NO325664B1 - Fremgangsmate for fremstilling av derivater av taxoidklassen - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av derivater av taxoidklassen Download PDFInfo
- Publication number
- NO325664B1 NO325664B1 NO20002443A NO20002443A NO325664B1 NO 325664 B1 NO325664 B1 NO 325664B1 NO 20002443 A NO20002443 A NO 20002443A NO 20002443 A NO20002443 A NO 20002443A NO 325664 B1 NO325664 B1 NO 325664B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- residues
- phenyl
- optionally substituted
- alkali metal
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- -1 C3.6-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 19
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005527 methyl sulfate group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 12
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethoxymethoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCOCOCC1=CC=C(OC)C=C1 UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRAJLXHBNCCDPK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl CRAJLXHBNCCDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAYVHYCWHGWSQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methoxy-1-nitropropan-2-yl)oxy-1-nitropropane Chemical group [O-][N+](=O)CC(C)(OC)OC(C)(C[N+]([O-])=O)OC LZAYVHYCWHGWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- ANPYLYUCGAFKNQ-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCOCC ANPYLYUCGAFKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- HYHLXSWZHRFFJZ-UHFFFAOYSA-N iodomethane;oxolane Chemical compound IC.C1CCOC1 HYHLXSWZHRFFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCMYPPXQMFLRHI-UHFFFAOYSA-N iodomethane;toluene Chemical compound IC.CC1=CC=CC=C1 DCMYPPXQMFLRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWEJGTIVESCYNM-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-trimethylsilylethoxymethoxymethoxy)ethyl]silane Chemical group C[Si](C)(C)CCOCOCOCC[Si](C)(C)C QWEJGTIVESCYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av dialkoksylerte derivater av taxoidklassen. Med dialkoksylerte derivater av taxoidklassen menes derivater som i 7- og 10-posisjon av baccatinkjernen bærer en alkoksyrest og eventuelt i 13-posisjon bærer en B-fenylisoserinkjede.
Mer spesielt menes med dialkoksylerte derivater av taxoidklassen de derivater som tilsvarer den følgende generelle formel:
der
gruppene R betyr en rett eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe,
Z betyr et hydrogenatom eller en rest med formelen:
der Ri betyr
1) rett eller forgrenet d-g-alkyl, rett eller forgrenet C2-8-alkenyl, rett eller forgrenet C2-8-alkynyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkyltio, aryloksy, aryltio, hydroksy, hydroksyalkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoksykarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro eller trifluormetyl, eller 2) en aromatisk heterocykel med 5-kjedet ledd og inneholdende et eller flere like eller forskjellige heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, og eventuelt substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter valgt blant hydrogen, alkyl, aryl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonylamino, acyl, arylkarbonyl, cyano, karboksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl eller alkoksykarbonyl, 3) forutsatt at, i substituentene på restene fenyl, a- eller B-naftyl eller aromatiske heterocykler, alkylrester og alkyldeler i de andre rester inneholder 1-4 karbonatomer og at alkenyl- og alkynyl-restene inneholder 2-8 karbonatomer, og at arylrestene er fenyl-eller a- eller B-naftylrester,
R.2 betyr
1) benzoyl som eventuelt er substituert med et eller flere like eller forskjellige atomer eller rester, valgt blant halogen, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy eller trifluormetyl, tenoyl eller furoyl, eller
2) en rest R'2-0-CO- der R'2 betyr:
. Ci_8-alkyl, C2-8-alkenyl, C2-8-alkynyl, cykloalkyl inneholdende 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl inneholdende 4-6 karbonatomer, bicykloalkyl inneholdende 7-10 karbonatomer, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, Ci-4-alkoksy, dialkylamino med Ci-4-alkyldeler, piperidino, morfolino, piperazinyl-1 (eventuelt substituert i 4-posisjonen med CM-alkyl, eller med fenyl CM-alkyl), C3-6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkenyl, fenyl (eventuelt substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller Ci-4-alkoksy), cyano, karboksy eller alkoksykarbonyl der alkyl er Cm, . fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller CM-alkoksy eller en heterocyklisk aromatisk 5-leddet rest, fortrinnsvis valgt blant furyl og tienyl, . eller en mettet C4-6-heterocykel som eventuelt er substituert med en eller flere CM-alkyl.
Blant forbindelsene med formel (Ia) fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrekker man de der:
Z betyr hydrogen eller en rest med formel (Ib), der
Ri betyr fenyl
R2 betyr tert-butoksykarbonyl eller benzoyl.
Spesielt foretrekker man de der
Ri betyr fenyl,
R2 betyr tert-butoksykarbonyl,
R betyr metyl.
Fra WO/96/30355 er det kjent å fremstille et derivat ifølge oppfinnelsen via to prosesser. I henhold til en første går man i flere trinn ut fra 10-desacetyl-baccatin III med formelen:
Og beskytter selektivt i 7- og 13-posisjon, for eksempel i form av en silylert dieter, fulgt av omsetning med en forbindelse med den generelle formel:
der
R betyr en rest som angitt ovenfor og X betyr en reaktiv ester, for eksempel en svovelsyre- eller sulfonsyreester eller et halogenatom, for derved å oppnå en forbindelse som bærer delen OR i 10-posisjon og silylerte grupper i 7- og 13-posisjon. Deretter blir de beskyttende silylgrupper erstattet med hydrogenatomer for å oppnå en forbindelse som fremdeles i 10-posisjon bærer gruppen OR samt OH-grupper i posisjonene 7 og 13. Denne sistnevnte forbindelse foretres selektivt i 7-posisjon ved omsetning med en forbindelse med formel (III) for å oppnå forbindelsen med formel I der Z = hydrogen.
Det siste trinn består i å forestre i 13-posisjon, i henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte, i forbindelsene med formel Ia der Z betyr hydrogen, i nærvær av et B-laktam i henhold til for eksempel den fremgangsmåte som er beskrevet i EP 617018, eller i nærvær av et oksazolidin, for eksempel i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i det ovenfor nevnte WO/96/30355.
I henhold til den andre prosess som er beskrevet i det samme WO/96/30355, kan forbindelsene med den generelle formel Ia oppnås i henhold til en 5-tririns fremgangsmåte fra en forbindelse med formel II. I et første trinn gjennomfører man en beskyttelse i 7- og 10-posisjon og deretter en forestring i 13-posisjon i nærvær av et fi-laktam, for eksempel i henhold til den prosess som er beskrevet i EP 617018, eller i nærvær av et oksazolidin som for eksempel beskrevet i det ovenfor nevnte WO/96/30355. Etter debeskyttelse av beskyttelsesgruppene i 7- og 10-posisjon, oppnår man så en ester med formel Ia, der Z er forskjellig fra hydrogen og R betyr hydrogen. Det deretter følgende trinn omfatter å omsette 7- og 10-posisj onene samtidig ved innvirkning av en reaktant som dannes in situ fra sulfoksyder med formel IV og eddiksyreanhydrid (en reaksjon av typen Pummerer),
der
R har den samme betydning som ovenfor, for å danne et mellomprodukt av alkyltio-alkoksy på posisjonene 7 og 10.
Dette siste trinn som tillater å oppnå den ønskede forbindelse med formel Ia gjennomføres på det ovenfor oppnådde mellomprodukt ved omsetning av aktivert Raney-nikkel.
Generelt gjennomføres reaksjonen med reaktanten som dannes in situ fra sulfoksydet med den generelle formel IV, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd og eddiksyreanhydrid, i nærvær av eddiksyre eller et eddiksyrederivat som en halogeneddiksyre, ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
Generelt skjer omsetningen med aktivert Raney-nikkel i nærvær av en alifatisk alkohol eller en ester ved en temperatur mellom -10°C og +60°C.
Ingen av de prosesser som er beskrevet i den kjente teknikk har kunnet føre direkte og i ett enkelttrinn til de i 7- og 10-posisjon dialkoksylerte derivater av 10-desacetyl-baccatin III.
Foreliggende oppfinnelse tillater å nå dette mål. Oppfinnelsen tillater, i et enkelt trinn, den direkte selektive og samtidige alkylering av de to hydroksylfunksjoner i 7- og 10-. posisjon på 10-desacetyl-baccatin eller derivater av denne som er forestret i posisjon 13 med formel V:
der A betyr hydrogen eller en sidekjede med formel Ic der G betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen; Ri betyr; 1) en rett eller forgrenet Ci-8-alkyl, rett eller forgrenet C2-8-alkenyl, rett eller forgrenet C2-8-alkynyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkyltio, aryloksy, aryltio, hydroksy, hydroksyalkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoksykarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro eller trifluormetyl, eller 2) en aromatisk heterocykel med 5-kjedet ledd og inneholdende et eller flere like eller forskjellige heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, og eventuelt substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter valgt blant hydrogen, alkyl, aryl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonylamino, acyl, arylkarbonyl, cyano, karboksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl eller alkoksykarbonyl, 3) forutsatt at, i substituentene på restene fenyl, a- eller B-naftyl eller aromatiske heterocykler, alkylrester og alkyldeler i de andre rester inneholder 1-4 karbonatomer og at alkenyl- og alkynyl-restene inneholder 2-8 karbonatomer, og at arylrestene er fenyl-eller a- eller B-naftylrester, R2 betyr; 1) benzoyl som eventuelt er substituert med et eller flere like eller forskjellige atomer eller rester, valgt blant halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy eller trifluormetyl, tenoyl eller furoyl, eller
2) en rest R'2-0-CO- der R'2 betyr:
. Ci-8-alkyl, C2-g-alkenyl, C2-8-alkynyl, cykloalkyl inneholdende 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl inneholdende 4-6 karbonatomer, bicykloalkyl inneholdende 7-10 karbonatomer, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, CM-alkoksy, dialkylamino med CM-alkyldeler, piperidino, morfolino, piperazinyl-1 (eventuelt substituert i 4-posisjonen med CM-alkyl, eller med fenyl CM-alkyl), C3-6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkenyl, fenyl (eventuelt substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller CM-alkoksy), cyano, karboksy eller alkoksykarbonyl der alkyl er Cm, . fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller CM-alkoksy eller en heterocyklisk aromatisk 5-leddet rest, fortrinnsvis valgt blant furyl og tienyl eller en mettet C4-6-heterocykel som eventuelt er substituert med en eller flere CM-karbonatomer,
eller en oksazolidinrest med formel Id:
der R3 og R4 velges blant hydrogen eller alkyl, aryl, halogen, alkoksy, arylalkyl, alkoksyaryl, halogenalkyl, halogenaryl, idet substituentene eventuelt kan danne en 4-7-leddet syklus,
Som utgangsmateriale foretrekker man å benytte 10-desacetylbaccatin, det vil si forbindelsen med formel II som tillater en bemerkelsesverdig økonomi hva angår prosessen, og som videre unngår de mellomliggende beskyttelses- og debeskyttelses-trinn som er nødvendig i den kjente teknikks prosesser.
Blant de beskyttende grupper G for hydroksyfunksjonen i formel Ic foretrekker man å velge rent generelt de beskyttelsesgrupper som er beskrevet for eksempel av Greene og Wuts i "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991, John Wilays & Sons eller av Mac Omie i "Protective Groups in Organic Chemistry", 1975, Plenum Press, og som kan debeskyttes under lite nedbrytende eller ikke nedbrytende betingelser for resten av molekylet, for eksempel: etere og fortrinnsvis etere som metoksymetyleter, 1-etoksymetyleter,
benzyloksymetyleter, p-metoksy-benzyloksymetyleter, benzyleterne, eventuelt substituert med en eller flere grupper som metoksy, klor, nitro, 1-metyl-1-metoksyetyl-eter, 2-(trimetylsilyl)-etoksymetyleter, tetrahydropyranyleter, eller
silyleter som trialkylsilyleterne,
karbonater som trikloretylkarbonater.
Mer spesielt velges restene R3 og R4 i den generelle formel Id blant de som er beskrevet i WO94/07878 og helt spesielt foretrekker man forbindelsene der R3 er hydrogen og R4 er p-metoksyfenyl.
Alkyleringsmidlet velges blant:
alkylhalogenider og fortrinnsvis blant alkyljodider (RI),
alkylsulfater som metylsulfat,
oksoniumforbindelser som trialkylozonium-borsyresalter og særlig trimetyl-oxonium-tetrafluorborat (Me3OBF4).
Man foretrekker å benytte metyljodid.
Alkyleringsmidlet benyttes i nærvær av et eller flere anioniseirngmidler som en eller flere sterke baser i vannfritt medium, hvor nevnte sterke baser som kan anvendes i vannfritt medium er valgt blant alkalimetallhydrider, alkalimetallalkoholater, sølvoksyd, l,8-bis(dimetylamino)naftalen, alkalimetallamider i blanding med alkalimetall-t-butylater eller alkyl-litiumforbindelser i blanding med alkalimetall-t-butylater.
Blant alle de mulige kombinasjoner av alkyleringsmiddel og anioniseirngsmiddel foretrekker man å benytte metyljodid i nærvær av kaliumhydrid.
Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen i et organisk inert medium under reaksjonsbetingelsene. Blant oppløsningsmidlene foretrekker man å benytte:
etere som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan
når man benytter sølvoksyd, foretrekker man å benytte polare, aprotiske oppløsningsmidler som dimetylformamid eller aromatiske oppløsningsmidler
som toluen
når man benytter 1,8-bis-(dimetylamino)-naftalen, foretrekker man å benytte
estere som etylacetat.
For en bedre gjennomføring av oppfinnelsen foretrekker man å benytte et molforhold mellom anioniseirngsmiddel og substrat som er over 2 og fortrinnsvis mellom 2 og 20.
Man foretrekker videre å benytte et molforhold mellom alkyleringsmiddel og substrat som er over 2 og fortrinnsvis mellom 2 og 40.
Man foretrekker å benytte reaksjonstemperaturer som ligger mellom -30°C og +80°C.
Reaksjonsvarigheten varierer med fordel mellom noen timer og 48 timer i henhold til de valgte reaktanter.
Efter alkyleringstrinnet og når dette sistnevnte er gjennomført på 10-desacetylbaccatin III, går man frem på i og for seg kjent måte for forestringstrinnet, i henhold til for eksempel de prosesser som er beskrevet i de ovenfor nevnte EP 617018 eller WO96/30355.
I henhold til en første prosess i tre trinn, starter man fra 10-desacetylbaccatin III med dialkylering under anvendelse av et alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base, i et andre trinn kondenserer man i 13-posisjonen det i 7- og 10-posisjon diforetrede 10-desacetylbaccatin med et fi-laktam som hensiktsmessig er beskyttet, i nærvær av et aktiveringsmiddel valgt blant tertiære aminer og metallbaser, som sikrer dannelsen av et alkoholat i 13-posisjon. Debeskyttelse av sidekjeden sikres deretter ved omsetning med en mineral- eller organisk syre.
I henhold til en andre prosess i tre trinn går man ut fra 10-desacetylbaccatin som dialkyleres under anvendelse av et alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base, i et andre trinn kondenserer man i 13-posisjon det i 7- og 10-posisjon diforetrede 10-desacetylbaccatin III med et oksazolidin i nærvær av et koplingsmiddel som diimider i nærvær av et aktiveringsmiddel som dialkylaminopyridiner. Åpningen av oksazolidinet gjennomføres ved omsetning med en mineral- eller organisk syre.
I henhold til en tredje prosess starter man med forestring i 13-posisjon av baccatinet som hensiktsmessig er beskyttet i 7- og 10-posisjon, med et B-laktam eller et oksazolidin i nærvær av et koplingsmiddel og/eller aktivering som beskrevet i de to foregående prosesser. Efter debeskyttelse i 7- og 10-posisjon blir forestringen i 7- og 10-posisjon gjennomført med et alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base. Debeskyttelse av sidekjeden sikres deretter ved omsetning med en mineral- eller organisk syre.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av de følgende, illustrerende eksempler.
Alle de beskrevne prøver gjennomføres under argon og det nyttes vannfrie oppløsningsmidler.
Eksempel 1: sølvoksyd/metyljodid/toluen/lO-DAB
Til en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (272 mg, 0,5 mmol) i 2,5 ml toluenrmetyljodid (3:2) settes det ved 0°C sølvoksyd (255 mg, 1,1 mmol, 2 ekvivalenter). Man lar det hele progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 5 timers reaksjon blir reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C. Efter 24 timers omrøring ved 60°C tilsettes et overskudd av reaktanter: 2 x 255 mg sølvoksyd og 2 x 1 ml metyljodid. Efter ytterligere 36 timers oppvarming blir reaksjonsblandingen filtrert på en glassfritte og filtratet fordampet. Efter HPLC-analyse inneholder reaksjonsmediet 11,5 % (ved indre overflate-normalisering) 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin.
Eksempel 2; sølvoksyd/metyljodid/pyridin/toluen/10-DAB
Til en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (272 mg, 0,5 mmol) i 2,5 ml toluemmetyljodid (3:2) og ved omgivelsestemperatur, settes suksessivt pyridin (8 ul, 0,1 mmol, 2,2 ekvivalenter) og derefter sølvoksyd (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen oppvarmes så til 50°C. Efter 24 timers omrøring ved 60°C tilsettes et overskudd av reaktanter: sølvoksyd (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekvivalenter), pyridin (80 ul, 0,1 mmol, 2 ekvivalenter) og 1 ml metyljodid. Efter ytterligere 24 timers oppvarming blir reaksjonsblandingen filtrert på en glassfritte og filtratet fortynnet med 40 ml etylacetat. Denne fase vaskes med 20 ml saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og fordampes, og man oppnår 131 mg. Efter HPLC-analyse inneholder det urene reaksjonsprodukt 12,2 % (ved indre overflate-normalisering) 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin.
Eksempel 3; sølvoksyd/metyljodid/N,N-dimetylformamid/10-DAB
Til en oppløsning av 10-desacetylbaccatin III (272 mg, 0,5 mmol) i 2,5 ml N,N-dimetylformamid:metyljodid (3:2) settes det ved 0°C sølvoksyd (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekvivalenter). Man lar det hele progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 24 timers omrøring fortynnes reaksjonsblandingen med 20 ml dietyleter og filtreres på en glassfritte. Filtratet vaskes med 20 ml vann. Den organiske fase separeres, tørkes over natriumsulfat og fordampes, og man oppnår 207 mg. Efter HPLC-analyse inneholder det urene reaksjonsprodukt 9,2 % (ved indre overflate-normalisering) 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin.
Eksempel 4; kaliunmydrid/metyljodid/tetrahydrofuran/10-DAB
Det benyttede kaliumhydrid i 20 %ig suspensjon i en mineralolje (6,0 g, 30 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en kaliumhydridsuspensjon, på forhånd vasket med pentan, i 30 ml tetrahydrofuran, settes det ved -30°C og dråpevis en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (5,23 g, 8,5 mmol, renhet 89 %) i 50 ml tetrahydrofurammetyljodid (3:2). Man lar temperaturen derefter progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 3,5 times omrøring helles reaksjonsblandingen i 150 ml vann og 250 ml diisopropyleter. Blandingen filtreres på 'en glassfritte. Presipitatet gjenvinnes så og vaskes separat med 14 ml vann. Denne suspensjon filtreres nok en gang på en glassfritte for, efter en natts tørking i desikator over P205, å gi 3,17 g 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin. (HPLC-renhet: 93 % efter intern overflate-normalisering). Utbyttet av det isolerte produkt er 61 %.
Eksempel 5: kalium-t-butylat/metyljodid/tetrahydrofuran/10-DAB
Til en oppløsning av kalium-t-butylat (336 mg, 3 mmol, 3 ekvivalenter) i 4 ml tetrahydrofuran tilsettes det ved -30°C og dråpevis en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (544 mg, 1 mimol) i 5 ml tetrahydrofuran:metyljodid (3:2). Man lar temperaturen derefter progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 3,5 times omrøring antyder HPLC-analyse at reaksjonsmediet inneholder 10,0 % (ved indre overflate-normalisering) 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin.
Eksempel 6: kaliumhydridVmetylsulfat/tetrahydrofuran/10-DAB
Det benyttede kaliumhydrid i 20 %ig suspensjon i en mineralolje (0,6 g, 3 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en kaliumhydridsuspensjon, på forhånd vasket med pentan, i 3 ml tetrahydrofuran, settes det ved -20°C samtidig og dråpevis en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (544 mg, 1 mmol), i 6 ml tetrahydrofuran og en oppløsning av metylsulfat (2,0 g, 16 mmol, 16 ekvivalenter) i 2 ml tetrahydrofuran. Man lar temperaturen derefter progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 8 timers reaksjon helles reaksjonsblandingen i 20 ml vann og anbringes over natten ved 4°C.
Man tilsetter derefter 20 ml diisopropyleter og blandingen filtreres på en glassfritte og man oppnår 220 mg. Produktet viser en HPLC-renhet på 98 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 7: kaliunmydrid/trimetyloxonium/tetrahyd^ofuran/10-D AB
Kaliumhydridet i 20 %ig suspensjon i en mineralolje (0,6 g, 3 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en suspensjon av kaliumhydrid, på forhånd vasket med pentan, og trimetyloksonium tetrafluorborat i 3 ml tetrahydrofuran settes det ved -20°C en suspensjon av 10 desacetyl-baccatin III (544 mg, 1 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran. Man lar temperaturen derefter stige progressivt til -10°C. Efter 2 timers reaksjon tilsettes en suspensjon av to ekvivalenter kaliumhydrid i 1 ml tetrahydrofuran. Efter ytterligere 2 timers reaksjon antyder HPLC-analyse at reaksjonsblandingen inneholder 16,3 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 8: Kaliumhydrid/metyljodid/l ,2-dimetoksyetan/l 0-D AB
Kaliumhydridet i 20 %ig suspensjon i en mineralolje (0,6 g, 3 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en suspensjon av kaliumhydrid, på forhånd vasket med pentan, i 3 ml 1,2-dimetoksyetan settes det ved -20°C dråpevis en oppløsning av 10-desacetyl-baccatin III i 8 ml l,2-dimetoksyetan:metyljodid 3:1. Man lar temperaturen derefter progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 6 timer og 30 minutters omrøring antyder analyse ved HPLC at reaksjonsblandingen inneholder 28,1 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 9: Kaliumhydrid/metyljodid/tetrahydrofuran/forbindelse (V) med A = (id)
(Ri = fenyl, R2 = H, R3 = t-butoksykarbonyl, R4 = 4-metoksyfenyl)
Kaliumhydridet i 20 %ig suspensjon i en mineralolje (0,6 g, 3 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en suspensjon av kaliumhydrid, på forhånd vasket med pentan, i 0,7 ml tetrahydrofuran, settes det ved -78°C dråpevis en suspensjon av 4 acetoksy-2a-benzoyloksy-513,20-epoksy-1 ,7B, 10B-trihydroksy-9-okso-tax-en-13a-yl (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-5-oksazolidinkarboksylat (284 mg, 0,3 mmol) i en blanding av tetrahydrofuranrmetyljodid (5:3,1,6 ml). Man lar derefter temperaturen progressivt stige til -15°C. Efter 3 timer og 30 minutters omrøring helles reaksjonsblandingen i 15 ml vann og 15 ml etylacetat. Den organiske fase separeres og vaskes så med 15 ml saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og fordampes og man oppnår 232 mg. HPLC-analyse av råproduktet viser et utbytte på 39 % 4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7fi, 1 OB-dimetoksy-tax-11 -en-13a-yl (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-5-oksazolidin-karboksylat.
Eksempel 10; Nalxiurrmydird/metyljodid/tetrahydrofuran/10-DAB.
Natriumhydrid i 55 %ig suspensjon i en mineralolje (0,13 g, 3 mmol, 3 ekvivalenter) vaskes på forhånd med pentan.
Til en suspensjon av natriumhydrid, på forhånd vasket med pentan, i 3 ml tetrahydrofuran, settes det dråpevis ved 0°C en suspensjon av 10-desacetyl baccatin III (544 mg, 1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran:metyljodid 3:2. Man lar temperaturen derefter progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 7,5 time omrøring helles reaksjonsblandingen i 25 ml vann og 25 ml diisopropyleter. Det opptrer et presipitat som filtreres på en glassfritte. Man gjenvinner på denne måte 57 mg produkt inneholdende 67 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 11: n-butyl-litium/kalium t-butylat/tetrahydrofuran/10-DAB.
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (2 ml, 3 mmol, 3 ekvivalenter) fordampes under undertrykk. Resten tas opp i 3 ml tetrahydrofuran, på forhånd avkjølt til -78°C. Man tilsetter derefter kalium-t-butylat (336 mg, 3 mmol, 3 ekvivalenter) og så en suspensjon av 10 desacetyl baccatin III (544 mg, 1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran: metyljodid 3:2. Man lar derefter temperaturen progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 3 timer og 45 minutters reaksjon helles blandingen på 10 ml vann og 10 ml diisopropyleter. Efter 1 natt krystallisering ved 4°C gjenvinnes 75 mg krystaller inneholdende 61 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 12: n-butyllitium/kalium t-butylat/diisopropylamin/tetrahydrofuran/10-DAB.
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (2 ml, 3 mmol, 3 ekvivalenter) fordampes under undertrykk. Resten tas opp med en oppløsning av diisopropylamin (0,5 ml, 3 mmol, 3 ekvivalenter) i 3 ml tetrahydrofuran, på forhånd avkjølt til -78°C. Man tilsetter så kalium-t-butylat (336 mg, 3 mmol, 3 ekvivalenter) og derefter en suspensjon av 10-desacetyl baccatin III (544 mg, 1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran:metyljodid 3:2. Man lar temperaturen progressivt stige til omgivelsestemperatur. Efter 19 timers reaksjon antyder HPLC-analyse at reaksjonsblandingen inneholder 24 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin.
Eksempel 13: NatriumamidVt-butanol/tetrahydrofuran/lO-DAB
En suspensjon av natriumamid (173 mg, 4 mmol, 4 ekvivalenter) og t-butanol (0,13 ml, 1,3 mmol, 1,3 ekvivalenter) i 2 ml tetrahydrofuran oppvarmes i 2 timer til 45°C. Efter at blandingen er vendt tilbake til omgivelsestemperatur avkjøles den til -50°C og man tilsetter dråpevis en suspensjon av 10-desacetyl baccatin III (544 mg, 1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran:metyljodid. Man lar temperaturen progressivt stige til -20°C. Efter 2 timer og 20 minutters omrøring helles blandingen på 10 ml vann og 10 ml isopropyleter. Presipitatet filtreres på en glassfritte og man oppnår 160 mg råprodukt inneholdende 37 % (ved indre overflate-normalisering) av 7,10-dimetoksy-10-desacetyl baccatin. Eksempel 14: trimetyloksonium tetrafluorborat/l,8-bis(dimetylamino)naftalen/- molekylsikt 4Å/10-DAB.
Til en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (109 mg, 0,2 mmol) i 4 ml diklormetan settes det ved -25°C suksessivt l,8-bis(dimetylamino)naftalen (514 mg, 2,4 mmol, 12 ekvivalenter), 700 mg 4Å molekylsikt og trimetyloksoniumtetrafluorborat (296 mg, 2 mmol, 10 ekvivalenter). Efter 241 omrøring ved omgivelsestemperatur antyder HPLC-analyse at reaksjonsblandingen inneholder 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin i et utbytte på 17%.
Eksempel 15:
Til en suspensjon av 10-desacetylbaccatin III (109 mg, 0,2 mmol) i 7,8 ml etylacetat settes det, ved 20°C, suksessivt l,8-bis(dimetylamino)naftalen (1,2744 g, 5,95 mmol, 12,8 ekvivalenter) og trimetyloksonium tetrafluorborat (0,7598 g, 14 mmol, 11 ekvivalenter). Efter 2 timer og 20 minutters omrøring ved en temperatur mellom 45 og 50°C antyder HPLC-analyse at reaksjonsblandingen inneholder 7,10-dimetoksy-10-desacetylbaccatin i et utbytte på 62 %.
Analyser for forbindelsen 7. 10- dimetoksv- lO- desacetvlbaccatin III.
NMR-analyser ble gjennomført med et Bruker AM 360 spektrometer ved 360 MHz for proton- og 90 MHz for karbon 13-analyse og var utstyrt med en 5 mm dual protomkarbon 13 sonde på 5 mm. De kjemiske skift uttrykkes i ppm; DMSO benyttes som ekstern referanse (2,44 ppm for proton og 39,5 ppm for karbon). Temperaturen kontrolleres variabel temperaturenhet til 300 K.
SM: Direkte innføring, ESI + ioniseringsmodus.
IR (KBr):
Claims (1)
1.
Fremgangsmåte for direkte alkylering i et enkelt trinn i 7- og 10-posisjon samtidig av de to hydroksylfunksjoner i 10-desacetyl baccatin eller derivater derav som er forestret i 13-posisjon, med formel (V):
der A betyr hydrogen eller en sidekjede med formel Ic
der
G betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen,
Rj betyr
1) en rett eller forgrenet Ci-g-alkyl, rett eller forgrenet C2-8-alkenyl, rett eller forgrenet C2-8-alkynyl, C3.6-cykloalkyl, fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkyltio, aryloksy, aryltio, hydroksy, hydroksyalkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoksykarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro eller trifluormetyl, eller
2) en aromatisk heterocykel med 5-kjedet ledd og inneholdende et eller flere like eller forskjellige heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, og eventuelt substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter valgt blant hydrogen, alkyl, aryl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonylamino, acyl, arylkarbonyl, cyano, karboksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl eller alkoksykarbonyl,
4) forutsatt at, i substituentene på restene fenyl, a- eller fi-naftyl eller aromatiske heterocykler, alkylrester og alkyldeler i de andre rester inneholder 1-4 karbonatomer og at alkenyl- og alkynyl-restene inneholder 2-8 karbonatomer, og at arylrestene er fenyl-eller a- eller B-naftylrester,
R2 betyr
3) benzoyl som eventuelt er substituert med et eller flere like eller forskjellige atomer eller rester, valgt blant halogen, Ci-4-alkyl, CM-alkoksy eller trifluormetyl, tenoyl eller furoyl, eller
4) en rest R'2-0-CO- der R'2 betyr: . Ci-8-alkyl, C2-8-alkenyl, C2-8-alkynyl, cykloalkyl inneholdende 3-6 karbonatomer, cykloalkenyl inneholdende 4-6 karbonatomer, bicykloalkyl inneholdende 7-10 karbonatomer, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, CM-alkoksy, dialkylamino med CM-alkyldeler, piperidino, morfolino, piperazinyl-1 (eventuelt substituert i 4-posisjonen med CM-alkyl, eller méd fenyl CM-alkyl), C3-6-cykloalkyl, C4-6-cykloalkenyl, fenyl (eventuelt substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller CM-alkoksy), cyano, karboksy eller alkoksykarbonyl der alkyl er Cm». fenyl eller a- eller B-naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester valgt blant halogen og CM-alkyl eller CM-alkoksy eller en heterocyklisk aromatisk 5-leddet rest, fortrinnsvis valgt blant furyl og tienyl, . eller en mettet C4.6-heterocykel som eventuelt er substituert med en eller flere Cm-karbonatomer,
eller en oksazolidinrest med formel Id:
der R-3 og R4 velges blant hydrogen eller alkyl, aryl, halogen, alkoksy, arylalkyl, alkoksyaryl, halogenalkyl, halogenaryl, idet substituentene eventuelt kan danne en 4-7-leddet syklus,
karakterisert ved at alkyleringsmidlet velges blant: alkylhalogenider og fortrinnsvis blant alkyljodider (RI),
alkylsulfater som metylsulfat,
oksoniumforbindelser som trialkyloksonium-borsyresalter og særlig trimetyl
oksonium-tetrafluorborat,
i nærvær av et eller flere anioniseirngmidler som en eller flere sterke baser i vannfritt medium, hvor nevnte sterke baser som kan anvendes i vannfritt medium er valgt blant alkalimetallhydrider, alkalimetallalkoholater, sølvoksyd, l,8-bis(dimetylamino)naftalen, alkalimetallamider i blanding med alkalimetall-t-butylater eller alkyl-litiumforbindelser i blanding med alkalimetall-t-butylater.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkyleringsmidlet er metylsulfat eller -jodid og fortrinnsvis metyljodid.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkalimetallhydridene er valgt blant natrium- eller kaliumhydrid og fortrinnsvis kaliumhydrid.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkalimetall-alkoholatet er kalium-tert-butylat.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkyleringsmidlet er metyljodid i nærvær av kaliumhydrid.
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i et organisk medium som er inert under reaksjonsbetingelsene.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 3 til 5, karakterisert ved at man benytter et oppløsningsmiddel valgt blant etere.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at når reaksjonen gjennomføres i nærvær av sølvoksyd er det benyttede oppløsningsmiddel valgt blant aromatiske oppløsningsmidler og polare aprotiske oppløsningsmidler.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at man som oppløsningsmiddel benytter tetrahydrofuran eller dimetoksyetan..
10.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 2, karakterisert ved at man benytter en blanding av 1,8 bis(dimetylamino)natfalen, trimetyloksoniumtetrafluorborat i etylacetat.
11.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man benytter et molforhold mellom anioniseirngmidlet og substratet over 2 og fortrinnsvis mellom 2 og 20.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man benytter et molforhold mellom alkyleringsmidlet og substratet over 2 og fortrinnsvis mellom 2 og 40.
13.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man benytter en reaksjonstemperatur mellom-30°C og+80°C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9714442A FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1997-11-18 | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
PCT/FR1998/002432 WO1999025704A1 (fr) | 1997-11-18 | 1998-11-16 | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20002443D0 NO20002443D0 (no) | 2000-05-11 |
NO20002443L NO20002443L (no) | 2000-05-11 |
NO325664B1 true NO325664B1 (no) | 2008-07-07 |
Family
ID=9513490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20002443A NO325664B1 (no) | 1997-11-18 | 2000-05-11 | Fremgangsmate for fremstilling av derivater av taxoidklassen |
Country Status (44)
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
US6346543B1 (en) | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
US6403634B1 (en) | 1999-01-13 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Use of taxoid derivatives |
FR2859996B1 (fr) | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
FR2926551A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
US8637466B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-01-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
MY164086A (en) | 2009-10-29 | 2017-11-30 | Aventis Pharma Sa | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
US8791279B2 (en) | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
KR20140018917A (ko) | 2011-04-12 | 2014-02-13 | 플러스 케미칼스, 에스.에이. | 카바지탁셀의 고상 형태 및 이의 제조 방법 |
TWI526437B (zh) * | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
CN103012329A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法 |
CN103012330A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法 |
CN104039771B (zh) * | 2011-09-26 | 2017-10-27 | Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 | 包括c(7)‑oh和c(13)‑oh甲硅烷基化或仅c(7)‑oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法 |
CN102408397B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
US8722900B2 (en) | 2011-10-31 | 2014-05-13 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel, and intermediates thereof |
CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
WO2013111157A1 (en) | 2012-01-03 | 2013-08-01 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing amorphous cabazitaxel |
CN102786502B (zh) * | 2012-08-21 | 2014-05-14 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法 |
US9487496B2 (en) | 2012-11-09 | 2016-11-08 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cabazitaxel and its intermediates |
KR101407353B1 (ko) | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
CN103012331A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-03 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 |
EP3008047B1 (en) * | 2013-06-14 | 2019-01-09 | Hetero Research Foundation | Process for cabazitaxel |
CN106632158B (zh) * | 2013-08-28 | 2018-11-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法 |
CN103450117A (zh) * | 2013-09-18 | 2013-12-18 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法 |
KR101490738B1 (ko) | 2013-10-15 | 2015-02-11 | (주)한국해양기상기술 | 플랑크톤 검사장치 |
EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
CN105121419B (zh) * | 2013-12-24 | 2016-08-03 | 于跃 | Cabazitaxel类抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
CN104817522A (zh) * | 2015-04-01 | 2015-08-05 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法 |
WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3927118A (en) * | 1973-12-21 | 1975-12-16 | Crown Zellerbach Corp | Process for monoetherification of polyhydric benzenes |
EP0304244A3 (en) * | 1987-08-18 | 1990-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Propanediol derivatives, their production and use |
US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
GB9405400D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Erba Carlo Spa | Taxane derivatives |
WO1995029926A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Guanidino-substituted compounds |
IT1274250B (it) * | 1995-02-21 | 1997-07-15 | Himont Inc | Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta |
MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
-
1997
- 1997-11-18 FR FR9714442A patent/FR2771092B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-16 MA MA25349A patent/MA24817A1/fr unknown
- 1998-11-16 SK SK710-2000A patent/SK283932B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 EE EEP200000155A patent/EE04277B1/xx unknown
- 1998-11-16 DE DE69811530T patent/DE69811530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 PT PT98955658T patent/PT1032565E/pt unknown
- 1998-11-16 TR TR2000/01415T patent/TR200001415T2/xx unknown
- 1998-11-16 AT AT98955658T patent/ATE232855T1/de active
- 1998-11-16 PL PL340579A patent/PL191240B1/pl unknown
- 1998-11-16 AU AU12422/99A patent/AU755376B2/en not_active Expired
- 1998-11-16 CZ CZ20001789A patent/CZ292642B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 DZ DZ980263A patent/DZ2653A1/xx active
- 1998-11-16 HU HU0100519A patent/HU228188B1/hu unknown
- 1998-11-16 JP JP2000521087A patent/JP4359386B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-16 DK DK98955658T patent/DK1032565T3/da active
- 1998-11-16 BR BRPI9814658A patent/BRPI9814658B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 EP EP98955658A patent/EP1032565B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 EA EA200000539A patent/EA002622B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 IL IL13551298A patent/IL135512A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 GE GEAP19985346A patent/GEP20022822B/en unknown
- 1998-11-16 CN CNB98809181XA patent/CN100375744C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 TN TNTNSN98207A patent/TNSN98207A1/fr unknown
- 1998-11-16 NZ NZ504125A patent/NZ504125A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 WO PCT/FR1998/002432 patent/WO1999025704A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-11-16 KR KR1020007005325A patent/KR100581656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 ES ES98955658T patent/ES2192795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 AP APAP/P/2000/001816A patent/AP1198A/en active
- 1998-11-16 UA UA2000052800A patent/UA56275C2/uk unknown
- 1998-11-16 CA CA002304833A patent/CA2304833C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 SI SI9830359T patent/SI1032565T1/xx unknown
- 1998-11-16 MX MXPA00002244A patent/MXPA00002244A/es unknown
- 1998-11-16 ID IDW20000902A patent/ID24620A/id unknown
- 1998-11-17 CO CO98067508A patent/CO4771105A1/es unknown
- 1998-11-17 US US09/192,502 patent/US5962705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 IN IN3441DE1998 patent/IN191018B/en unknown
- 1998-11-17 MY MYPI98005210A patent/MY121031A/en unknown
- 1998-11-17 ZA ZA9810511A patent/ZA9810511B/xx unknown
- 1998-11-18 AR ARP980105859A patent/AR017639A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-18 TW TW087119100A patent/TW518329B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 UY UY25256A patent/UY25256A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-26 IS IS5471A patent/IS2272B/is unknown
- 2000-05-11 NO NO20002443A patent/NO325664B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 OA OA1200000148A patent/OA11384A/fr unknown
- 2000-05-18 BG BG104455A patent/BG64281B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO325664B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av derivater av taxoidklassen | |
NO313141B1 (no) | Estere av baccatin-III og 10-desacetyl-baccatin-III, deres fremstilling samt mellomprodukter | |
AU2011201419A1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel | |
WO2016045586A1 (zh) | 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物的制备方法及其中间体和晶型 | |
SK281045B6 (sk) | Spôsob prípravy derivátov taxánu, medziprodukt a deriváty taxánu | |
DK166152B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penemforbindelser | |
NO328124B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av baccatin III-derivater | |
NO20110782L (no) | Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjon og en framgangsmate for fremstilling derav | |
WO2008075834A1 (en) | Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein | |
NO328505B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av paklitaxel | |
JP7442663B2 (ja) | Sglt阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたsglt阻害剤の製造方法 | |
Kabashima et al. | Novel heterocyclization of 4‐phenylthiosemicarbazones and related compounds with chlorocarbonylsulfenyl chloride | |
NO334210B1 (no) | Produkter og fremgangsmåte for fremstilling av et taksanderivat | |
NO752746L (no) | ||
NO328960B1 (no) | Fremgangsmate ved semi-syntetisk fremstilling av N-debenzoylpaclitaxel | |
AU2008229183A1 (en) | Process and intermediates for preparing arzoxifene | |
FI70717C (fi) | 2-azetidinonderivat foer anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara penemderivat | |
EP0768303A1 (en) | Optically active quinolinecarboxylic acid derivative and process for producing the same | |
KR20090131955A (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |