NO325664B1 - Fremgangsmate for fremstilling av derivater av taxoidklassen - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av derivater av taxoidklassen Download PDF

Info

Publication number
NO325664B1
NO325664B1 NO20002443A NO20002443A NO325664B1 NO 325664 B1 NO325664 B1 NO 325664B1 NO 20002443 A NO20002443 A NO 20002443A NO 20002443 A NO20002443 A NO 20002443A NO 325664 B1 NO325664 B1 NO 325664B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
residues
phenyl
optionally substituted
alkali metal
Prior art date
Application number
NO20002443A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002443D0 (no
NO20002443L (no
Inventor
Eric Didier
Patrick Leon
Gilles Oddon
Denis Pauze
Didier Riguet
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO20002443D0 publication Critical patent/NO20002443D0/no
Publication of NO20002443L publication Critical patent/NO20002443L/no
Publication of NO325664B1 publication Critical patent/NO325664B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av dialkoksylerte derivater av taxoidklassen. Med dialkoksylerte derivater av taxoidklassen menes derivater som i 7- og 10-posisjon av baccatinkjernen bærer en alkoksyrest og eventuelt i 13-posisjon bærer en B-fenylisoserinkjede.
Mer spesielt menes med dialkoksylerte derivater av taxoidklassen de derivater som tilsvarer den følgende generelle formel:
der
gruppene R betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe,
Z betyr et hydrogenatom eller en rest med formelen:
der Ri betyr
1) rett eller forgrenet d-g-alkyl, rett eller forgrenet C2-8-alkenyl, rett eller forgrenet C2-8-alkynyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkyltio, aryloksy, aryltio, hydroksy, hydroksyalkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoksykarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro eller trifluormetyl, eller 2) en aromatisk heterocykel med 5-kjedet ledd og inneholdende et eller flere like eller forskjellige heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, og eventuelt substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter valgt blant hydrogen, alkyl, aryl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonylamino, acyl, arylkarbonyl, cyano, karboksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl eller alkoksykarbonyl, 3) forutsatt at, i substituentene på restene fenyl, a- eller B-naftyl eller aromatiske heterocykler, alkylrester og alkyldeler i de andre rester inneholder 1-4 karbonatomer og at alkenyl- og alkynyl-restene inneholder 2-8 karbonatomer, og at arylrestene er fenyl-eller a- eller B-naftylrester,
R.2 betyr
1) benzoyl som eventuelt er substituert med et eller flere like eller forskjellige atomer eller rester, valgt blant halogen, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy eller trifluormetyl, tenoyl eller furoyl, eller
2) en rest R'2-0-CO- der R'2 betyr:
. Ci_8-alkyl, C2-8-alkenyl, C2-8-alkynyl, cykloalkyl inneholdende 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl inneholdende 4-6 karbonatomer, bicykloalkyl inneholdende 7-10 karbonatomer, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, Ci-4-alkoksy, dialkylamino med Ci-4-alkyldeler, piperidino, morfolino, piperazinyl-1 (eventuelt substituert i 4-posisjonen med CM-alkyl, eller med fenyl CM-alkyl), C3-6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkenyl, fenyl (eventuelt substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller Ci-4-alkoksy), cyano, karboksy eller alkoksykarbonyl der alkyl er Cm, . fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller CM-alkoksy eller en heterocyklisk aromatisk 5-leddet rest, fortrinnsvis valgt blant furyl og tienyl, . eller en mettet C4-6-heterocykel som eventuelt er substituert med en eller flere CM-alkyl.
Blant forbindelsene med formel (Ia) fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrekker man de der:
Z betyr hydrogen eller en rest med formel (Ib), der
Ri betyr fenyl
R2 betyr tert-butoksykarbonyl eller benzoyl.
Spesielt foretrekker man de der
Ri betyr fenyl,
R2 betyr tert-butoksykarbonyl,
R betyr metyl.
Fra WO/96/30355 er det kjent å fremstille et derivat ifølge oppfinnelsen via to prosesser. I henhold til en første går man i flere trinn ut fra 10-desacetyl-baccatin III med formelen:
Og beskytter selektivt i 7- og 13-posisjon, for eksempel i form av en silylert dieter, fulgt av omsetning med en forbindelse med den generelle formel:
der
R betyr en rest som angitt ovenfor og X betyr en reaktiv ester, for eksempel en svovelsyre- eller sulfonsyreester eller et halogenatom, for derved å oppnå en forbindelse som bærer delen OR i 10-posisjon og silylerte grupper i 7- og 13-posisjon. Deretter blir de beskyttende silylgrupper erstattet med hydrogenatomer for å oppnå en forbindelse som fremdeles i 10-posisjon bærer gruppen OR samt OH-grupper i posisjonene 7 og 13. Denne sistnevnte forbindelse foretres selektivt i 7-posisjon ved omsetning med en forbindelse med formel (III) for å oppnå forbindelsen med formel I der Z = hydrogen.
Det siste trinn består i å forestre i 13-posisjon, i henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte, i forbindelsene med formel Ia der Z betyr hydrogen, i nærvær av et B-laktam i henhold til for eksempel den fremgangsmåte som er beskrevet i EP 617018, eller i nærvær av et oksazolidin, for eksempel i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i det ovenfor nevnte WO/96/30355.
I henhold til den andre prosess som er beskrevet i det samme WO/96/30355, kan forbindelsene med den generelle formel Ia oppnås i henhold til en 5-tririns fremgangsmåte fra en forbindelse med formel II. I et første trinn gjennomfører man en beskyttelse i 7- og 10-posisjon og deretter en forestring i 13-posisjon i nærvær av et fi-laktam, for eksempel i henhold til den prosess som er beskrevet i EP 617018, eller i nærvær av et oksazolidin som for eksempel beskrevet i det ovenfor nevnte WO/96/30355. Etter debeskyttelse av beskyttelsesgruppene i 7- og 10-posisjon, oppnår man så en ester med formel Ia, der Z er forskjellig fra hydrogen og R betyr hydrogen. Det deretter følgende trinn omfatter å omsette 7- og 10-posisj onene samtidig ved innvirkning av en reaktant som dannes in situ fra sulfoksyder med formel IV og eddiksyreanhydrid (en reaksjon av typen Pummerer),
der
R har den samme betydning som ovenfor, for å danne et mellomprodukt av alkyltio-alkoksy på posisjonene 7 og 10.
Dette siste trinn som tillater å oppnå den ønskede forbindelse med formel Ia gjennomføres på det ovenfor oppnådde mellomprodukt ved omsetning av aktivert Raney-nikkel.
Generelt gjennomføres reaksjonen med reaktanten som dannes in situ fra sulfoksydet med den generelle formel IV, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd og eddiksyreanhydrid, i nærvær av eddiksyre eller et eddiksyrederivat som en halogeneddiksyre, ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
Generelt skjer omsetningen med aktivert Raney-nikkel i nærvær av en alifatisk alkohol eller en ester ved en temperatur mellom -10°C og +60°C.
Ingen av de prosesser som er beskrevet i den kjente teknikk har kunnet føre direkte og i ett enkelttrinn til de i 7- og 10-posisjon dialkoksylerte derivater av 10-desacetyl-baccatin III.
Foreliggende oppfinnelse tillater å nå dette mål. Oppfinnelsen tillater, i et enkelt trinn, den direkte selektive og samtidige alkylering av de to hydroksylfunksjoner i 7- og 10-. posisjon på 10-desacetyl-baccatin eller derivater av denne som er forestret i posisjon 13 med formel V:
der A betyr hydrogen eller en sidekjede med formel Ic der G betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen; Ri betyr; 1) en rett eller forgrenet Ci-8-alkyl, rett eller forgrenet C2-8-alkenyl, rett eller forgrenet C2-8-alkynyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkyltio, aryloksy, aryltio, hydroksy, hydroksyalkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoksykarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro eller trifluormetyl, eller 2) en aromatisk heterocykel med 5-kjedet ledd og inneholdende et eller flere like eller forskjellige heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, og eventuelt substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter valgt blant hydrogen, alkyl, aryl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonylamino, acyl, arylkarbonyl, cyano, karboksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl eller alkoksykarbonyl, 3) forutsatt at, i substituentene på restene fenyl, a- eller B-naftyl eller aromatiske heterocykler, alkylrester og alkyldeler i de andre rester inneholder 1-4 karbonatomer og at alkenyl- og alkynyl-restene inneholder 2-8 karbonatomer, og at arylrestene er fenyl-eller a- eller B-naftylrester, R2 betyr; 1) benzoyl som eventuelt er substituert med et eller flere like eller forskjellige atomer eller rester, valgt blant halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy eller trifluormetyl, tenoyl eller furoyl, eller
2) en rest R'2-0-CO- der R'2 betyr:
. Ci-8-alkyl, C2-g-alkenyl, C2-8-alkynyl, cykloalkyl inneholdende 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl inneholdende 4-6 karbonatomer, bicykloalkyl inneholdende 7-10 karbonatomer, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, CM-alkoksy, dialkylamino med CM-alkyldeler, piperidino, morfolino, piperazinyl-1 (eventuelt substituert i 4-posisjonen med CM-alkyl, eller med fenyl CM-alkyl), C3-6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkenyl, fenyl (eventuelt substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller CM-alkoksy), cyano, karboksy eller alkoksykarbonyl der alkyl er Cm, . fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller CM-alkoksy eller en heterocyklisk aromatisk 5-leddet rest, fortrinnsvis valgt blant furyl og tienyl eller en mettet C4-6-heterocykel som eventuelt er substituert med en eller flere CM-karbonatomer,
eller en oksazolidinrest med formel Id:
der R3 og R4 velges blant hydrogen eller alkyl, aryl, halogen, alkoksy, arylalkyl, alkoksyaryl, halogenalkyl, halogenaryl, idet substituentene eventuelt kan danne en 4-7-leddet syklus,
Som utgangsmateriale foretrekker man å benytte 10-desacetylbaccatin, det vil si forbindelsen med formel II som tillater en bemerkelsesverdig økonomi hva angår prosessen, og som videre unngår de mellomliggende beskyttelses- og debeskyttelses-trinn som er nødvendig i den kjente teknikks prosesser.
Blant de beskyttende grupper G for hydroksyfunksjonen i formel Ic foretrekker man å velge rent generelt de beskyttelsesgrupper som er beskrevet for eksempel av Greene og Wuts i "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991, John Wilays & Sons eller av Mac Omie i "Protective Groups in Organic Chemistry", 1975, Plenum Press, og som kan debeskyttes under lite nedbrytende eller ikke nedbrytende betingelser for resten av molekylet, for eksempel: etere og fortrinnsvis etere som metoksymetyleter, 1-etoksymetyleter, benzyloksymetyleter, p-metoksy-benzyloksymetyleter, benzyleterne, eventuelt substituert med en eller flere grupper som metoksy, klor, nitro, 1-metyl-1-metoksyetyl-eter, 2-(trimetylsilyl)-etoksymetyleter, tetrahydropyranyleter, eller
silyleter som trialkylsilyleterne,
karbonater som trikloretylkarbonater.
Mer spesielt velges restene R3 og R4 i den generelle formel Id blant de som er beskrevet i WO94/07878 og helt spesielt foretrekker man forbindelsene der R3 er hydrogen og R4 er p-metoksyfenyl.
Alkyleringsmidlet velges blant:
alkylhalogenider og fortrinnsvis blant alkyljodider (RI),
alkylsulfater som metylsulfat,
oksoniumforbindelser som trialkylozonium-borsyresalter og særlig trimetyl-oxonium-tetrafluorborat (Me3OBF4).
Man foretrekker å benytte metyljodid.
Alkyleringsmidlet benyttes i nærvær av et eller flere anioniseirngmidler som en eller flere sterke baser i vannfritt medium, hvor nevnte sterke baser som kan anvendes i vannfritt medium er valgt blant alkalimetallhydrider, alkalimetallalkoholater, sølvoksyd, l,8-bis(dimetylamino)naftalen, alkalimetallamider i blanding med alkalimetall-t-butylater eller alkyl-litiumforbindelser i blanding med alkalimetall-t-butylater.
Blant alle de mulige kombinasjoner av alkyleringsmiddel og anioniseirngsmiddel foretrekker man å benytte metyljodid i nærvær av kaliumhydrid.
Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen i et organisk inert medium under reaksjonsbetingelsene. Blant oppløsningsmidlene foretrekker man å benytte:
etere som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan
når man benytter sølvoksyd, foretrekker man å benytte polare, aprotiske oppløsningsmidler som dimetylformamid eller aromatiske oppløsningsmidler
som toluen
når man benytter 1,8-bis-(dimetylamino)-naftalen, foretrekker man å benytte
estere som etylacetat.
For en bedre gjennomføring av oppfinnelsen foretrekker man å benytte et molforhold mellom anioniseirngsmiddel og substrat som er over 2 og fortrinnsvis mellom 2 og 20.
Man foretrekker videre å benytte et molforhold mellom alkyleringsmiddel og substrat som er over 2 og fortrinnsvis mellom 2 og 40.
Man foretrekker å benytte reaksjonstemperaturer som ligger mellom -30°C og +80°C.
Reaksjonsvarigheten varierer med fordel mellom noen timer og 48 timer i henhold til de valgte reaktanter.
Efter alkyleringstrinnet og når dette sistnevnte er gjennomført på 10-desacetylbaccatin III, går man frem på i og for seg kjent måte for forestringstrinnet, i henhold til for eksempel de prosesser som er beskrevet i de ovenfor nevnte EP 617018 eller WO96/30355.
I henhold til en første prosess i tre trinn, starter man fra 10-desacetylbaccatin III med dialkylering under anvendelse av et alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base, i et andre trinn kondenserer man i 13-posisjonen det i 7- og 10-posisjon diforetrede 10-desacetylbaccatin med et fi-laktam som hensiktsmessig er beskyttet, i nærvær av et aktiveringsmiddel valgt blant tertiære aminer og metallbaser, som sikrer dannelsen av et alkoholat i 13-posisjon. Debeskyttelse av sidekjeden sikres deretter ved omsetning med en mineral- eller organisk syre.
I henhold til en andre prosess i tre trinn går man ut fra 10-desacetylbaccatin som dialkyleres under anvendelse av et alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base, i et andre trinn kondenserer man i 13-posisjon det i 7- og 10-posisjon diforetrede 10-desacetylbaccatin III med et oksazolidin i nærvær av et koplingsmiddel som diimider i nærvær av et aktiveringsmiddel som dialkylaminopyridiner. Åpningen av oksazolidinet gjennomføres ved omsetning med en mineral- eller organisk syre.
I henhold til en tredje prosess starter man med forestring i 13-posisjon av baccatinet som hensiktsmessig er beskyttet i 7- og 10-posisjon, med et B-laktam eller et oksazolidin i nærvær av et koplingsmiddel og/eller aktivering som beskrevet i de to foregående prosesser. Efter debeskyttelse i 7- og 10-posisjon blir forestringen i 7- og 10-posisjon gjennomført med et alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base. Debeskyttelse av sidekjeden sikres deretter ved omsetning med en mineral- eller organisk syre.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av de følgende, illustrerende eksempler.
Alle de beskrevne prøver gjennomføres under argon og det nyttes vannfrie oppløsningsmidler.
Eksempel 1: sølvoksyd/metyljodid/toluen/lO-DAB
Til en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (272 mg, 0,5 mmol) i 2,5 ml toluenrmetyljodid (3:2) settes det ved 0°C sølvoksyd (255 mg, 1,1 mmol, 2 ekvivalenter). Man lar det hele progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 5 timers reaksjon blir reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C. Efter 24 timers omrøring ved 60°C tilsettes et overskudd av reaktanter: 2 x 255 mg sølvoksyd og 2 x 1 ml metyljodid. Efter ytterligere 36 timers oppvarming blir reaksjonsblandingen filtrert på en glassfritte og filtratet fordampet. Efter HPLC-analyse inneholder reaksjonsmediet 11,5 % (ved indre overflate-normalisering) 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin.
Eksempel 2; sølvoksyd/metyljodid/pyridin/toluen/10-DAB
Til en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (272 mg, 0,5 mmol) i 2,5 ml toluemmetyljodid (3:2) og ved omgivelsestemperatur, settes suksessivt pyridin (8 ul, 0,1 mmol, 2,2 ekvivalenter) og derefter sølvoksyd (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen oppvarmes så til 50°C. Efter 24 timers omrøring ved 60°C tilsettes et overskudd av reaktanter: sølvoksyd (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekvivalenter), pyridin (80 ul, 0,1 mmol, 2 ekvivalenter) og 1 ml metyljodid. Efter ytterligere 24 timers oppvarming blir reaksjonsblandingen filtrert på en glassfritte og filtratet fortynnet med 40 ml etylacetat. Denne fase vaskes med 20 ml saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og fordampes, og man oppnår 131 mg. Efter HPLC-analyse inneholder det urene reaksjonsprodukt 12,2 % (ved indre overflate-normalisering) 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin.
Eksempel 3; sølvoksyd/metyljodid/N,N-dimetylformamid/10-DAB
Til en oppløsning av 10-desacetylbaccatin III (272 mg, 0,5 mmol) i 2,5 ml N,N-dimetylformamid:metyljodid (3:2) settes det ved 0°C sølvoksyd (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekvivalenter). Man lar det hele progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 24 timers omrøring fortynnes reaksjonsblandingen med 20 ml dietyleter og filtreres på en glassfritte. Filtratet vaskes med 20 ml vann. Den organiske fase separeres, tørkes over natriumsulfat og fordampes, og man oppnår 207 mg. Efter HPLC-analyse inneholder det urene reaksjonsprodukt 9,2 % (ved indre overflate-normalisering) 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin.
Eksempel 4; kaliunmydrid/metyljodid/tetrahydrofuran/10-DAB
Det benyttede kaliumhydrid i 20 %ig suspensjon i en mineralolje (6,0 g, 30 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en kaliumhydridsuspensjon, på forhånd vasket med pentan, i 30 ml tetrahydrofuran, settes det ved -30°C og dråpevis en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (5,23 g, 8,5 mmol, renhet 89 %) i 50 ml tetrahydrofurammetyljodid (3:2). Man lar temperaturen derefter progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 3,5 times omrøring helles reaksjonsblandingen i 150 ml vann og 250 ml diisopropyleter. Blandingen filtreres på 'en glassfritte. Presipitatet gjenvinnes så og vaskes separat med 14 ml vann. Denne suspensjon filtreres nok en gang på en glassfritte for, efter en natts tørking i desikator over P205, å gi 3,17 g 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin. (HPLC-renhet: 93 % efter intern overflate-normalisering). Utbyttet av det isolerte produkt er 61 %.
Eksempel 5: kalium-t-butylat/metyljodid/tetrahydrofuran/10-DAB
Til en oppløsning av kalium-t-butylat (336 mg, 3 mmol, 3 ekvivalenter) i 4 ml tetrahydrofuran tilsettes det ved -30°C og dråpevis en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (544 mg, 1 mimol) i 5 ml tetrahydrofuran:metyljodid (3:2). Man lar temperaturen derefter progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 3,5 times omrøring antyder HPLC-analyse at reaksjonsmediet inneholder 10,0 % (ved indre overflate-normalisering) 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin.
Eksempel 6: kaliumhydridVmetylsulfat/tetrahydrofuran/10-DAB
Det benyttede kaliumhydrid i 20 %ig suspensjon i en mineralolje (0,6 g, 3 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en kaliumhydridsuspensjon, på forhånd vasket med pentan, i 3 ml tetrahydrofuran, settes det ved -20°C samtidig og dråpevis en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (544 mg, 1 mmol), i 6 ml tetrahydrofuran og en oppløsning av metylsulfat (2,0 g, 16 mmol, 16 ekvivalenter) i 2 ml tetrahydrofuran. Man lar temperaturen derefter progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 8 timers reaksjon helles reaksjonsblandingen i 20 ml vann og anbringes over natten ved 4°C.
Man tilsetter derefter 20 ml diisopropyleter og blandingen filtreres på en glassfritte og man oppnår 220 mg. Produktet viser en HPLC-renhet på 98 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 7: kaliunmydrid/trimetyloxonium/tetrahyd^ofuran/10-D AB
Kaliumhydridet i 20 %ig suspensjon i en mineralolje (0,6 g, 3 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en suspensjon av kaliumhydrid, på forhånd vasket med pentan, og trimetyloksonium tetrafluorborat i 3 ml tetrahydrofuran settes det ved -20°C en suspensjon av 10 desacetyl-baccatin III (544 mg, 1 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran. Man lar temperaturen derefter stige progressivt til -10°C. Efter 2 timers reaksjon tilsettes en suspensjon av to ekvivalenter kaliumhydrid i 1 ml tetrahydrofuran. Efter ytterligere 2 timers reaksjon antyder HPLC-analyse at reaksjonsblandingen inneholder 16,3 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 8: Kaliumhydrid/metyljodid/l ,2-dimetoksyetan/l 0-D AB
Kaliumhydridet i 20 %ig suspensjon i en mineralolje (0,6 g, 3 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en suspensjon av kaliumhydrid, på forhånd vasket med pentan, i 3 ml 1,2-dimetoksyetan settes det ved -20°C dråpevis en oppløsning av 10-desacetyl-baccatin III i 8 ml l,2-dimetoksyetan:metyljodid 3:1. Man lar temperaturen derefter progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 6 timer og 30 minutters omrøring antyder analyse ved HPLC at reaksjonsblandingen inneholder 28,1 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 9: Kaliumhydrid/metyljodid/tetrahydrofuran/forbindelse (V) med A = (id)
(Ri = fenyl, R2 = H, R3 = t-butoksykarbonyl, R4 = 4-metoksyfenyl)
Kaliumhydridet i 20 %ig suspensjon i en mineralolje (0,6 g, 3 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en suspensjon av kaliumhydrid, på forhånd vasket med pentan, i 0,7 ml tetrahydrofuran, settes det ved -78°C dråpevis en suspensjon av 4 acetoksy-2a-benzoyloksy-513,20-epoksy-1 ,7B, 10B-trihydroksy-9-okso-tax-en-13a-yl (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-5-oksazolidinkarboksylat (284 mg, 0,3 mmol) i en blanding av tetrahydrofuranrmetyljodid (5:3,1,6 ml). Man lar derefter temperaturen progressivt stige til -15°C. Efter 3 timer og 30 minutters omrøring helles reaksjonsblandingen i 15 ml vann og 15 ml etylacetat. Den organiske fase separeres og vaskes så med 15 ml saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og fordampes og man oppnår 232 mg. HPLC-analyse av råproduktet viser et utbytte på 39 % 4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7fi, 1 OB-dimetoksy-tax-11 -en-13a-yl (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-5-oksazolidin-karboksylat.
Eksempel 10; Nalxiurrmydird/metyljodid/tetrahydrofuran/10-DAB.
Natriumhydrid i 55 %ig suspensjon i en mineralolje (0,13 g, 3 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en suspensjon av natriumhydrid, på forhånd vasket med pentan, i 3 ml tetrahydrofuran, settes det dråpevis ved 0°C en suspensjon av 10-desacetyl baccatin III (544 mg, 1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran:metyljodid 3:2. Man lar temperaturen derefter progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 7,5 time omrøring helles reaksjonsblandingen i 25 ml vann og 25 ml diisopropyleter. Det opptrer et presipitat som filtreres på en glassfritte. Man gjenvinner på denne måte 57 mg produkt inneholdende 67 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 11: n-butyl-litium/kalium t-butylat/tetrahydrofuran/10-DAB.
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (2 ml, 3 mmol, 3 ekvivalenter) fordampes under undertrykk. Resten tas opp i 3 ml tetrahydrofuran, på forhånd avkjølt til -78°C. Man tilsetter derefter kalium-t-butylat (336 mg, 3 mmol, 3 ekvivalenter) og så en suspensjon av 10 desacetyl baccatin III (544 mg, 1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran: metyljodid 3:2. Man lar derefter temperaturen progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 3 timer og 45 minutters reaksjon helles blandingen på 10 ml vann og 10 ml diisopropyleter. Efter 1 natt krystallisering ved 4°C gjenvinnes 75 mg krystaller inneholdende 61 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 12: n-butyllitium/kalium t-butylat/diisopropylamin/tetrahydrofuran/10-DAB.
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (2 ml, 3 mmol, 3 ekvivalenter) fordampes under undertrykk. Resten tas opp med en oppløsning av diisopropylamin (0,5 ml, 3 mmol, 3 ekvivalenter) i 3 ml tetrahydrofuran, på forhånd avkjølt til -78°C. Man tilsetter så kalium-t-butylat (336 mg, 3 mmol, 3 ekvivalenter) og derefter en suspensjon av 10-desacetyl baccatin III (544 mg, 1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran:metyljodid 3:2. Man lar temperaturen progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 19 timers reaksjon antyder HPLC-analyse at reaksjonsblandingen inneholder 24 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 13: NatriumamidVt-butanol/tetrahydrofuran/lO-DAB
En suspensjon av natriumamid (173 mg, 4 mmol, 4 ekvivalenter) og t-butanol (0,13 ml, 1,3 mmol, 1,3 ekvivalenter) i 2 ml tetrahydrofuran oppvarmes i 2 timer til 45°C. Efter at blandingen er vendt tilbake til omgivelsestemperatur avkjøles den til -50°C og man tilsetter dråpevis en suspensjon av 10-desacetyl baccatin III (544 mg, 1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran:metyljodid. Man lar temperaturen progressivt stige til -20°C. Efter 2 timer og 20 minutters omrøring helles blandingen på 10 ml vann og 10 ml isopropyleter. Presipitatet filtreres på en glassfritte og man oppnår 160 mg råprodukt inneholdende 37 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin. Eksempel 14: trimetyloksonium tetrafluorborat/l,8-bis(dimetylamino)naftalen/- molekylsikt 4Å/10-DAB.
Til en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (109 mg, 0,2 mmol) i 4 ml diklormetan settes det ved -25°C suksessivt l,8-bis(dimetylamino)naftalen (514 mg, 2,4 mmol, 12 ekvivalenter), 700 mg 4Å molekylsikt og trimetyloksoniumtetrafluorborat (296 mg, 2 mmol, 10 ekvivalenter). Efter 241 omrøring ved omgivelsestemperatur antyder HPLC-analyse at reaksjonsblandingen inneholder 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin i et utbytte på 17%.
Eksempel 15:
Til en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (109 mg, 0,2 mmol) i 7,8 ml etylacetat settes det, ved 20°C, suksessivt l,8-bis(dimetylamino)naftalen (1,2744 g, 5,95 mmol, 12,8 ekvivalenter) og trimetyloksonium tetrafluorborat (0,7598 g, 14 mmol, 11 ekvivalenter). Efter 2 timer og 20 minutters omrøring ved en temperatur mellom 45 og 50°C antyder HPLC-analyse at reaksjonsblandingen inneholder 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin i et utbytte på 62 %.
Analyser for forbindelsen 7. 10- dimetoksv- lO- desacetvlbaccatin III.
NMR-analyser ble gjennomført med et Bruker AM 360 spektrometer ved 360 MHz for proton- og 90 MHz for karbon 13-analyse og var utstyrt med en 5 mm dual protomkarbon 13 sonde på 5 mm. De kjemiske skift uttrykkes i ppm; DMSO benyttes som ekstern referanse (2,44 ppm for proton og 39,5 ppm for karbon). Temperaturen kontrolleres variabel temperaturenhet til 300 K.
SM: Direkte innføring, ESI + ioniseringsmodus.
IR (KBr):

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for direkte alkylering i et enkelt trinn i 7- og 10-posisjon samtidig av de to hydroksylfunksjoner i 10-desacetyl baccatin eller derivater derav som er forestret i 13-posisjon, med formel (V): der A betyr hydrogen eller en sidekjede med formel Ic der G betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, Rj betyr
1) en rett eller forgrenet Ci-g-alkyl, rett eller forgrenet C2-8-alkenyl, rett eller forgrenet C2-8-alkynyl, C3.6-cykloalkyl, fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkyltio, aryloksy, aryltio, hydroksy, hydroksyalkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoksykarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro eller trifluormetyl, eller
2) en aromatisk heterocykel med 5-kjedet ledd og inneholdende et eller flere like eller forskjellige heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, og eventuelt substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter valgt blant hydrogen, alkyl, aryl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonylamino, acyl, arylkarbonyl, cyano, karboksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl eller alkoksykarbonyl,
4) forutsatt at, i substituentene på restene fenyl, a- eller fi-naftyl eller aromatiske heterocykler, alkylrester og alkyldeler i de andre rester inneholder 1-4 karbonatomer og at alkenyl- og alkynyl-restene inneholder 2-8 karbonatomer, og at arylrestene er fenyl-eller a- eller B-naftylrester, R2 betyr
3) benzoyl som eventuelt er substituert med et eller flere like eller forskjellige atomer eller rester, valgt blant halogen, Ci-4-alkyl, CM-alkoksy eller trifluormetyl, tenoyl eller furoyl, eller
4) en rest R'2-0-CO- der R'2 betyr: . Ci-8-alkyl, C2-8-alkenyl, C2-8-alkynyl, cykloalkyl inneholdende 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl inneholdende 4-6 karbonatomer, bicykloalkyl inneholdende 7-10 karbonatomer, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, CM-alkoksy, dialkylamino med CM-alkyldeler, piperidino, morfolino, piperazinyl-1 (eventuelt substituert i 4-posisjonen med CM-alkyl, eller méd fenyl CM-alkyl), C3-6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkenyl, fenyl (eventuelt substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller CM-alkoksy), cyano, karboksy eller alkoksykarbonyl der alkyl er Cm». fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller CM-alkoksy eller en heterocyklisk aromatisk 5-leddet rest, fortrinnsvis valgt blant furyl og tienyl, . eller en mettet C4.6-heterocykel som eventuelt er substituert med en eller flere Cm-karbonatomer, eller en oksazolidinrest med formel Id: der R-3 og R4 velges blant hydrogen eller alkyl, aryl, halogen, alkoksy, arylalkyl, alkoksyaryl, halogenalkyl, halogenaryl, idet substituentene eventuelt kan danne en 4-7-leddet syklus, karakterisert ved at alkyleringsmidlet velges blant: alkylhalogenider og fortrinnsvis blant alkyljodider (RI), alkylsulfater som metylsulfat, oksoniumforbindelser som trialkyloksonium-borsyresalter og særlig trimetyl oksonium-tetrafluorborat, i nærvær av et eller flere anioniseirngmidler som en eller flere sterke baser i vannfritt medium, hvor nevnte sterke baser som kan anvendes i vannfritt medium er valgt blant alkalimetallhydrider, alkalimetallalkoholater, sølvoksyd, l,8-bis(dimetylamino)naftalen, alkalimetallamider i blanding med alkalimetall-t-butylater eller alkyl-litiumforbindelser i blanding med alkalimetall-t-butylater.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkyleringsmidlet er metylsulfat eller -jodid og fortrinnsvis metyljodid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkalimetallhydridene er valgt blant natrium- eller kaliumhydrid og fortrinnsvis kaliumhydrid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkalimetall-alkoholatet er kalium-tert-butylat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkyleringsmidlet er metyljodid i nærvær av kaliumhydrid.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i et organisk medium som er inert under reaksjonsbetingelsene.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 3 til 5, karakterisert ved at man benytter et oppløsningsmiddel valgt blant etere.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at når reaksjonen gjennomføres i nærvær av sølvoksyd er det benyttede oppløsningsmiddel valgt blant aromatiske oppløsningsmidler og polare aprotiske oppløsningsmidler.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at man som oppløsningsmiddel benytter tetrahydrofuran eller dimetoksyetan..
10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 2, karakterisert ved at man benytter en blanding av 1,8 bis(dimetylamino)natfalen, trimetyloksoniumtetrafluorborat i etylacetat.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man benytter et molforhold mellom anioniseirngmidlet og substratet over 2 og fortrinnsvis mellom 2 og 20. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man benytter et molforhold mellom alkyleringsmidlet og substratet over 2 og fortrinnsvis mellom 2 og 40.
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man benytter en reaksjonstemperatur mellom-30°C og+80°C.
NO20002443A 1997-11-18 2000-05-11 Fremgangsmate for fremstilling av derivater av taxoidklassen NO325664B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9714442A FR2771092B1 (fr) 1997-11-18 1997-11-18 Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
PCT/FR1998/002432 WO1999025704A1 (fr) 1997-11-18 1998-11-16 Procede de preparation de derives de la classe des taxoides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002443D0 NO20002443D0 (no) 2000-05-11
NO20002443L NO20002443L (no) 2000-05-11
NO325664B1 true NO325664B1 (no) 2008-07-07

Family

ID=9513490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002443A NO325664B1 (no) 1997-11-18 2000-05-11 Fremgangsmate for fremstilling av derivater av taxoidklassen

Country Status (44)

Country Link
US (1) US5962705A (no)
EP (1) EP1032565B1 (no)
JP (1) JP4359386B2 (no)
KR (1) KR100581656B1 (no)
CN (1) CN100375744C (no)
AP (1) AP1198A (no)
AR (1) AR017639A1 (no)
AT (1) ATE232855T1 (no)
AU (1) AU755376B2 (no)
BG (1) BG64281B1 (no)
BR (1) BRPI9814658B8 (no)
CA (1) CA2304833C (no)
CO (1) CO4771105A1 (no)
CZ (1) CZ292642B6 (no)
DE (1) DE69811530T2 (no)
DK (1) DK1032565T3 (no)
DZ (1) DZ2653A1 (no)
EA (1) EA002622B1 (no)
EE (1) EE04277B1 (no)
ES (1) ES2192795T3 (no)
FR (1) FR2771092B1 (no)
GE (1) GEP20022822B (no)
HU (1) HU228188B1 (no)
ID (1) ID24620A (no)
IL (1) IL135512A (no)
IN (1) IN191018B (no)
IS (1) IS2272B (no)
MA (1) MA24817A1 (no)
MX (1) MXPA00002244A (no)
MY (1) MY121031A (no)
NO (1) NO325664B1 (no)
NZ (1) NZ504125A (no)
OA (1) OA11384A (no)
PL (1) PL191240B1 (no)
PT (1) PT1032565E (no)
SI (1) SI1032565T1 (no)
SK (1) SK283932B6 (no)
TN (1) TNSN98207A1 (no)
TR (1) TR200001415T2 (no)
TW (1) TW518329B (no)
UA (1) UA56275C2 (no)
UY (1) UY25256A1 (no)
WO (1) WO1999025704A1 (no)
ZA (1) ZA9810511B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA23823A1 (fr) 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6372780B2 (en) 1995-03-27 2002-04-16 Aventis Pharma S.A. Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
US6346543B1 (en) 1998-08-17 2002-02-12 Aventis Pharma S.A. Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain
US6403634B1 (en) 1999-01-13 2002-06-11 Aventis Pharma S.A. Use of taxoid derivatives
FR2859996B1 (fr) 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
FR2926551A1 (fr) * 2008-01-17 2009-07-24 Aventis Pharma Sa Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation
US8637466B2 (en) 2008-08-11 2014-01-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
MY164086A (en) 2009-10-29 2017-11-30 Aventis Pharma Sa Novel antitumoral use of cabazitaxel
US8791279B2 (en) 2010-12-13 2014-07-29 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst
WO2012088433A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives
WO2012088445A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
WO2012088422A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
KR20140018917A (ko) 2011-04-12 2014-02-13 플러스 케미칼스, 에스.에이. 카바지탁셀의 고상 형태 및 이의 제조 방법
TWI526437B (zh) * 2011-09-09 2016-03-21 台灣神隆股份有限公司 卡巴他賽之結晶型
CN103012329A (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 复旦大学 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法
CN103012330A (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 复旦大学 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法
CN104039771B (zh) * 2011-09-26 2017-10-27 Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 包括c(7)‑oh和c(13)‑oh甲硅烷基化或仅c(7)‑oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法
CN102408397B (zh) * 2011-10-19 2014-08-20 上海贝美医药科技有限公司 紫杉烷类衍生物及其制备方法
CN102516281B (zh) * 2011-10-20 2015-02-04 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法
US8722900B2 (en) 2011-10-31 2014-05-13 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for cabazitaxel, and intermediates thereof
CN103159705B (zh) * 2011-12-12 2015-05-27 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
CN103159704B (zh) * 2011-12-12 2015-06-10 上海佰霖国际贸易有限公司 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法
WO2013111157A1 (en) 2012-01-03 2013-08-01 Shilpa Medicare Limited Process for preparing amorphous cabazitaxel
CN102786502B (zh) * 2012-08-21 2014-05-14 江苏红豆杉生物科技有限公司 一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法
US9487496B2 (en) 2012-11-09 2016-11-08 Intas Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cabazitaxel and its intermediates
KR101407353B1 (ko) 2012-12-04 2014-06-17 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체
EP2743264A1 (en) 2012-12-13 2014-06-18 INDENA S.p.A. New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN103012331A (zh) * 2012-12-28 2013-04-03 北京科莱博医药开发有限责任公司 卡巴他赛及其中间体的制备方法
EP3008047B1 (en) * 2013-06-14 2019-01-09 Hetero Research Foundation Process for cabazitaxel
CN106632158B (zh) * 2013-08-28 2018-11-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法
CN103450117A (zh) * 2013-09-18 2013-12-18 江苏红豆杉药业有限公司 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法
KR101490738B1 (ko) 2013-10-15 2015-02-11 (주)한국해양기상기술 플랑크톤 검사장치
EP2865675A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP2865674A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. Crystalline solvate forms of Cabazitaxel
CN105121419B (zh) * 2013-12-24 2016-08-03 于跃 Cabazitaxel类抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法
CN104817522A (zh) * 2015-04-01 2015-08-05 江苏红豆杉药业有限公司 一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法
WO2020249507A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Indena S.P.A. Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3927118A (en) * 1973-12-21 1975-12-16 Crown Zellerbach Corp Process for monoetherification of polyhydric benzenes
EP0304244A3 (en) * 1987-08-18 1990-01-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Propanediol derivatives, their production and use
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
FR2696459B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
GB9405400D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Erba Carlo Spa Taxane derivatives
WO1995029926A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Guanidino-substituted compounds
IT1274250B (it) * 1995-02-21 1997-07-15 Himont Inc Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta
MA23823A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
EP1032565B1 (fr) 2003-02-19
BR9814658A (pt) 2000-10-03
AR017639A1 (es) 2001-09-12
NZ504125A (en) 2002-10-25
CZ292642B6 (cs) 2003-11-12
ID24620A (id) 2000-07-27
AU1242299A (en) 1999-06-07
HUP0100519A1 (hu) 2001-06-28
MY121031A (en) 2005-12-30
UY25256A1 (es) 2001-08-27
NO20002443D0 (no) 2000-05-11
WO1999025704A1 (fr) 1999-05-27
IL135512A0 (en) 2001-05-20
DZ2653A1 (fr) 2003-03-15
CZ20001789A3 (cs) 2000-11-15
SK283932B6 (sk) 2004-05-04
NO20002443L (no) 2000-05-11
US5962705A (en) 1999-10-05
UA56275C2 (uk) 2003-05-15
KR100581656B1 (ko) 2006-05-23
IS2272B (is) 2007-07-15
TR200001415T2 (tr) 2001-01-22
EP1032565A1 (fr) 2000-09-06
HU228188B1 (en) 2013-01-28
TNSN98207A1 (fr) 2005-03-15
KR20010032138A (ko) 2001-04-16
ATE232855T1 (de) 2003-03-15
SK7102000A3 (en) 2000-11-07
BRPI9814658B8 (pt) 2021-05-25
DE69811530D1 (de) 2003-03-27
IS5471A (is) 2000-04-26
PL340579A1 (en) 2001-02-12
TW518329B (en) 2003-01-21
MA24817A1 (fr) 1999-12-31
JP2001523673A (ja) 2001-11-27
IL135512A (en) 2004-06-20
DK1032565T3 (da) 2003-06-02
FR2771092B1 (fr) 1999-12-17
OA11384A (fr) 2004-01-27
ES2192795T3 (es) 2003-10-16
GEP20022822B (en) 2002-10-25
SI1032565T1 (en) 2003-06-30
AU755376B2 (en) 2002-12-12
PL191240B1 (pl) 2006-04-28
ZA9810511B (en) 1999-05-25
EA200000539A1 (ru) 2000-12-25
EE200000155A (et) 2001-06-15
CN100375744C (zh) 2008-03-19
IN191018B (no) 2003-09-13
MXPA00002244A (es) 2002-04-24
BG104455A (en) 2001-02-28
EE04277B1 (et) 2004-04-15
DE69811530T2 (de) 2003-10-02
EA002622B1 (ru) 2002-06-27
PT1032565E (pt) 2003-07-31
CA2304833C (fr) 2007-03-27
BG64281B1 (bg) 2004-08-31
AP2000001816A0 (en) 2000-06-30
AP1198A (en) 2003-08-27
BRPI9814658B1 (pt) 2016-07-19
HUP0100519A3 (en) 2002-09-30
FR2771092A1 (fr) 1999-05-21
CN1270586A (zh) 2000-10-18
CA2304833A1 (fr) 1999-05-27
JP4359386B2 (ja) 2009-11-04
CO4771105A1 (es) 1999-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325664B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av derivater av taxoidklassen
NO313141B1 (no) Estere av baccatin-III og 10-desacetyl-baccatin-III, deres fremstilling samt mellomprodukter
AU2011201419A1 (en) Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
WO2016045586A1 (zh) 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物的制备方法及其中间体和晶型
SK281045B6 (sk) Spôsob prípravy derivátov taxánu, medziprodukt a deriváty taxánu
DK166152B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af penemforbindelser
NO328124B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av baccatin III-derivater
NO20110782L (no) Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjon og en framgangsmate for fremstilling derav
WO2008075834A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
NO328505B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av paklitaxel
JP7442663B2 (ja) Ｓｇｌｔ阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたｓｇｌｔ阻害剤の製造方法
Kabashima et al. Novel heterocyclization of 4‐phenylthiosemicarbazones and related compounds with chlorocarbonylsulfenyl chloride
NO334210B1 (no) Produkter og fremgangsmåte for fremstilling av et taksanderivat
NO752746L (no)
NO328960B1 (no) Fremgangsmate ved semi-syntetisk fremstilling av N-debenzoylpaclitaxel
AU2008229183A1 (en) Process and intermediates for preparing arzoxifene
FI70717C (fi) 2-azetidinonderivat foer anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara penemderivat
EP0768303A1 (en) Optically active quinolinecarboxylic acid derivative and process for producing the same
KR20090131955A (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired