multiplet | - | 66,1 |
| 14 | 2,13 | multiplet | - | 39,3 |
| 15 (CH3) | 0,90 | singlet | - | 20,5 26,9 |
| 1 (OH) | 4,33 | singlet | - | - |
| 2 (PhCOO) | 7.5 (2H) 7.6 (1H) | triplet triplet | 165,1 (C=O) 130,1/129,4 | |
| 8,0 (orto C=O) | dublet | 7,5 | 128,6/133,1 | |
| 4 (Ac) | 2,15 | singlet | - | 169,6 (C=O) 22,3 |
| 4 (CH2O) | 3,99 | system AB | nie ozn. | 76,8 |
| 7 (OCH3) | 3,17 | singlet | - | 56,4 |
PL 191 240 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 8 (CHa) | 1,47 | singlet | - | 10,0 |
| 10 (OCHa) | 3,25 | singlet | - | 56,0 |
| 12 (CHa) | 1,93 | singlet | - | 15,0 |
| 13 (OH) | 5,25 | dublet | 4,5 | - |
SM: wprowadzenie bezpośrednie; sposób jonizacji °ESI+.
IR (KBr):
| 3552,5 cm-1 | O-H alkoholowe (drugorzędowe) |
| 3434,9 cm-1 | O-H alkoholowe (trzeciorzędowe) |
| 2972,2-2931,5-2892,6 cm-1 | szkielet węglowodorowy |
| 2826,9 cm-1 | C-H grup O-CH3 |
| 1716-1705,3 cm-1 | C=O grup OAc i ketonu |
| 1269,7-1250,8 cm-1 | C-O eteru aromatycznego |
| 1098,3-1068,7 cm-1 | C-P alkoholi i eteru cyklicznego |
PL 191 240 B1
Claims (14)
1) rodnik benzoilowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub trifluorometylowych, tenoilowych bądź furoilowych lub
1) rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawierający 1 do 8 atomów węgla, alkenylowy prosty lub rozgałęziony zawierający 2 do 8 atomów węgla, alkinylowy prosty lub rozgałęziony zawierający 2 do 8 atomów węgla, cykloalkilowy zawierający 3 do 6 atomów węgla, fenylowy lub α- bądź β-naftylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, alkenylowych, alkinylowych, arylowych, aralkilowych, alkoksylowych, alkilotio, aryloksylowych, arylotio, hydroksylowych, hydroksyalkilowych, merkapto, formylowych, acylowych, acyloaminowych, aroiloaminowych, alkoksykarbonyloaminowych, aminowych, alkiloaminowych, dialkiloaminowych, karboksylowych, alkoksykarbonylowych, karbamoilowych, alkilokarbamoilowych, dialkilokarbamoilowych, cyjanowych, nitrowych i trifluorometylowych, lub
1. Sposób wytwarzania dialkoksylowych pochodnych z klasy taksoidów poprzez bezpoś rednie alkilowanie, w pojedynczym etapie, równocześnie w pozycji 7 i 10 dwóch funkcji hydroksylowych 10-desacetylobakatyny lub jej pochodnych estryfikowanych w pozycji 13 o wzorze (V) w którym A oznacza wodór lub ł a ń cuch boczny o wzorze (Ic) poniż ej:
w którym:
• G oznacza grupę zabezpieczają c ą funkcję hydroksylową , • R1 oznacza
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem alkilującym jest siarczan lub jodek metylu, korzystnie jodek metylu.
2) rodnik R'2-O-CO- w którym R'2 oznacza:
- rodnik alkilowy zawierający 1 do 8 atomów węgla, alkenylowy zawierający 2 do 8 atomów węgla, alkinylowy zawierający 3 do 8 atomów węgla, cykloalkilowy zawierający 3 do 6 atomów węgla,
PL 191 240 B1 cykloalkenylowy zawierający 4 do 6 atomów węgla, bicykloalkilowy zawierający 7 do 10 atomów węgla, przy czym rodniki te są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników hydroksylowych, alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, dialkiloaminowych których każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, piperydynowych, morfolinowych, 1-piperazynylowych (ewentualnie podstawionych w pozycji 4 rodnikiem alkilowym zawierającym 1 do 4 atomów węgla lub rodnikiem fenyloalkilowym którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla), cykloalkilowych zawierających 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowych zawierających 4 do 6 atomów węgla, fenylowych (ewentualnie podstawionych jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla), cyjanowych, karboksylowych lub alkoksykarbonylowych których część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla,
- rodnik fenylowy lub a- bądź β-naftylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub rodnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, lub rodnik heterocykliczny aromatyczny o 5 członach korzystnie wybrany spośród rodników furylowego i tienylowego, lub nasycony rodnik heterocykliczny zawierający 4 do 6 atomów węgla ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi zawierającymi 1 do 4 atomów węgla, lub oksazolidynę o wzorze (Id) poniżej:
w którym R3 i R4 są wybrane spośród wodoru lub rodników alkilowych, arylowych, chlorowcowych, alkoksylowych, aryloalkilowych, alkoksyarylowych, chlorowcoalkilowych, chlorowcoarylowych, przy czym podstawniki mogą ewentualnie tworzyć pierścień o 4 do 7 członach, znamienny tym, że środek alkilujący jest wybrany spośród:
• halogenków alkilu, a wśród nich korzystnie spośród jodków alkilu (RJ) • siarczanów alkilu takich jak siarczan metylu • soli oksoniowych takich jak sole borowe trialkilooksoniowe, zwłaszcza tetrafluoroboran trimetylooksoniowy w obecności jednego lub kilku środków anionizujących takich jak jedna lub kilka silnych zasad w środowisku bezwodnym.
2) heterocykl aromatyczny o 5 członach zawierający jeden lub kilka heteroatomów, jednakowych lub różnych, wybranych spośród atomów azotu, tlenu lub siarki i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, arylowych, aminowych, alkiloaminowych, dialkiloaminowych, alkoksykarbonyloaminowych, acylowych, arylokarbonylowych, cyjanowych, karboksylowych, karbamoilowych, alkilokarbamoilowych, dialkilokarbamoilowych lub alkoksykarbonylowych,
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasady nadające się do stosowania w środowisku bezwodnym są wybrane spośród wodorków metali alkalicznych, alkoholanów metali alkalicznych, tlenku srebra, 1,8-bis(dimetyloamino)naftalenu, amidków metali alkalicznych w mieszaninie z tert-butylanami metali alkalicznych lub alkilolitów w mieszaninie z tert-butylanami metali alkalicznych.
3) przy czym w podstawnikach rodników fenylowych, α- lub β-naftylowych i heterocyklilowych aromatycznych, rodniki alkilowe i części alkilowe innych rodników zawierają 1 do 4 atomów węgla i że rodniki alkenylowe i alkinylowe zawierają 2 do 8 atomów węgla, zaś rodniki arylowe są rodnikami fenylowymi lub α- bądź β-naftylowymi, • R2 oznacza
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że wodorki metali alkalicznych są wybrane spośród wodorku sodu lub potasu, korzystnie wodorku potasu.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że alkoholanem metalu alkalicznego jest tert-butylan potasu.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem alkilującym jest jodek metylu w obecności wodorku potasu.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowisku organicznym obojętnym w warunkach reakcji.
8. Sposób według zastrz. 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród eterów.
PL 191 240 B1
9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że gdy reakcję prowadzi się w obecności tlenku srebra, użyty rozpuszczalnik jest wybrany spośród rozpuszczalników aromatycznych i rozpuszczalników aprotycznych polarnych.
10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran lub dimetoksyetan.
11. Sposób według zastrz. 1, albo 3, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę 1 ,8-bis(dimetyloamino)naftalenu i tetrafluoroboranu trimetylooksoniowego w octanie etylu.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się stosunek molowy środka anionizującego do substratu wyższy od 2, a korzystnie zawarty między 2 i 20.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się stosunek molowy środka alkilującego do substratu wyższy od 2, a korzystnie zawarty między 2 i 40.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się temperaturę reakcji zawartą między -30°C i 80°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714442A FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1997-11-18 | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| PCT/FR1998/002432 WO1999025704A1 (fr) | 1997-11-18 | 1998-11-16 | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340579A1 PL340579A1 (en) | 2001-02-12 |
| PL191240B1 true PL191240B1 (pl) | 2006-04-28 |
Family
ID=9513490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL340579A PL191240B1 (pl) | 1997-11-18 | 1998-11-16 | Sposób wytwarzania dialkoksylowych pochodnych z klasy taksoidów |
Country Status (44)
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| US6403634B1 (en) | 1999-01-13 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Use of taxoid derivatives |
| FR2859996B1 (fr) | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| FR2926551A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
| AU2010310986A1 (en) | 2009-10-29 | 2012-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
| US8791279B2 (en) | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| JP2014514306A (ja) | 2011-04-12 | 2014-06-19 | プラス・ケミカルス・エスアー | 固体形態のカバジタキセル及びその製造方法 |
| TWI526437B (zh) | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| CN103012329A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法 |
| CN103012330A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法 |
| WO2013069027A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-05-16 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation |
| CN102408397B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| WO2013072766A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-23 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel and intermediates thereof |
| CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| US9403785B2 (en) | 2012-01-03 | 2016-08-02 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing amorphous cabazitaxel |
| CN102786502B (zh) * | 2012-08-21 | 2014-05-14 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法 |
| US9487496B2 (en) | 2012-11-09 | 2016-11-08 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cabazitaxel and its intermediates |
| KR101407353B1 (ko) * | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN103012331A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-03 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 |
| WO2014199401A2 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Hetero Research Foundation | Process for cabazitaxel |
| CN106632158B (zh) * | 2013-08-28 | 2018-11-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法 |
| CN103450117A (zh) * | 2013-09-18 | 2013-12-18 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法 |
| KR101490738B1 (ko) | 2013-10-15 | 2015-02-11 | (주)한국해양기상기술 | 플랑크톤 검사장치 |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2015096553A1 (zh) * | 2013-12-24 | 2015-07-02 | 于跃 | 抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
| CN104817522A (zh) * | 2015-04-01 | 2015-08-05 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法 |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3927118A (en) * | 1973-12-21 | 1975-12-16 | Crown Zellerbach Corp | Process for monoetherification of polyhydric benzenes |
| EP0304244A3 (en) * | 1987-08-18 | 1990-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Propanediol derivatives, their production and use |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| GB9405400D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Erba Carlo Spa | Taxane derivatives |
| EP0757695A1 (en) * | 1994-04-28 | 1997-02-12 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Guanidino-substituted compounds |
| IT1274250B (it) * | 1995-02-21 | 1997-07-15 | Himont Inc | Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
-
1997
- 1997-11-18 FR FR9714442A patent/FR2771092B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-16 DZ DZ980263A patent/DZ2653A1/xx active
- 1998-11-16 SI SI9830359T patent/SI1032565T1/xx unknown
- 1998-11-16 CA CA002304833A patent/CA2304833C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 DE DE69811530T patent/DE69811530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 MA MA25349A patent/MA24817A1/fr unknown
- 1998-11-16 AU AU12422/99A patent/AU755376B2/en not_active Expired
- 1998-11-16 EA EA200000539A patent/EA002622B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 TR TR2000/01415T patent/TR200001415T2/xx unknown
- 1998-11-16 AT AT98955658T patent/ATE232855T1/de active
- 1998-11-16 EE EEP200000155A patent/EE04277B1/xx unknown
- 1998-11-16 ES ES98955658T patent/ES2192795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 BR BRPI9814658A patent/BRPI9814658B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 TN TNTNSN98207A patent/TNSN98207A1/fr unknown
- 1998-11-16 DK DK98955658T patent/DK1032565T3/da active
- 1998-11-16 PL PL340579A patent/PL191240B1/pl unknown
- 1998-11-16 CN CNB98809181XA patent/CN100375744C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 SK SK710-2000A patent/SK283932B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 GE GEAP19985346A patent/GEP20022822B/en unknown
- 1998-11-16 ID IDW20000902A patent/ID24620A/id unknown
- 1998-11-16 WO PCT/FR1998/002432 patent/WO1999025704A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-11-16 IL IL13551298A patent/IL135512A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 HU HU0100519A patent/HU228188B1/hu unknown
- 1998-11-16 NZ NZ504125A patent/NZ504125A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 CZ CZ20001789A patent/CZ292642B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 UA UA2000052800A patent/UA56275C2/uk unknown
- 1998-11-16 AP APAP/P/2000/001816A patent/AP1198A/en active
- 1998-11-16 EP EP98955658A patent/EP1032565B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 KR KR1020007005325A patent/KR100581656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 PT PT98955658T patent/PT1032565E/pt unknown
- 1998-11-16 MX MXPA00002244A patent/MXPA00002244A/es unknown
- 1998-11-16 JP JP2000521087A patent/JP4359386B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 US US09/192,502 patent/US5962705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 IN IN3441DE1998 patent/IN191018B/en unknown
- 1998-11-17 ZA ZA9810511A patent/ZA9810511B/xx unknown
- 1998-11-17 CO CO98067508A patent/CO4771105A1/es unknown
- 1998-11-17 MY MYPI98005210A patent/MY121031A/en unknown
- 1998-11-18 UY UY25256A patent/UY25256A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 AR ARP980105859A patent/AR017639A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-18 TW TW087119100A patent/TW518329B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-26 IS IS5471A patent/IS2272B/is unknown
- 2000-05-11 NO NO20002443A patent/NO325664B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 OA OA1200000148A patent/OA11384A/fr unknown
- 2000-05-18 BG BG104455A patent/BG64281B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191240B1 (pl) | Sposób wytwarzania dialkoksylowych pochodnych z klasy taksoidów | |
| US5703247A (en) | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same | |
| RU2116303C1 (ru) | Способ получения таксана и промежуточные продукты для их получения | |
| PL178090B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów bakatyny III lub 10-deacetylobakatyny III | |
| KR20010023937A (ko) | 신규 택산 유도체 | |
| CZ292993B6 (cs) | Způsob přípravy taxanu nesoucího oxazolinový postranní řetězec a taxan tímto způsobem připravený | |
| PL184556B1 (pl) | Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu | |
| SK285797B6 (sk) | Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu | |
| CN101835769A (zh) | 将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素ⅲ转化为多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法 | |
| SK280576B6 (sk) | Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fe | |
| NO20110781L (no) | Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjon og en fremgangsmate for fremstilling derav | |
| CN111434663B (zh) | 一种恩替卡韦中间体及其合成方法和恩替卡韦的合成方法 | |
| WO2013162922A1 (en) | Taxane compounds, compositions and methods | |
| PL194975B1 (pl) | C-2' metylowane pochodne paklitakselu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie | |
| KR101003820B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
| US20140249186A1 (en) | Taxane compounds, compositions and methods | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
| JP2010513459A (ja) | セコタキサンの調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |