BRPI9814658B1 - processo para preparar um derivado dimetóxi de 10-desacetilbacatina iii ou derivado da 10-desacetilbacatina iii esterificado na posição 13 - Google Patents
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Abstract
"processo de alquilação direta, em uma única etapa, em posição 7 e 10 simultaneamente das duas funções hidroxilas da 10-desacetilbacatina ou dos derivados desta última em posição 13". a presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de derivados dialcoxilados da classe dos taxóides por alquilação direta das duas posições 7 e 10 da desacetilbacatina ou dos derivados esterificados na posição 13 desta última.
Description
“PROCESSO PARA PREPARAR UM DERIVADO DIMETÓXI DE 10-DESACETIL-BACATINA III OU DERIVADO DA 10-DES ACETIL-BACATINA III ESTERIFICADO NA POSIÇÃO 13” A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de derivados dialcoxilados da classe dos taxóides. Entendem-se por derivados dialcoxilados da classe dos taxóides derivados portadores em posição 7 e 10 do núcleo bacatina de um motivo alcóxi e eventualmente portadores em posição 13 de uma cadeia de β-fenilisoserina.
Entendem-se mais precisamente por derivados dialcoxilados da classe dos taxóides os derivados que correspondem à fórmula geral a seguir: (la) na qual: • os grupos R representam um mesmo grupo alquila reto ou ramificado que contenha 1 a 6 átomos de carbono • Z representa o hidrogênio ou um motivo de fórmula m - no qual Κγ representa 1) um radical alquila reto ou ramificado que contém 1 a 8 átomos de carbono, alquenila reto ou ramificado que contém 2 a 8 átomos de carbono, alquinila reto ou ramificado que contém 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquila contendo 3 a 6 átomos de carbono, fenilas ou a- ou β-naftilas eventualmente substituído por um ou diversos átomos ou radicais escolhidos entre os átomos de halogênio e os radicais alquilas, alquenilas, alquinilas, arilas, aralquilas, alcóxi, alquiltio, arilóxi, ariltio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, formila, acila, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonil-amino, amino, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla, ciano, nitro e trifluorometila ou 2) um heterociclo aromático que tem 5 anéis e que contém um ou diversos heteroátomos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de nitrogênio, de oxigênio ou de enxofre e eventualmente substituído por um ou diversos substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os radicais alquilas, arilas, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acila, arilcarbonila, ciano, carbóxi, carbamoíla, alquilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla ou alcoxicarbonila, 3) estando entendido que nos substituintes dos radicais fenila, a- ou β-naftila e heterociclos aromáticos, os radicais alquilas e as partes alquilas dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono e que os radicais alquenilas e alquinilas contêm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arila são radicais fenilas ou a- ou β-naftilas, • R2 representa 1) um radical benzoíla eventualmente substituído por um ou diversos átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os radicais alquilas e os radicais alquilas que contêm 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi que contêm 1 a 4 átomos de carbono ou trifluorometila, tenoíla ou furoíla ou 2) um radical R'2-0-C0- no qual R'2 representa: • um radical alquila que contém 1 a 8 átomos de carbono, alquenila que contém 2 a 8 átomos de carbono, alquinila que contém 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquila que contém 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenila que contém 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquila que contém 7 a 10 átomos de carbono, estes radicais sendo eventualmente substituídos por um ou diversos substituintes escolhidos entre os átomos de halogênio e os radicais hidróxi, alcóxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino do qual cada parte alquila contém 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, piperazinila-1 (eventualmente substituído em -4 por um radical alquila que contém 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical fenilalquila cuja parte alquila contém 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquila que contém 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenila que contém 4 a 6 átomos de carbono, fenila (eventualmente substituído por um ou diversos átomos ou radicais escolhidos entre os átomos de halogênio e os radicais alquilas que contêm 1 a 4 átomos de carbono ou alcóxi que contêm 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carbóxi ou alcoxicarbonila cuja parte alquila contém 1 a 4 átomos de carbono, • um radical fenila ou a- ou β-naftila eventualmente substituído por um ou diversos átomos ou radicais escolhidos entre os átomos de halogênio e os radicais alquilas que contêm 1 a 4 átomos de carbono ou alcóxi que contêm 1 a 4 átomos de carbono ou um radical heterocíclico aromático com 5 anéis escolhido de preferência entre os radicais furila e tienila, • ou um radical heterociclila saturado que contém 4 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído por um ou diversos radicais alquilas que contenham 1 a 4 átomos de carbono.
Entre os produtos de fórmula (Ia) objetivo do processo da presente invenção preferem-se aqueles para os quais: • Z representa o hidrogênio ou um radical de fórmula (Ib) no qual • R, representa um radical fenila • R2 representa um radical tertbutoxicarbonila ou um radical benzoíla.
Preferem-se particularmente aqueles para os quais: • R, representa um radical fenila • R2 representa um radical tertbutoxicarbonila • R representa um radical metila. É sabido de acordo com a patente WO 96/30355 preparar um derivado de acordo com a presente invenção por dois processos. Segundo um primeiro processo em várias etapas, partindo da 10-desacetil-bacatina III de fórmula: (li) protege-se a mesma seletiva mente em posição 7 e 13, por exemplo sob forma de um diéter sililado, seguido da ação de um produto de fórmula geral: R - X (III) na qual R representa um radical tal como definido anteriormente e X representa um resíduo de éster reativo tal como um resíduo de éster sulfurico ou sulfônico ou um átomo de halogênio para se obter um produto portador do motivo -OR em posição 10 e grupos sililados em posição 7 e 13. Em seguida os grupos protetores sililados são substituído por átomos de hidrogênio para se obter um composto sempre portador em posição 10 do grupo -OR e de grupos OH em posição 7 e 13. Este último derivado é eterificado em posição 7 seletivamente por reação com o derivado de fórmula (III) a fim de se obter o derivado de fórmula (I) ^io qual Z é igual ao hidrogênio. A última etapa consiste em esterificar em posição 13, de acordo com um processo por si conhecido, os derivados de fórmula (Ia), nos quais Z representa o hidrogênio, na presença de uma β-lactama de acordo por exemplo com o processo descrito na patente EP 617018 ou na presença de uma oxazolidina de acordo por exemplo com o processo descrito na patente WO 96/30355 citada anteriormente.
De acordo com um segundo processo descrito na mesma patente WO 96/30355, os produtos de fórmula geral (Ia) podem ser obtidos de acordo com um processo em 5 etapas partindo do produto de fórmula (II). Em uma primeira etapa realiza-se uma proteção das posições 7 e 10 depois uma esterificação na posição 13 na presença de uma beta lactama de acordo por exemplo com o processo descrito na patente EP 617018 ou na presença de uma oxazolidina tal como por exemplo descrito na patente WO 96/30355 citada anteriormente. Após desproteção dos grupos protetores em posição 7 e 10, obtém-se assim um éster de fórmula (Ia) no qual Z é diferente do hidrogênio e R representa o hidrogênio. A etapa seguinte consiste em fazer reagir as posições 7 e 10 simultaneamente pela ação de um reagente formado in situ partindo de um sulfóxido de fórmula (IV) e de anidrido acético (reação de tipo Pummerer), R-SO-R (IV) na qual R tem o mesmo significado que anteriormente para formar um intermediário do tipo alquiltioalquilóxi nas posições 7 e 10. A última etapa que permite obter o composto desejado de fórmula (Ia) é realizada no composto intermediário obtido anteriormente por ação de Níquel de Raney ativado.
Geralmente a ação do reagente formado in situ partindo do sulfóxido de fórmula geral (IV), de preferência o dimetilsulfóxido e o anidrido acético, se efetua na presença de ácido acético ou de um derivado de ácido acético tal como um ácido halogenoacético a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C.
Geralmente, a ação do Níquel de Raney ativado na presença de um álcool alifático ou de um éter é efetuada a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C. O conjunto dos processos descritos nesta técnica anterior nunca permitiu alcançar diretamente em uma única etapa os derivados dialcoxilados em posição 7 e 10 da 10-desacetilbacatina III. A presente invenção permitiu alcançar este objetivo. Ela permite em uma única etapa a alquilação direta, seletiva e simultânea das duas funções hidroxila em posição 7 e 10 da 10-desacetilbacatina ou dos derivados desta última esterificados em posição 13 de fórmula (V) na qual A representa o hidrogênio ou uma cadeia lateral de fórmula (Ic) a seguir: (Ic) na qual G representa um grupo protetor da função hidróxi ou um motivo oxazolidina de fórmula íldl: m nas quais Rj e R2 têm os mesmos significados que anteriormente e R3 e R4 são escolhidos entre o hidrogênio ou entre os radicais alquilas arilas halogeno, alcóxi, arialquila, alcoxiarila, halogenoalquila, halogenoarila, os substituintes podendo eventualmente formar um ciclo com 4 a 7 anéis.
Prefere-se utilizar como material de partida a 10-desacetilbacatina ou seja o produto de fórmula (II) o que permite uma economia notável no que se refere ao processo e evita por outro lado as etapas de proteção e de desproteção intermediárias necessárias nos processos da técnica anterior.
Entre os grupos G protetores da função hidróxi da fórmula (Ic), prefere-se escolher de maneira geral o conjunto dos grupamentos protetores descritos em obras tais como Greene et Wuts Protective Groups in Orgnics Synthesis 1991, John Wileys & Sons e Mac Omie Protective Groups in Organic Chemistry 1975 Plenum Press e que se desprotegem em condições que degradam pouco ou nada o resto da molécula, como por exemplo: • os éteres e de preferência os éteres tais como o metoximetiléter, o 1-etoxietiléter, o benziloximetiléter, o p-metoxibenziloximetiléter, os benziléteres eventualmente substituídos por um ou diversos grupos tais como metóxi, cloro nitro, o 1-metil-l-metoxietiléter, o 2-(trimetilsilil) etoximetiléter, o tetraidropiraniléter, os éteres sililados tais como os trialquilsiliéteres, • os carbonatos tais como os carbonatos de tricloroetila.
Mais particularmente, os radicais R3 e R4 de fórmula geral (Id) são escolhidos entre aqueles descritos na patente WO 94/07878 e mais particularmente preferem-se os derivados em que R3 é o hidrogênio e R4 o radical p-metoxifenila. O agente de alquilação é escolhido entre: - os halogenetos de alquila e de preferência entre estes os iodetos de alquila (RI) • os sulfatos de alquila tal como o sulfato de metila • os oxônios tais como os sais bóricos de trialquiloxônios especialmente o tetrafluoroborato de trimetiloxônio (Me3OBF4).
Utiliza-se de preferência o iodeto de metila. O agente de alquilação é utilizado na presença de um agente de anionização tal como uma ou diversas bases fortes em meio anidro.
Entre as bases que podem ser utilizadas em meio anidro pode- se citar: • os hidretos alcalinos tais como o hidreto de sódio ou de potássio • os alcoolatos alcalinos tais como o tert-butilato de potássio • o óxido de prata Ag20 • o 1,8-bis (dimetilamino) naftaleno • as misturas de base uni ou bimetálicas tais como aquelas por exemplo descritas nas publicações tais como P. Caubère Chem. Rev. 1993, 93, 2317-2334 ou M. Schlosser Mod. Synth. Methods (1992), 6, 227-271, em particular as associações de alquil lítio/t-butilato alcalino ou de amidetos alcalinos/t-butilato alcalino são preferidas. Uma das duas bases pode ser gerada "in situ".
Entre todas as combinações possíveis de agente de alquilação e de agente de anionização, prefere-se utilizar o iodeto de metila na presença de hidreto de potássio.
De preferência a reação é realizada em um meio orgânico inerte nas condições da reação. Prefere-se entre os solventes utilizar: • os éteres tais como o tetraidrofurano, o dimetoxietano • quando se utiliza o óxido de prata prefere-se utilizar os solventes apróticos polares tais como a dimetilformamida ou os solventes aromáticos tal como o tolueno • quando se utiliza o 1,8-bis (dimetilamino) naftaleno, prefere-se utilizar os ésteres tais como a acetato de etila.
Para uma melhor realização da invenção prefere-se utilizar uma proporção molar entre o agente de anionização e o substrato supenor a 2 e de preferência compreendida entre 2 e 20.
Prefere-se também utilizar uma proporção molar entre o agente de alquilação e o substrato superior a 2 e de preferência compreendida entre 2 e 40.
Prefere-se utilizar uma temperatura da reação compreendida entre -30°C e 80°C. O período de duração da reação varia vantajosamente entre algumas horas e 48 horas de acordo com os reagentes escolhidos.
Após a etapa de alquilação, quando esta última for realizada sobre a 10-desacetilbacatina, procede-se de maneira conhecida na etapa de esterificação de acordo, por exemplo com os processos descritos nas patentes EP 617018 ou WO 96/30355 citadas anteriormente.
Assim de acordo com um primeiro processo em 3 etapas procede-se partindo da 10-desacetilbacatina a princípio à dialquilação por utilização de um agente alquilante na presença de uma base forte, em uma segunda etapa condensa-se em posição 13 a 10-desacetilbacatina dieterificada em posição 7 e 10 com uma β-lactama convenientemente protegida na presença de um agente de ativação escolhido entre as aminas terciárias e as bases metálicas garantindo a formação de um alcoolato na posição 13. A desproteção da cadeia lateral está garantida em seguida pela ação de um ácido mineral ou orgânico.
Assim de acordo com um segundo processo em 3 etapas procede-se partindo de da, 10-desacetilbacatina a princípio à dialquilação por utilização de um agente alquilante na presença de uma base forte, em uma segunda etapa condensa-se em posição 13 a 10-desacetilbacatina dieterificada em posição 7 e 10 uma oxazolidina na presença de um agente de acoplamento tais como as diimidas na presença de um agente ativador tais como as dialquilaminopiridinas. A abertura da oxazolidina está garantida pela ação de um ácido mineral ou orgânico.
De acordo com um terceiro processo, procede-se a princípio à esterificação em posição 13 da bacatina convenientemente protegida em posição 7 e 10 com uma β-lactama ou com uma oxazilidina na presença de um agente de acoplamento e/ou de ativação como descrito nos dois processos anteriores. Após desproteção em posição 7 e 10, a dieterificação em posição 7 e 10 é efetuada por um agente alquilante na presença de uma base forte. A desproteção da cadeia lateral é garantida em seguida pela ação de um ácido mineral ou orgânico. A presente invenção será descrita mais completamente com a ajuda dos exemplos a seguir que não devem ser considerados como limitativos da invenção.
EXEMPLOS
Todos estes ensaios são realizados sob argônio e utilizando-se solventes anidros.
Exemplo 1: óxido de prata/iodeto de metila/tolueno/10-DAB A uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (272 mg, 0,5 mmol) em uma mistura de tolueno/iodeto de metila (3/2; 2,5 ml) a 0°C é adicionado o óxido de prata (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 equiv.). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar de novo até a temperatura ambiente. Após 5 horas de reação, a mistura da reação é aquecida até 60°C. Após 24 horas de agitação a 60°C é de novo adicionado um excesso de reagentes: óxido de prata (2x255 mg) e iodeto de metila (2x1 ml). Após 36 horas suplementares de aquecimento, a mistura da reação é filtrada sobre vidro sinterizado e o filtrado é evaporado. De acordo com a análise HPLC, o meio da reação contéml 11,5% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina.
Exemplo 2: óxido de prata/iodeto de metila/piridina/tolueno/10-DAB A uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (272 mg, 0,5 mmol) em uma mistura de tolueno/iodeto de metila (3/2; 2,5 ml) à temperatura ambiente são sucessivamente adicionados a piridina (8 pL, 0,1 mmol, 0,2 equiv.) depois o óxido de prata (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 equiv.). A mistura da reação é em seguida aquecida até 50°C. Após 24 horas de agitação a 60°C é de novo adicionado um excesso de reagentes: óxido de prata (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 equiv.), piridina (80 pL, 1 mmol, 2 equiv.) e iodeto de metila (1 ml). Após 24 horas suplementares de aquecimento, a mistura da reação é filtrada sobre vidro sinterizado e o filtrado é diluído com acetato de etila (40 ml). Esta fase é lavada com salmoura (20 ml), separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada (131 mg). De acordo com a análise HPLC, o bruto da reação contém 12,2% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina.
Exemplo 3: óxido de prata/iodeto de metila/N,N-dimetilformamida/10-DAB A uma solução de 10-desacetilbacatina III (272 mg, 0,5 mmol) em uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida/iodeto de metila (3/2; 2,5 ml) a 0°C é adicionado o óxido de prata (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 equiv.). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar de novo até a temperatura ambiente. Após 24 horas de agitação, a mistura da reação é diluída com dietil éter (20 ml) e filtrada sobre vidro sinterizado. O filtrado é lavado com água (20 ml). A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada (207 mg). De acordo com a análise HPLC, o bruto da reação contém 9,2% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi-10- desacetilbacatina.
Exemplo 4: hidreto de potássio/iodeto de metila/tetraidrofurano/10-DAB O hidreto de potássio em suspensão a 20% em um óleo mineral (6,0 g, 30 mmoles) é previamente lavado com pentano. A uma suspensão de hidreto de potássio, previamente lavado com pentano, em tetraidrofurano (30 ml) a 30°C é adicionada gota a gota uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (5,23 g, 8,5 mmoles, pureza 89%) em uma mistura de tetraidrofurano/iodeto de metila (3/2; 50 ml). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar de novo até a temperatura ambiente. Após 3 horas e meia de agitação a mistura da reação é derramada sobre água (150 ml) e diisopropiléter (250 ml). A mistura é filtrada sobre vidro sinterizado. O precipitado é então recolhido e lavado separadamente com água (14 ml). Esta suspensão é de novo filtrada sobre vidro sinterizado para fornecer, após uma noite de secagem em dessecador sobre P205, 3,17 g de 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina (pureza HPLC: 93% em normalização interna das superfícies). O rendimento de produto isolado é de 61%.
Exemplo 5: t-butilato de potássio/iodeto de metila/tetraidrofurano/10-DAB A uma suspensão de t-butilato de potássio (336 mg, 3 mmoles, 3 equiv.) em tetraidrofurano (4 ml) a -30°C é adicionada gota a gota uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (544 mg, 1 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano/iodeto de metila (3/2, 5 ml). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar de novo até a temperatura ambiente. Após 3 horas e meia horas de agitação, a análise HPLC indica que o meio da reação contém 10,0% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina.
Exemplo 6: hidreto de potássio/sulfato de metila/tetraidrofurano/10-DAB O hidreto de potássio em suspensão a 20% em um óleo mineral (0,6 g, 3 mmoles, 3 equiv.) é previamente lavado com pentano. A uma suspensão de hidreto de potássio, previamente lavado com pentano, em tetraidrofurano (3 ml) a -20°C são adicionadas, simultaneamente e gota a gota uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (544 mg, 1 mmol) em tetraidrofurano (6 ml) e uma solução de sulfato de metila (2,0 g, 16 mmoles, 16 equiv.) em tetraidrofurano (2 ml). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar de novo até a temperatura ambiente. Após 8 horas de agitação, a mistura da reação é derramada sobre água (20 ml) e colocada uma noite a 4°C. Adiciona-se em seguida diisopropiléter (20 ml) a mistura é filtrada sobre vidro sinterizado para fornecer 220 mg. De acordo com a análise CLHP, o produto bmto contém 98% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina.
Exemplo_______7: hidreto de potássio/tetrafluoroborato de trimetiloxônio/tetraidrofurano/10-D AB O hidreto de potássio em suspensão a 20% em um óleo mineral (0,6 g, 3 mmoles, 3 equiv.) é previamente lavado com pentano. A uma suspensão de hidreto de potássio, previamente lavado com pentano e tetrafluoroborato de trimetiloxônio em tetraidrofurano (3 ml) a -20°C é adicionada uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (544 mg, 1 mmol) em tetraidrofurano (3 ml). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar até -10°C. Após duas horas de reação é adicionada uma suspensão de hidreto de potássio (2 equiv.) em tetraidrofurano (1 ml). Após duas horas suplementares de reação, a análise HPLC indica que a mistura da reação contém 16,3% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina.
Exemplo 8: hidreto de potássio/iodeto de metila/l,2-dimetoxietano/10-DAB O hidreto de potássio em suspensão a 20% em um óleo mineral (0,6 g, 3 mmoles, 3 equiv.) é previamente lavado com pentano. A uma suspensão de hidreto de potássio, previamente lavado com pentano em 1,2-dimetoxietano (3 ml) a -20°C é adicionada gota a gota uma solução de 10-desacetilbacatina III (544 mg, 1 mmol) em uma mistura de 1,2-dimetoxietano/iodeto de metila (3/1, 8 ml). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar até a temperatura ambiente -10°C. Após duas horas de reação é adicionada uma suspensão h. Após 6 horas e meia de agitação, a análise HPLC indica que a mistura da reação contém 28,1% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina.
Exemplo 9: Hidreto de potássio/iodeto de metila/tetraidrofurano/composto (V) com A = (id) (R, = fenila, R2 = H, R3 = t-butoxicarbonila, R4 = 4-metoxifenila O hidreto de potássio em suspensão a 20% em um óleo mineral (0,145 g, 2,4 equiv.) é previamente lavado compentano. A uma suspensão de hidreto de potássio, previamente lavado com pentano em tetraidrofurano (0,7 ml) a -78°C é adicionada gota a gota uma suspensão de (2R,4S,5R)-3-tert-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4-acetóxi-2a-benzoilóxi-5beta,20-epóxi-l,7beta,10P-trihidróxi-9-oxo-tax-l l-en-13a-ila (284 mg, 0,3 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano/iodeto de metila (5/3, 1,6 ml). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar até -15°C. Após 3 horas e meia de agitação, a mistura da reação é derramada sobre água (15 ml). A fase orgânica é separada, lavada com salmoura (15 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada /232 mg). A análise HPLC do bruto fornece um rendimento dosado de 39% de (2R,4S,5R)-3-tert-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4-acetóxi-2a-benzoil-óxi-53,20-epóxi- l-hidróxi-9-oxo-7beta, 1 Οβ-dimetóxi-tax-11 -en-13a-ila.
Exemplo 10: Hidreto de potássio/iodeto de metila/tetraidrofurano/10-DAB O hidreto de sódio em suspensão a 55% em um óleo mineral (0,13 g, 3 mmoles, 3 equiv.) é previamente lavado com pentano. A uma suspensão de hidreto de sódio, previamente lavado com pentano em tetraidrofurano (3 ml) a 0°C é adicionada gota a gota uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (544 mg, 1 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano/iodeto de metila (3/2, 5 ml). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar até a temperatura ambiente. Após 7 horas e meia de agitação, a mistura da reação é derramada sobre água (25 ml) e diisopropil éter (25 ml). Surge um precipitado que é filtrado sobre vidro sinterizado. Recuperam-se assim 57 mg de produto contendo 67% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina.
Exemplo 11: n-butil lítio/t-butilato de potássio/tetraidrofurano/10-DAB
Uma solução de n-butil lítio em hexano (2 ml, 3 mmoles, 3 equiv.) é evaporada a vácuo. O resíduo é retomado com tetraidrofiirano (3 ml), previamente resfriado até -78°C. Adiciona-se em seguida o t-butilato de potássio (336 mg, 3 mmoles, 3 equiv.) depois adiciona-se uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (544 mg, 1 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano/iodeto de metila (5 ml, 3/2). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar até a temperatura ambiente. Após 3 horas e 45 minutos de reação, a mistura é despejada sobre água (10 ml) e diisopropil éter (10 ml). Após uma noite de cristalização a 4°C, recuperam-se 75 mg de cristais contendo 61% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi -10-desacetilbacatina.
Exemplo 12: n-butil lítio/t-butilato de potássio/diisopropil amina/tetraidrofurano/10-DAB
Uma solução de n-butil lítio em hexano (2 ml, 3 mmoles, 3 equiv.) é evaporada a vácuo. O resíduo é retomado com uma solução de diisopropil amina (0,5 ml, 3 mmoles, 3 equiv.) depois adiciona-se uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (544 mg, 1 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano/iodeto de metila (5 ml, 3/2). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar até a temperatura ambiente. Após 19 horas de reação, a análise HPLC indica que a mistura da reação contém .24% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina.
Exemplo 13: Amideto de sódio/t-butanol/tetraidrofurano/10-DAB
Uma suspensão de amideto de sódio (173 mg, 4 mmoles, 4 equiv.) e de t-butanol (0,13 ml, 1,3 mmol, 1,3 equiv.) em tetraidrofurano (2 ml) é aquecida 2 horas a 45°C. Após retomo até a temperatura ambiente, a mistura é resfriada até -50°C e é adicionada gota a gota uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (544 mg, 1 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano/iodeto de metila (3/2, 5 ml). Deixa-se progressivamente a temperatura se elevar até -20°C. Após 2 horas e 20 minutos de agitação, a mistura é derramada sobre água (10 ml) e diisopropil éter (10 ml). O precipitado é filtrado sobre vidro sinterizado para fornecer 160 mg de bruto contendo 37% (em normalização interna das superfícies) de 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina.
Exemplo 14: tetrafluoroborato de trimetiloxônio/o 1,8-bis (dimetilamino) naftaleno/peneira de 4 Â/10-DAB A uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (109 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (4 ml) a 25°C são adicionados sucessivamente o 1.8- bis (dimetilamino) naftaleno (514 mg, 2,4 mmoles, 12 equiv.), peneira molecular de 4 Â (700 mg) e tetrafluoroborato de trimetiloxônio (296 mg, 2 mmoles, 10 equiv.). Após 24 horas de agitação à temperatura ambiente, a análise HPLC indica que a mistura da reação contém a 7,10-dimetóxi-10-desacetilbacatina com um rendimento dosado dç 17%.
Exemplo 15: A uma suspensão de 10-desacetilbacatina III (0,2876 g, 0,46 mmol) em acetato de etila (7,8 ml) a 20°C são adicionados sucessivamente o 1.8- bis (dimetilamino) naftaleno (1,2744 mg, 5,95 mmoles, 12,8 equiv.), peneira molecular de 4 À (700 mg) e tetrafluoroborato de trimetiloxônio (0,7598 mg, 14 mmoles, 11 equiv.). Após 2 horas e 20 minutos de agitação à temperatura compreendida entre 45-50°C, a análise HPLC indica que a mistura da reação contém a 7,10-dimetóxi-l 0-desacetilbacatina com um rendimento dosado de 62%.
Análises para o composto 7.10-dimetóxi-l0-desacetilbacatina III
As análises RMN foram efetuadas em um espetrômetro Bruker AM 360 que opera a 360 MHz para o próton e 90 MHz para o carbono 13 e equipado de uma sonda dupla próton/carbono 13 de 5 mm. Os deslocamentos químicos são expressos em ppm; o DMSO é utilizado como referência externa (2,44 ppm em próton e 39,5 ppm em carbono)· A temperatura é controlada por uma unidade de temperatura variável a 300 K. SM: introdução direta; modo de ionização ESI+ IV (KBr): REIVINDICAÇÕES
Claims (8)
1. Processo para preparar um derivado dimetóxi de 10-desacetil-bacatina III ou derivado da 10-desacetil-bacatina III esterificado na posição 13, de fórmula geral (Ia) m em que os grupos R representam metil; Z representa hidrogênio ou uma unidade da fórmula m na qual Ri representa uma fenila; R2 representa um radical R'2-0-C0- no qual R'2 representa: - um radical alquila contendo 1 a 8 átomos de carbono, caracterizado pelo fato de que o dito processo compreende alquilar, diretamente em uma única etapa, as duas funções hidroxila nas posições 7 e 10 de um composto de fórmula (V): (V> em que, A representa hidrogênio, uma cadeia lateral de fórmula (Ic) ou uma oxazolidina de fórmula (Id) a seguir: <ic) m em que G representa um grupo protetor hidroxila; Ri e R2 são como definidos acima; e R3 e R4, que podem ser idênticos ou diferentes, representam: hidrogênio ou os radicais alquila, arila, halo, alcóxi, arialquila, alcoxiarila, haloalquila ou haloarila, ou R3 e R4 juntos formam um anel de 4- a 7- membros, e • que dita alquilação em uma única etapa é realizada na presença de: (i) halogenetos de metila, de preferência entre estes o iodeto de metila (R-I) e (ii) hidreto de potássio em meio anidro.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (V) é 10-desacetil-bacatina III.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em um meio orgânico sob condições reacionais em que o meio orgânico é inerte.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o meio orgânico é um éter.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o meio orgânico é tetraidrofurano ou dimetoxietano.
6. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o hidreto de potássio e o substrato estão presentes em uma proporção molar superior a 2, preferencialmente entre 2 e 20.
7. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o iodeto de metila e o substrato estão presentes em uma proporção molar superior a 2, preferencialmente entre 2 e 40.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a alquilação é realizada em uma temperatura de reação compreendida entre -30°C e 80°C.
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| CN103012330A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法 |
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| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
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Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3927118A (en) * | 1973-12-21 | 1975-12-16 | Crown Zellerbach Corp | Process for monoetherification of polyhydric benzenes |
| EP0304244A3 (en) * | 1987-08-18 | 1990-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Propanediol derivatives, their production and use |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| GB9405400D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Erba Carlo Spa | Taxane derivatives |
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| IT1274250B (it) * | 1995-02-21 | 1997-07-15 | Himont Inc | Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
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