MXPA00002244A - Procedimiento de preparacion de los derivados de la clase de los taxoides. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento de preparacion de los derivados dialcoxilados de la clase de los taxoides por alquilacion directa de las dos posiciones 7 y 10 de la desacetilbaccatina o de los derivados esterificados en la posicion 13 de esta ultima.

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE LOS DERIVADOS DE A CLASE DE LOS TAXOIDES Campo de la Invención La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de derivados dialcoxilados de la clase de los taxoides . Se entiende por derivados dialcoxilados de la clase de los taxoides los derivados portadores en la posición 7 y 10 del anillo de baccatina de una porción o radical alcoxi y eventualmente _ portadores en la posición 13 de una cadena de ß-fenilisoserina.

Antecedentes de la Invención Se entiende más precisamente por derivados dialcoxilados de la clase de los taxoides los derivados que responden a la fórmula general siguiente: Ref.032624 en la cual: • los grupos R que representan un mismo grupo alquilo recto o ramificado contienen 1 a 6 átomos de carbono • Z representa el hidrógeno o una porción o radical de la fórmula • en la cual Ri representa 1) un radical alquilo recto o ramificado que contiene 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo recto o ramificado que contiene 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo recto o ramificado que contiene 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o a- o ß-naftilo substituido eventualmente por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, aralquilos, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonil-amino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, ciano, nitro y trifluorometilo, o 2) un heterociclo aromático que tiene 5 cadenas y que contiene uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre y eventualmente substituido por uno o varios substituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, arilos, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, alquilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o alcoxicarbonilo. 3) se entiende que, en los substituyentes los radicales fenilo, a- o ß-naftilo y heterociclilos aromáticos, los radicales alquilos y las porciones alquilos de los otros radicales contienen 1 a 4 átomos de carbono y que los radicales alquenilos y alquinilos contienen 2 a 8 átomos de carbono y que los radicales arilos son los radicales fenilos o a- o ß-naftilos, • R2 representa 1) un radical benzoilo substituido eventualmente por uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono o trifluorometilo, tenoilo o furoilo o 2) un radical R'2-0-CO- en la cual Rf2 representa: • un radical alquilo que contiene 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo que contiene 7 a 10 átomos de carbono, estos radicales están substituidos 'eventualmente por uno o varios substituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxi, alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino cuya cada parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, piperazinil-1 (eventualmente substituido en -4 por un radical alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono o por un radial fenilalquilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (substituido eventualmente por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que contienen 1 a 4 átomos de carbono) , ciano, carboxi o alcoxicarbonilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, • un radical fenilo o a- o ß-naftilo substituido eventualmente por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo que contienen 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que contienen 1 a 4 átomos de carbono o un radical heterocíclico aromático de 5 cadenas elegido de preferencia entre los radicales furilo y tienilo, • o un radical heterociclilo saturado que contiene 4 a 6 átomos de carbono substituido eventualmente por uno o varios radicales alquilos que contienen 1 a 4 átomos de carbono.

Entre los productos de la fórmula (la) objeto del procedimiento de la presente invención, se prefieren aquellos para los cuales: • Z representa el hidrógeno o un radical de la fórmula (Ib) en la cual • Ri representa un radical fenilo • R2 representa un radical terbutoxicarbonilo o un radical benzoilo.

Se prefieren muy particularmente aquellos para los cuales: • Ri representa un radical fenilo R2 representa un radical terbutoxicarbonilo • R representa un radical metilo. Ya se conoce de la patente WO96/30355 preparar un derivado según la presente invención por dos procedimientos. Según un primer procedimiento de varias etapas, se parte de la 10-desacetil-baccatina III de la fórmula: se le protege selectivamente en las posiciones 7 y 13, por ejemplo bajo la forma de un diéter sililado, seguido de la acción del producto de la fórmula general R-X (III) en la cual R representa un radical tal como el definido precedentemente y X representa un residuo del éster reactivo tal como un residuo del éster sulfúrico o sulfónico o un átomo de halógeno para obtener un producto portador de la porción o radical -OR en la posición 10 y de los grupos sililados en las posiciones 7 y 13. En seguida los grupos protectores sililados son reemplazados por átomos de hidrógeno para obtener un compuesto siempre portador en la posición 10 del grupo -OR y de los grupos OH en las posiciones 7 y 13. Este último derivado es eterificado en la posición 7 selectivamente por la reacción con el derivado de la fórmula (III) para obtener el derivado de la fórmula (I) en la cual Z es igual a hidrógeno. La última etapa consiste en esterificar en la posición 13, según un procedimiento conocido por si mismo, los derivados de la fórmula (la) en la cual Z representa el hidrógeno, en la presencia de una ß-lactama según por ejemplo el procedimiento descrito en la patente EP 617018 o en la presencia de una oxazolidina según por ejemplo el procedimiento descrito en la patente WO96/30355 citado precedentemente. Según un segundo procedimiento descrito en la misma patente WO96/30355, los productos de la fórmula general (la) pueden ser obtenidos según un procedimiento de 5 etapas a partir del producto de la fórmula (II) . En una primera etapa se realiza una protección de las posiciones 7 y 10 luego una esterificación en la posición 13 en la presencia de una ß lactama según por ejemplo el procedimiento descrito en la patente EP 617018 o en la presencia de una oxazolidina tal como se describe por ejemplo en la patente WO97/30355 citada precedentemente. Después de la desprotección de los grupos protectores en las posiciones 7 y 10, se obtiene así un éster de la fórmula (la) en la cual Z es diferente del hidrógeno y R representa el hidrógeno. La etapa siguiente consiste en hacer reaccionar las posiciones 7 y 10 simultáneamente por la acción de un reactivo formado in situ a partir de un sulfóxido de la fórmula (IV) y del anhídrido acético (reacción del tipo Pummerer) , R-SO-R (IV) en la cual R tiene el mismo significado que precedentemente para formar un intermediario del tipo del alquiltioalquiloxi sobre las posiciones 7 y 10. La última etapa que permite obtener el compuesto deseado de la fórmula (la) es realizada sobre el compuesto intermedio obtenido precedentemente por la acción del Niquel de Raney activado. Generalmente la acción del reactivo formado in situ a partir del sulfóxido de la fórmula general (IV), de preferencia el dimetilsulfóxido y el anhídrido acético, se efectúa en la presencia de ácido acético o de un derivado del ácido acético tal como un ácido halogenacético a una temperatura comprendida entre 0 y 50 °C. En general, la acción del niquel de Raney activado en la presencia de un alcohol alifático o de un éter se efectúa a una temperatura comprendida entre -10 60 °C. El conjunto de los procedimientos descritos en esta técnica anterior jamás ha permitido lograr directamente en una sola etapa los derivados dialcoxilados en las posiciones 7 y 10 de la 10-desacetilbaccatina III. La presente invención ha permitido lograr este objetivo. La misma permite en una sola etapa la alquilación directa, selectiva y simultánea de dos funciones hidróxilo en las posiciones 7 y 10 de la 10-desacetilbaccatina o de los derivados de esta última esterificados en la posición 13 de la fórmula (V) en la cual A representa hidrógeno o una cadena lateral de la fórmula (le) siguiente: R2NH O R1 (le) OG en la cual G representa un grupo protector de la función hidroxi o una porción o radical de la fórmula (Id) : en las cuales R y R2 tienen los mismos significados que precedentemente y R3 y R4 son elegidos entre el hidrógeno o entre los radicales alquilos, arilos, halógeno, alcoxi, arilalquilo, alcoxiarilo, halógenoalquilo, halógenoarilo, los substituyentes pueden formar eventualmente un ciclo de 4 a 7 cadenas . Se prefiere utilizar como el material de partida la 10-desacetilbaccatina, es decir el producto de la fórmula (II) lo que permite una economía notable en lo que se refiere al procedimiento y evita por otra parte las etapas de protección y desprotección intermediarios necesarios en los procedimientos de la técnica anterior. Entre los grupos G protectores de la función hidroxi de la fórmula (le), se prefiere elegir de manera general el conjunto de los grupos protectores descritos en las obras tales como Greene y Wuts Protective Group in Organic Synthesis 1991, John Wiley & Sons y Mac Omie Protective Groups in Organic Chemistry 1975 Plenum Press y que se desprotegen en las condiciones que degradan poco o nada el resto de la molécula, como por ejemplo: • los éteres de preferencia los éteres tales como el metoximetiléter, el 1-etoxietiléter, el benciloximetiléter, el p-metoxibenciloximetiléter, los benciléteres substituidos eventualmente por uno o varios grupos tales como el metoxi, cloro, nitro, el 1- metil-1-metoxietiléter, el 2- (trimetilsilil) etoximetiléter, el tetrahidro- piraniléter, los éteres sililados tales como los trialquilsililéteres, • los carbonatos tales como los tricloroetilcarbonatos.

Más particularmente, los radicales R3 y R4 de la fórmula general (Id) son elegidos entre aquellos descritos en la patente WO94/07878 y más particularmente se prefieren los derivados en donde R3 es hidrógeno y R4 el radical p-metoxifenilo. El agente de alquilación se elige entre: • los halogenuros de alquilo y de preferencia entre ellos los yoduros de alquilo (Rl) • los sulfatos de alquilo tales como el sulfato de metilo • los oxonios tales como las sales bóricas de trialquiloxonios especialmente el tetrafluoroborato de trimetiloxonio (Me3OBF4) .

Se utiliza de preferencia el yoduro de metilo. El agente de alquilador, es utilizado en la presencia de un agente de anionización tal como una o varias bases fuertes en un medio anhidro. Entre las bases utilizables en el medio anhidro se pueden citar: • los hidruros alcalinos tales como el hidruro de sodio o de potasio • los alcoholatos alcalinos tales como el terbutilato de potasio • el óxido de plata Ag20 • el 1, 8-bis (dimetilamino) naftaleno • las mezclas de base uni o bimetálicas tales como aquellas por ejemplo descritas en las publicaciones tales como P. Caubere Chem. Rev. 1993, 93, 2317-2334 o M. Schlosser Mod. Synth. Methods (1992), 6, 227-271, en particular las asociaciones de alquil-litio/t-butilato alcalino o amiduros alcalinos/t-butilato alcalino, son preferidas. Una de las dos bases puede ser generada "in situ".

Entre todas las combinaciones posibles del agente de alquilación y el agente de anionización, se prefiere utilizar el yoduro de metilo en la presencia de hidruro de potasio. De preferencia la reacción es realizada en un medio orgánico inerte en las condiciones de la reacción. Se prefiere utilizar entre los solventes: • los éteres tales como él tetrahidrofurano, el dimetoxietano • cuando se utilice el óxido de plata se prefieren utilizar los solventes apróticos polares tales como la dimetilformamida o los solventes aromáticos tales como el tolueno • cuando se utiliza el 1, 8-bis (dimetilamino) naftaleno, se prefieren utilizar los esteres tales como el acetato de etilo.

Para una mejor puesta en funcionamiento de la invención, se prefiere utilizar una relación molar entre el agente de anionización y el substrato superior a 2 y de preferencia comprendido entre 2 y 20. Se prefiere así utilizar una relación molar entre el agente de alquilación y el substrato superior a 2 y de preferencia comprendido entre 2 y 40. Se prefiere utilizar una temperatura de la • reacción comprendida entre -30 °C y 80 °C. La duración de la reacción varia ventajosamente entre algunas horas y 48 horas dependiendo de los reactivos elegidos. Después de la etapa de alquilación, cuando esta última es realizada sobre la 10-desacetilbaccatina, se procede de manera conocida a la etapa de esterificación según, por ejemplo, los procedimientos descritos en las patentes EP 617018 o WO96/30355 citadas precedentemente. Asi, según un primer procedimiento de tres etapas se procede a partir de la 10-desacetilbaccatina primeramente a la dialquilación por la utilización de un agente alquilante en la presencia de una base fuerte, en una segunda etapa se condensa en la posición 13 la 10-desacetilbaccatina dieterificada en las posiciones 7 y 10 con una ß-lactama protegida convenientemente en la presencia de un agente de activación elegido entre las aminas terciarias y las bases metálicas que aseguran la formación de un alcoholato en la posición 13. La desprotección de la cadena lateral es asegurada en seguida por la acción de un ácido mineral u orgánico. Así, según un segundo procedimiento de 3 etapas se procede a partir de la 10-desacetilbaccatina primeramente a la dialquilación por la utilización de un agente alquilante en la presencia de una base fuerte, en una segunda etapa se condensa en la posición 13 de la 10-desacetilbaccatina dieterifícada en las posiciones 7 y 10 una oxazolidina en la presencia de un agente de acoplamiento tal como las diimidas en la presencia de un agente activante tal como las dialquilaminopiridinas. La abertura de la oxazolidina es asegurada por la acción de un ácido mineral u orgánico. Según un tercer procedimiento, se procede primeramente a la esterificación en la posición 13 de la baccatina protegida convenientemente en las posiciones 7 y 10 con una ß-lactama o una oxazolidina en la presencia de un agente de acoplamiento o unión y/o de la activación como se describe en los dos procedimientos precedentes.

Después de la desprotección en las posiciones 7 y 10, la dieterificación en las posiciones 7 y 10 es efectuada por un agente alquilante en la presencia de una base fuerte. La desprotección de la cadena lateral es asegurada por la acción de un ácido mineral u orgánico. La presente invención será descrita más completamente con la ayuda de los siguientes ejemplos que no deben ser considerados como limitativos de la invención.

EJEMPLOS Todos estos ensayos son realizados bajo argón y utilizando solventes anhidros.

Ejemplo 1: óxido de plata/yoduro de metilo/tolueno/10-DAB A una suspensión de 10-desacetilbaccatina III (272 mg, 0.5 mmoles) en una mezcla de tolueno/yoduro de metilo (3/2; 2.5 ml) a 0 °C se agrega el óxido de plata (255 mg, 1.1 mmoles, 2.2 equivalentes). Se deja subir progresivamente la temperatura hasta la ambiental.

Después de 5 horas de reacción, la mezcla de la reacción es calentada a 60 °C. Después de 24 horas de agitación a 60 °C se reagrega un exceso de reactivos: óxido de plata (2x255 mg) e yoduro de metilo (2x1 ml) . Después de 36h suplementarias de calentamiento, la mezcla de la reacción es filtrada sobre vidrio calcinado y el filtrado se evapora. Después del análisis de CLAR, el medio de la reacción contiene 11.5 % (en la normalización interna de las superficies) de 7, 10-dimetoxi-lO-desacetilbaccatina.

Ejemplo 2: óxido de plata/yoduro de metilo/piridina/tolueno/10-DAB A una suspensión de la 10-desacetilbaccatina III (272 mg, 0.5 mmoles) en una mezcla de tolueno/yoduro de metilo (3/2; 2.5 ml) a la temperatura ambiente se agregan sucesivamente la piridina (8 µl, 0.1 mmoles, 0.2 equivalentes) luego el óxido de plata (255 mg, 1.1 mmoles, 2.2 equivalentes). La mezcla de la reacción es calentada en seguida a 50 °C. Después de 24h de agitación a 60 °C se vuelve a agregar un exceso de reactivos: óxido de plata (255 mg, 1.1 mmoles, 2.2 equivalentes), piridina (80 µl, 1 mmol, 2 equivalentes) e yoduro de metilo (1 ml) . Después de 24 horas suplementarias de calentamiento, la mezcla de la reacción es filtrada sobre vidrio calcinado y el filtrado es diluido con acetato de etilo (40 ml) . Esta fase es lavada con salmuera (20 ml), se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora (131 mg) . Después del análisis de CLAR, la mezcla de reacción en bruto contiene 12.2 % (en la normalización interna de las superficies) de la 7, 10-dimetoxi-10-desacetilbaccatina.

Ejemplo 3: óxido de plata/yoduro de metilo/N,N-dimetilformamida/10-DAB A una solución de 10-desacetilbaccatina III (272 mg, 0.5 mmoles] en una mezcla de N,N-dimetilformamida/yoduro de metilo (3/2, 2.5 ml) a 0 °C es agregada el óxido de plata (255 mg, 1.1 mmoles, 2.2 equivalentes) . Se deja subir progresivamente la temperatura hasta la ambiental. Después de 24 horas de agitación, la mezcla de la reacción es diluida con éter dietilico (20 ml) y se filtra sobre vidrio calcinado. El filtrado es lavado con agua (20 ml). La fase orgánica es separada, secada sobre sulfato de sodio y evaporada (207 mg) . Después del análisis de CLAR, la mezcla de la reacción en bruto contiene 9.2 % (en la normalización interna de las superficies) de la 7, 10-dimetoxi-10-desacetilbaccatina .

Ejemplo hidruro de potasio/yoduro de metilo/tetrahidrofurano/10-DAB El hidruro de potasio en suspensión al 20 % en un aceite mineral (6.0 g, 30 mmoles, 3 equivalentes) es lavado previamente con pentano. A una suspensión de hidruro de potasio, lavada previamente con pentano, en tetrahidrofurano (30 ml) a -30 °C se agrega gota a gota una suspensión de 10-desacetilbaccatina III (5.23 g, 8.5 mmoles, pureza del 89%) en una mezcla de tetrahidrofurano/yoduro de metilo (3/2, 50 ml) . Se deja subir en seguida progresivamente la temperatura hasta la ambiental. Después de 3h30 de agitación, la mezcla de la reacción es vertida entonces sobre agua (150 ml) y éter diisopropílico (250 ml) . La mezcla es filtrada sobre vidrio calcinado. El precipitado es recuperado entonces y lavado separadamente con agua (14 ml) . Esta suspensión es ~ filtrada de nuevo sobre vidrio calcinado para proporcionar, después de una noche de secado en el desecador sobre P2Os, 3.17 g de la 7,10-dimetoxi-10-desacetilbaccatina (pureza por CLAR: 93 % en la normalización interna de las superficies) . El rendimiento en el producto aislado es del 61 %.

Ej emplo t-butilato de potasio/yoduro de metilo/tetrahidrofurano/10-DAB A una suspensión de t-butilato de potasio (336 mg, 3 mmoles, 3 equivalentes) en tetrahidrofurano (4 ml) a -30 °C se agrega gota a gota una suspensión de la 10-desacetilbaccatina III (544 mg, 1 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/yoduro de metilo (3/2, 5 ml) . Se deja subir en seguida progresivamente la temperatura hasta la ambiental. Después de 3h30 de agitación, el análisis de CLAR indica que el medio de la reacción contiene 10.0% (en la normalización interna de las superficies) de la 7, 10-dimetoxi-lO-desacetilbaccatina.

Ejemplo 6: hidruro de potasio/sulfato de metilo/tetrahidrofurano/10-DAB El hidruro de potasio en suspensión al 20% en un aceite mineral (0.6 g, 3 mmoles, 3 equivalentes) es lavado previamente con pentano. A una suspensión de hidruro de potasio, previamente lavado con pentano, en tetrahidrofurano (3 ml) a -20 °C son agregados, simultáneamente y gota a gota, una suspensión de 10-desacetilbaccatina III (544 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) y una solución de sulfato de metilo (2.0 g, 16 mmoles, 16 equivalentes) en tetrahidrofurano (2 ml) . Se deja subir en seguida progresivamente la temperatura a la ambiental. Después de 8h de reacción, la mezcla de la reacción es vertida sobre agua (20 ml) y se coloca una noche a 4 °C. Se reagrega en seguida el éter diisopropilico (20 ml) y la mezcla es filtrada sobre vidrio calcinado para proporcionar 220 mg. Después del análisis de CLAR, el producto bruto contiene 98 % (en la normalización interna de las superficies) de 7, 10-dimetoxi-lO-desacetilbaccatina.

Ejemplo 7: hidruro de potasio/tetrafluoroborato de trimetiloxonio/tetrahidrofurano/10-DAB El hidruro de potasio en suspensión al 20 % en un aceite mineral (0.6 g, 3 mmoles, 3 equivalentes) es lavado previamente con pentano. A una suspensión del hidruro de potasio, previamente lavado con pentano, y de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en tetrahidrofurano (3 ml) a -20 °C es agregada una suspensión de 10-desacetilbaccatina III (544 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) . Se deja subir en seguida progresivamente la temperatura a -10 °C. Después de dos horas de reacción se vuelve a agregar una suspensión de hidruro de potasio (2 equivalentes) en tetrahidrofurano (1 ml) . Después de dos horas suplementarias de reacción, el análisis de CLAR indica que la mezcla de la reacción contiene 16.3 % (en la normalización interna de las superficies) de 7,10-dimetoxi-10-desacetilbaccatina.

Ejemplo 8: hidruro de potasio/yoduro de metilo/1, 2-dimetoxietano/10-DAB El hidruro de potasio en suspensión al 20 % en un aceite mineral (0.6 g, 3 mmoles, 3 equivalentes) es lavado previamente con pentano. A una suspensión del hidruro de potasio, previamente lavada con pentano, en 1, 2-dimetoxietano (3 ml) a -20 °C es agregada gota a gota una solución de la 10-desacetilbaccatina III (544 mg, 1 mmol) en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano/yoduro de metilo (3/1, 8 ml) . Se deja subir en seguida progresivamente la temperatura a la ambiental. Después de 6h30 de agitación, el análisis de CLAR indica que la mezcla de reacción contiene 28.1 % (en la normalización interna de las superficies) de 7,10-dimetoxi-10-desacetilbaccatina .

E emplo 9: Hidruro de potasio/yoduro de metilo/tetrahidrofurano/compuesto (V) con A = (id) (Ri = fenilo, R2=H, R3= t-butoxicarbonilo, R4= 4-metoxifenilo) El hidruro de potasio en suspensión al 20% en un aceite mineral (0.145 g, 2.4 equivalentes) es lavado previamente con pentano. A una suspensión del hidruro de potasio, previamente lavada con pentano, en tetrahidrofurano (0.7 ml) a -78 °C se agrega gota a gota una suspensión de (2R, 4S, 5R) -3-ter-butoxicarbonil-2- (4-metoxifenil) -4-fenil-5-oxazolidincarboxilato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5ß, 20-epoxi-l, 7ß, 10ß-trihidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (284 mg, 0.3 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/yoduro de metilo (5/3, 1.6 ml) . Se deja en seguida subir progresivamente la temperatura hasta -15 °C. Después de 3h30 de agitación, la mezcla de la reacción es vertida sobre agua (15 ml) y acetato de etilo (15 ml) . La fase orgánica es separada, lavada con salmuera (15 ml) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada (232 mg) . El análisis de CLAR del material en bruto produjo un rendimiento dosificado de 39% en (2R, 4S, 5R) -3-ter-butoxicarbonil-2- (4-metoxifenil) -4-fenil-5-oxazolidincarboxilato de 4-acetoxi-2a-benzoil-oxi-5ß, 20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7ß, 10ß-dimetoxi-tax-ll-en-13a-ilo.

Ejemplo 1 : hidruro de sodio/yoduro de metilo/tetrahidrofurano/10-DAB El hidruro de sodio en suspensión al 55 % en un aceite mineral (0.13 g, 3 mmoles, 3 equivalentes) es lavado previamente con pentano. A una suspensión de hidruro de sodio, previamente lavada con pentano, en tetrahidrofurano (3 ml) a 0 °C es agregada gota a gota una suspensión de 10-desacetilbaccatina III (544 mg, 1 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/yoduro de metilo (3/2, 5 ml) . Se deja en seguida subir progresivamente la temperatura a la ambiental. Después de 7h30 de agitación, la mezcla de la reacción es vertida sobre el agua (25 ml) y el éter diisopropílico (25 ml) . Aparece un precipitado que es filtrado sobre vidrio calcinado. Se recuperan así 57 mg del producto que contiene 67 % (en la normalización interna de las superficies) de la 7, 10-dimetoxi-10-desacetilbaccatina.

Ejemplo 11 : n-butil-litio/ t-but ilato de potasio/tetrahidrofurano/10-DAB Una solución de n-butil-litio en hexano (2 ml, 3 inmoles, 3 equivalentes) es evaporada bajo vacío. El residuo es recuperado en tetrahidrofurano (3 ml), previamente enfriado a -78 °C. Se agrega en seguida el t-butilato de potasio (336 mg, 3 mmoles, 3 equivalentes) luego se agrega una suspensión de 10-desacetilbaccatina III (544 mg, 1 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/yoduro de metilo (5 ml, 3/2) . Se deja subir progresivamente la temperatura hasta la ambiental.

Después de 3h45, la mezcla es vertida sobre agua (10 ml) y éter diisopropilico (10 ml) . Después de una noche de cristalización a 4 °C, se recuperan 75 mg de cristales que contienen 61 % (en la normalización interna de las superficies) de 7, 10-dimetoxi-lO-desacetilbaccatina.

E emplo 12 : n-butil-litio/ t-but i lato de potasio/diisopropilamina/tetrahidrofurano/10-DAB Una solución de n-butil-litio en hexano (2 ml, 3 mmoles, 3 equivalentes) es evaporada bajo vacio. El residuo es recuperado en una solución de diisopropilamina (0.5 ml, 3 mmoles, 3 equivalentes) en tetrahidrofurano (3 ml), previamente enfriada a -78 °C. Se agrega en seguida el t-butilato de potasio (336 mg, 3 mmoles, 3 equivalentes) luego se agrega una suspensión de 10-desacetilbaccatina III (544 mg, 1 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/yoduro de metilo (5 ml, 3/2) . Se deja subir la temperatura progresivamente hasta la ambiental. Después de 19 h de reacción, el análisis de CLAR indica que la mezcla de la reacción contiene 24 % en la normalización interna de las superficies) de la 7,10-dimetoxi-10-desacetilbaccatina.

Ejemplo 13: amiduro de sodio/t-butanol/tetrahidrofurano/10-DAB Una suspensión de amiduro de sodio (173 mg, 4 mmoles, 4 equivalentes) y t-butanol (0.13 ml, 1.3 inmoles, 1.3 equivalentes) en tetrahidrofurano (2 ml) es calentada 2h a 45 °C. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla es enfriada a -50 °C y una suspensión de 10-desacetilbaccatina III (544 mg, 1 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/yoduro de metilo (3/2, 5 ml) es agregada gota a gota. Se deja subir progresivamente la temperatura a -20 °C. Después de 2h20 de agitación, la mezcla es vertida sobre agua (10 ml) y éter diisopropílico (10 ml) . El precipitado es filtrado sobre vidrio calcinado para dar 160 mg del material en bruto que contiene 37 % (en la normalización interna de las superficies) de 7, 10-dimetoxi-lO-desacetilbaccatina.

Ejemplo 14: tetrafluoroborato de trimetiloxonio/el 1,8-bis (dimetil-amino) naftaleno/tamices de 4Á/10-DAB A una suspensión de la 10-desacetilbaccatina III (109 mg, 0.2 mmoles) en el diclorometano (4 ml) a 25 °C son agregados sucesivamente el 1,8-bis (dimetilamino) naftaleno (514 mg, 2.4 mmoles, 12 equivalentes), los tamices moleculares de 4Á (700 mg) y del tetrafluoroborato de trimetiloxonio (296 mg, 2 mmoles, 10 equivalentes) . Después de 24 horas de agitación a la temperatura ambiente, el análisis de CLAR indica que la mezcla de la reacción contiene la 7,10-dimetoxi-10-desacetilbaccatina con un rendimiento dosificado de 17 % .

Ejemplo 15 A una suspensión de la 10-desacetilbaccatina III (0.2876 g, 0.46 mmoles) en acetato de etilo (7.8 ml) a 20 °C se agregan sucesivamente el 1,8-bis (dimetilamino) naftaleno (1.2744 g, 5.95 mmoles, 12.8 equivalentes) y el tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0.7598 g, 14 mmoles, 11 equivalentes). Después de 2 horas 20 minutos de agitación a una temperatura comprendida entre 45-50 °C, el análisis de CLAR indica que la mezcla de la reacción contiene la 7, 10-dimetoxi-10-desacetilbaccatina con un rendimiento dosificado del 62 %.

Análisis para el compuesto de 7, 10-dimetoxi-10-desacetilbaccatina III Los análisis de RMN han sido efectuados sobre un espectrómeto Bruker AM 360 que opera a 360 MHz para el protón y 90 MHz para el carbono 13 y equipado de una sonda dual de protón/carbono 13 de 5 mm. Los desplazamientos quimicos son expresados en ppm; el DMSO es utilizado como referencia externa (2.44 ppm del protón y 39.5 ppm del carbono). La temperatura es controlada por una unidad de temperatura variable a 3000 K.

Introducción directa ; modo de ionización ESI+.

[M+H]*=573 -CH3OH 541 -H,0 -CH3C02H 523 481 -CH3OH -ArC02H 449 359 IR (KBr) Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de alquilación directa, en una sola etapa, en las posiciones 7 y 10 simultáneamente de las dos funciones hidróxilos de la 10-desacetilbaccatina o de los derivados de esta última esterificados en la posición 13 de la fórmula (V) en la cual A representa el hidrógeno o una cadena lateral de la fórmula (le) siguiente en la cual G representa un grupo protector de la función hidróxilo, • Ri representa 1) un radical alquilo recto o ramificado que contiene 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo recto o ramificado que contiene 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo recto o ramificado que contiene 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o a- o ß-naftilo substituido eventualmente por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, aralquilos, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonil-amino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, ciano, nitro y trifluorometilo, o 2) un heterociclo aromático que tiene 5 cadenas y que contiene uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre y eventualmente substituido por uno o varios substituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, arilos, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, alquilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o alcoxicarbonilo, 3) se entiende que, en los substituyentes los radicales fenilo, a- o ß-naftilo y heterociclilos aromáticos, los radicales alquilos y las porciones alquilos de los otros radicales contienen 1 a 4 átomos de carbono y que los radicales alquenilos y alquinilos contienen 2 a 8 átomos de carbono y que los radicales arilos son los radicales fenilos o a- o ß-naftilos, • R2 representa 1) un radical benzoilo substituido eventualmente por uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono o trifluorometilo, tenoilo o furoilo o 2) un radical R'2-0-C0- en la cual R' representa: un radical alquilo que contiene 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo que contiene 7 a 10 átomos de carbono, estos radicales están substituidos eventualmente por uno o varios substituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxi, alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino cuya cada parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, piperazinil-1 (eventualmente substituido en -4 por un radical alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono o por un radial fenilalquilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono) , cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo que contiene 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (substituido eventualmente por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que contienen 1 a 4 átomos de carbono) , ciano, carboxi o alcoxicarbonilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, - un radical fenilo o a- o ß-naftilo substituido eventualmente por uno o varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo que contienen 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que contienen 1 a 4 átomos de carbono o un radical heterocíclico aromático de 5 cadenas elegido de preferencia entre los radicales furilo y tienilo, o un radical heterociclilo saturado que contiene 4 a 6 átomos de carbono substituido eventualmente por uno o varios radicales alquilos que contienen 1 a 4 átomos de carbono o una oxazolidina de la fórmula (Id) siguiente: en la cual R3 y R4 son elegidos entre el hidrógeno o los radicales alquilos, arilos, halógeno, alcoxi, arilalquilo, halógenoalquilo, halógenoarilo, los substituyentes pueden formar eventualmente un ciclo de 4 a 7 cadenas, caracterizado porque el agente de alquilación es elegido entre: • los halogenuros de alquilo y de preferencia entre ellos los yoduros de alquilo (IR) • los sulfatos de alquilos tales como el sulfato de metilo • los oxonios tales como las sales bóricas de trialquiloxonios especialmente el tetrafluoroborato de trimetiloxonio en la presencia de uno o varios agentes de anionización tales como una o varias bases fuertes en un medio anhidro.

2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de alquilación es el sulfato o- yoduro de metilo y de preferencia el yoduro de metilo.

3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las bases utilizables en el medio anhidro son elegidas entre los hidruros alcalinos, los alcoholatos alcalinos, el óxido de plata, el 1, 8-bis (dimetilamino) naftaleno, los amiduros alcalinos mezclados con los t-butilatos alcalinos o los alquil-litios mezclados con los t-butilatos alcalinos.

4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque los hidruros alcalinos son elegidos entre el hidruro de sodio o de potasio y de preferencia es el hidruro de potasio.

5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el alcoholato alcalino es el terbutilato de potasio.

6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de alquilación es el yoduro de metilo en la presencia del hidruro de potasio.

7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción es realizada en un medio orgánico inerte en las condiciones de la reacción.

8. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque se utiliza un solvente elegido entre los éteres.

9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la reacción es realizada en la presencia del óxido de plata, el solvente utilizado es elegido entre los solventes aromáticos y los solventes apróticos polares.

10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se utiliza como solvente el tetrahidrofurano o el dimetoxietano.

11. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 y 3, caracterizado porque se utiliza una mezcla de 1, 8-bis (dimetilamino) naftaleno, tetrafluoroborato de trimetiloxonio en acetato de etilo.

12. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se utiliza una relación molar entre el agente de anionización y el substrato superior a 2 y de preferencia comprendida entre 2 y 20.

13. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se utiliza una relación molar entre el agente alquilante y el substrato superior a 2 y de preferencia comprendida entre 2 y 40.

14. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se utiliza una temperatura de la reacción comprendida entre -30 °C y 80 °C.