JP4359386B2 - タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）ファミリーの誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、タキソイドファミリーのジアルコキシ誘導体の新規な製造方法に関する。タキソイドファミリーのジアルコキシ誘導体という表現は、バッカチン環系の７及び１０位にアルコキシ単位を保有し、そして場合により１３位にβ−フェニルイソセリン鎖を保有する誘導体をさすと理解される。
【０００２】
より具体的には、タキソイドファミリーのジアルコキシ誘導体という表現は、以下の一般式：
【０００３】
【化４】
【０００４】
［式中、
・基Ｒは１〜６個の炭素原子を含有する同じ直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表し、
・Ｚは水素または式
【０００５】
【化５】
【０００６】
の単位を表し、
・ここで、
Ｒ1は
１）１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、２〜８個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基、２〜８個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上の原子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは
２）窒素、酸素及び硫黄原子から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、そして場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル及びアルコキシカルボニル基から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環、
３）フェニル、α−またはβ−ナフチル基及び芳香族複素環上の置換基において、アルキル基及び他の基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有し、アルケニル及びアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含有し、そしてアリール基はフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であると理解される、
を表し、
・Ｒ2は
１）場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基またはトリフルオロメチル、テノイルもしくはフロイル基から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以上の原子または基で置換されていてもよいベンゾイル基、あるいは
２）基Ｒ’2−Ｏ−ＣＯ−、ここで、Ｒ’2は以下のものを表す：
・１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３〜８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基または７〜１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、各アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモルホリノ基、（場合により１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基もしくはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基で４位で置換されていてもよい）１−ピペラジニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、（場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個もしくはそれ以上の原子もしくは基で置換されていてもよい）フェニル基、シアノもしくはカルボキシル基またはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、
・場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個またはそれ以上の原子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基あるいは好ましくはフリル及びチエニル基から選択される５員の芳香族複素環式基、
・あるいは場合により１〜４個の炭素原子を含有する１個またはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい、４〜６個の炭素原子を含有する飽和した複素環式基、
を表す］
に相当する誘導体をさすと理解される。
【０００７】
本発明の方法の主題である式（Ｉａ）の生成物の中で、好ましいものは：
・Ｚが水素または式（Ｉｂ）の基を表し、
ここで、
・Ｒ1がフェニル基を表し、
・Ｒ2がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンゾイル基を表す
ものである。
【０００８】
最も特に好ましい生成物は：
・Ｒ1がフェニル基を表し、
・Ｒ2がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、
・Ｒがメチル基を表す
ものである。
【０００９】
国際公開ＷＯ ９６／３０３５５に従って、２つの方法により本発明の誘導体を製造することは既知のことである。第一の複数工程方法では、式：
【００１０】
【化６】
【００１１】
の１０−デアセチルバッカチンIIIから出発して、
例えばジシリルエーテルの形態で、それを７及び１３位で選択的に保護し、続いて、一般式：
Ｒ−Ｘ （III）
［式中、
Ｒは上に定義したとおりの基を表し、そしてＸは硫酸エステルもしくはスルホン酸エステル基のような反応性エステル基またはハロゲン原子を表す］
の生成物の作用により、１０位に単位−ＯＲ並びに７及び１３位にシリル基を保有する生成物を得る。次に、シリル保護基を水素原子で置換して１０位に基−ＯＲ並びに７及び１３位にＯＨ基をなお保有する化合物を得る。式（III）の誘導体との反応によりこの誘導体を７位で選択的にエーテル化してＺが水素に等しい式（Ｉ）の誘導体を得る。
【００１２】
最終工程は、例えば欧州特許ＥＰ ６１７，０１８中に記述された方法に従って、β−ラクタムの存在下で、または例えば上記の国際公開ＷＯ ９６／３０３５５中に記述された方法に従って、オキサゾリジンの存在下で、Ｚが水素を表す式（Ｉａ）の誘導体をそれ自体既知である方法により１３位でエステル化することにある。
【００１３】
同じ国際公開ＷＯ ９６／３０３５５中に記述された第二の方法では、一般式（Ｉａ）の生成物を一般式（II）の生成物から出発して５段階の工程により得ることができる。最初の工程では、７及び１０位の保護を実施し、続いて、例えば欧州特許ＥＰ ６１７，０１８中に記述された方法に従って、β−ラクタムの存在下で、または例えば上記の特許ＷＯ ９６／３０３５５中に記述されたように、オキサゾリジンの存在下で、１３位でエステル化する。７及び１０位の保護基の脱保護後、Ｚが水素以外であり、そしてＲが水素を表す式（Ｉａ）のエステルがこのようにして得られる。次の工程は、式（IV）
Ｒ−ＳＯ−Ｒ （IV）
［式中、
Ｒは上記と同じ意味を有する］
のスルホキシド及び無水酢酸からインサイチューで形成される試薬の作用により７及び１０位を同時に反応させて（Ｐｕｍｍｅｒｅｒ型反応）、７及び１０位上にアルキルチオアルキルオキシ型中間体を形成することにある。
【００１４】
上で得られた中間体化合物に対して活性化ラネーニッケルの作用により式（Ｉａ）の所望する化合物を与える最終工程を実施する。
【００１５】
通例、一般式（IV）のスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド及び無水酢酸からインサイチューで形成される試薬の作用を０ないし５０℃の間の温度で酢酸またはハロ酢酸のような酢酸誘導体の存在下で実施する。
【００１６】
通例、脂肪族アルコールまたはエーテルの存在下で活性化ラネーニッケルの作用を−１０ないし６０℃の間の温度で実施する。
【００１７】
この先行類似技術において記述された一連の方法により、直接、１段階で、１０−デアセチルバッカチン(deacetylbaccatin)IIIの７及び１０位のジアルコキシ誘導体になることはこれまで可能でなかった。
【００１８】
本発明はこの目的を達成することを可能にする。それは式（Ｖ）
【００１９】
【化７】
【００２０】
［式中、
Ａは水素または以下の式（Ｉｃ）の側鎖：
【００２１】
【化８】
【００２２】
ここで、
Ｇはヒドロキシル官能基の保護基を表す、
または式（Ｉｄ）のオキサゾリジン単位：
【００２３】
【化９】
【００２４】
ここで、
Ｒ1及びＲ2は上記と同じ意味を有し、そしてＲ3及びＲ4は水素またはアルキル、アリール、ハロ、アルコキシ、アリールアルキル、アルコキシアリール、ハロアルキル及びハロアリール基から選択され、それらの置換基は場合により４〜７員環を形成してもよい、
を表す］
の１０−デアセチルバッカチンまたは１３位でエステル化されるその誘導体の７及び１０位の２個のヒドロキシル官能基の選択的且つ同時の直接１段階アルキル化を可能にする。
【００２５】
出発原料として１０−デアセチルバッカチン、すなわち式（II）の生成物を用いることが好ましく、それは本方法を著しく費用効果的にし、さらに先行類似技術の方法において必要とされた中間体保護及び脱保護工程を回避する。
【００２６】
式（Ｉｃ）のヒドロキシル官能基を保護するための基Ｇの中で、一般に、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ並びにＭａｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７５、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓのような書物中に記述され、そして例えば：
・エーテル、好ましくは、メトキシメチルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、場合によりメトキシ、クロロもしくはニトロのような１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいベンジルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルまたはトリアルキルシリルエーテルのようなシリルエーテルのようなエーテル、
・炭酸トリクロロエチルのような炭酸エステル
のような、分子の残りをほとんどまたは全く分解しない条件下で脱保護される保護基の一団を選択することが好ましい。
【００２７】
より具体的には、一般式（Ｉｄ）の基Ｒ3及びＲ4を国際公開ＷＯ ９４／０７８７８中に記述されたものから選択し、そしてＲ3が水素であり、Ｒ4がｐ−メトキシフェニル基である誘導体がより特に好ましい。
【００２８】
アルキル化剤を：
・ハロゲン化アルキル、好ましくは、とりわけ、ヨウ化アルキル（ＲＩ）、
・硫酸メチルのような硫酸アルキル、
・トリアルキルオキソニウムのホウ酸塩のようなオキソニウム、特にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（Ｍｅ3ＯＢＦ4）
から選択する。好ましくはヨウ化メチルを用いる。
【００２９】
無水媒質中で１つまたはそれ以上の強塩基のようなアニオン化剤(anionization agents)の存在下でアルキル化剤を用いる。
【００３０】
無水媒質中で用いることができる塩基の中で、以下のものを挙げることができる：
・水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、
・カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、
・酸化銀Ａｇ2Ｏ、
・１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、
・例えば、Ｐ．Ｃａｕｂｅｅｒｅ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９３、９３、２３１７−２３３４またはＭ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ Ｍｏｄ．Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９２）、６、２２７−２７１のような公表中に記述されたもののような単一または２種の金属からなる塩基の混合物；特に、アルキルリチウム／アルカリ金属ｔ−ブトキシドまたはアルカリ金属アミド／アルカリ金属ｔ−ブトキシドの組み合わせが好ましい。２種の塩基の一方を「インサイチューで」生成することができる。
【００３１】
アルキル化剤及びアニオン化剤の可能な組み合わせの全ての中で、水素化カリウムの存在下でヨウ化メチルを用いることが好ましい。
【００３２】
好ましくは、反応条件下で不活性である有機媒質中で反応を実施する。溶媒の中で、以下のものを用いることが好ましい：
・テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンのようなエーテル、
・酸化銀を用いる場合、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒またはトルエンのような芳香族溶媒を用いることが好ましい、
・１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンを用いる場合、酢酸エチルのようなエステルを用いることが好ましい。
【００３３】
本発明のより望ましい実施のためには、２より大きい、好ましくは２ないし２０の間のアニオン化剤及び基質間のモル比を用いることが好ましい。
【００３４】
また、２より大きい、好ましくは２ないし４０の間のアルキル化剤及び基質間のモル比を用いることも好ましい。
【００３５】
−３０℃ないし８０℃の間の反応温度を用いることが好ましい。
【００３６】
反応時間は、選択した試薬により都合よく数時間ないし４８時間の間である。
【００３７】
アルキル化工程後、１０−デアセチルバッカチンに対して後者を実施する場合、次に、例えば、上記の欧州特許ＥＰ ６１７，０１８または国際公開ＷＯ ９６／３０３５５中に記述された方法に従って、既知のようにエステル化工程を実施する。
【００３８】
従って、第一の３段階方法では、１０−デアセチルバッカチンを用いてまず強塩基の存在下でアルキル化剤を用いてジアルキル化を実施することから開始し、そして第二段階で、第三級アミン及び金属塩基から選択される活性化剤の存在下で、７及び１０位でジエーテル化された１０−デアセチルバッカチンを適当に保護されたβ−ラクタムと１３位で連結して１３位にアルコキシドを形成する。次に、無機または有機酸の作用により側鎖を脱保護する。
【００３９】
従って、第二の３段階方法では、１０−デアセチルバッカチンを用いてまず強塩基の存在下でアルキル化剤を用いてジアルキル化を実施することから開始し、そして第二段階で、７及び１０位でジエーテル化された１０−デアセチルバッカチンをジアルキルアミノピリジンのような活性化剤の存在下でジイミドのようなカップリング剤の存在下でオキサゾリジンと１３位で連結する。無機または有機酸の作用によりオキサゾリジンを開く。
【００４０】
第三の方法では、上記の２つの方法において記述されたようなカップリング剤及び／または活性化剤の存在下で、７及び１０位で適当に保護されたバッカチンをまずβ−ラクタムまたはオキサゾリジンと１３位でエステル化する。７及び１０位の脱保護後、強塩基の存在下でアルキル化剤で７及び１０位のジエーテル化を実施する。次に、無機または有機酸の作用により側鎖を脱保護する。
実施例
以下の実施例により本発明はより完全に記述され、それらは本発明を限定するとみなされるべきではない。
【００４１】
これらの試験の全てをアルゴン下で無水溶媒を用いて実施する。
実施例１：酸化銀／ヨウ化メチル／トルエン／１０−ＤＡＢ
０℃でトルエン／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加する。混合物を室温まで徐々に戻す。５時間反応後、反応混合物を６０℃に加熱する。６０℃で２４時間撹拌した後、過剰の試薬：酸化銀（２ Ｈ ２５５ｍｇ）及びヨウ化メチル（２ Ｈ １ｍｌ）を添加する。さらに３６時間加熱した後、焼結漏斗を通して反応混合物を濾過し、濾過液を蒸発させる。ＨＰＬＣ分析により、反応媒質は１１．５％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。
実施例２：酸化銀／ヨウ化メチル／ピリジン／トルエン／１０−ＤＡＢ
室温でトルエン／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジン（８μｌ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）そして次に酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を連続して添加する。次に、反応混合物を５０℃に加熱する。６０℃で２４時間撹拌した後、過剰の試薬：酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）、ピリジン（８０μｌ、１ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化メチル（１ｍｌ）を添加する。さらに２４時間加熱した後、焼結漏斗を通して反応混合物を濾過し、濾過液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈する。この相をブライン(brine)（２０ｍｌ）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる（１３１ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析により、粗反応生成物は１２．２％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。
実施例３：酸化銀／ヨウ化メチル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／１０−ＤＡＢ
０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加する。混合物を室温まで徐々に戻す。２４時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、焼結漏斗を通して濾過する。濾過液を水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる（２０７ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析により、粗反応生成物は９．２％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。
実施例４：水素化カリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４２】
−３０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５０ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５．２３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、８９％純粋）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。３時間３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）中に注ぐ。焼結漏斗を通して混合物を濾過する。次に、沈殿物を集め、水（１４ｍｌ）で別個に洗浄する。この懸濁液を再び焼結漏斗を通して濾過して、Ｐ2Ｏ5でデシケーター中で一晩乾燥させた後、３．１７ｇの７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＨＰＬＣ純度：面積の内部標準化により９３％）を得る。単離された生成物の収率は６１％である。
実施例５：カリウムｔ−ブトキシド／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
−３０℃でテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。３時間３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は１０．０％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
実施例６：水素化カリウム／硫酸メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４３】
−２０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の硫酸メチル（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１６当量）の溶液を同時に滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。８時間反応後、反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、４℃で一晩置く。次に、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、焼結漏斗を通して混合物を濾過して２２０ｍｇを得る。ＨＰＬＣ分析により、粗反応生成物は９８％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。
実施例７：水素化カリウム／テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４４】
−２０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化カリウム、及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの懸濁液にテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。次に、混合物を−１０℃の温度まで徐々に上げる。２時間反応後、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の水素化カリウム（２当量）の懸濁液を添加する。さらに２時間反応後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は１６．３％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
実施例８：水素化カリウム／ヨウ化メチル／１，２−ジメトキシエタン／１０−ＤＡＢ
鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４５】
−２０℃で１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化カリウムの懸濁液に１，２−ジメトキシエタン／ヨウ化メチル混合物（３／１、８ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。６時間３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は２８．１％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
実施例９：水素化カリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／Ａ＝（ｉｄ）（Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ4＝４−メトキシフェニル）を有する化合物（Ｖ）
鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．１４５ｇ、２．４当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４６】
−７８℃でテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５／３、１．６ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソタクス（ｏｘｏｔａｘ）−１１−エン−１３α−イル（２８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を−１５℃の温度まで徐々に上げる。３時間３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）中に注ぐ。有機相を分離し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる（２３２ｍｇ）。粗生成物のＨＰＬＣ分析により、３９％の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ジメトキシタクス−１１−エン−１３α−イルのアッセイ収率が得られる。
実施例１０：水素化ナトリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
鉱油中５５％の懸濁液としての水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４７】
０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化ナトリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。７時間３０分間撹拌した後、反応混合物を水（２５ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）中に注ぐ。沈殿物が生じ、それを焼結漏斗で濾過して分離する。このようにして６７％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する５７ｍｇの生成物が回収される。
実施例１１：ｎ−ブチルリチウム／カリウムｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を真空下で蒸発させる。残留物を−７８℃に予め冷却したテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解する。次に、カリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いて、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５ｍｌ、３／２）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。３時間４５分間反応後、混合物を水（１０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）中に注ぐ。４℃で一晩結晶化後、６１％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する７５ｍｇの結晶が回収される。
実施例１２：ｎ−ブチルリチウム／カリウムｔ−ブトキシド／ジイソプロピルアミン／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を真空下で蒸発させる。残留物を−７８℃に予め冷却したテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液で溶解する。次に、カリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いて、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５ｍｌ、３／２）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。１９時間反応後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は２４％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
実施例１３：ナトリウムアミド／ｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のナトリウムアミド（１７３ｍｇ、４ｍｍｏｌ、４当量）及びｔ−ブタノール（０．１３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）の懸濁液を４５℃で２時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を−５０℃に冷却し、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を−２０℃まで徐々に上げる。２時間２０分間撹拌した後、混合物を水（１０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）中に注ぐ。沈殿物を焼結漏斗で濾過して分離して３７％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する１６０ｍｇの粗生成物を得る。
実施例１４：テトラフロオロホウ酸トリメチルオキソニウム／１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン／４Åふるい(sieves)／１０−ＤＡＢ
２５℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（５１４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１２当量）、４Å分子ふるい（７００ｍｇ）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１０当量）を連続して添加する。室温で２４時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は１７％のアッセイ収率で７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
実施例１５：
２０℃で酢酸エチル（７．８ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（０．２８７６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１．２７４４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１２．８当量）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．７５９８ｇ、１４ｍｍｏｌ、１１当量）を連続して添加する。４５−５０℃の間の温度で２時間２０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は６２％のアッセイ収率で７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
【００４８】
化合物７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンIIIの分析
プロトンについて３６０ＭＨｚ、炭素−１３について９０ＭＨｚで操作し、そして５ｍｍプロトン／炭素−１３二重プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＭ ３６０分光計でＮＭＲ分析を実施した。化学シフトをｐｐｍ単位で表し；ＤＭＳＯを外部基準として用いる（プロトンスペクトルで２．４４ｐｐｍ、そして炭素スペクトルで３９．５ｐｐｍ）。可変温度ユニットにより温度を３００Ｋに制御する。
【００４９】
【化１０】
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
【表３】
本発明は、タキソイドファミリーのジアルコキシ誘導体の新規な製造方法に関する。タキソイドファミリーのジアルコキシ誘導体という表現は、バッカチン環系の７及び１０位にアルコキシ単位を保有し、そして場合により１３位にβ−フェニルイソセリン鎖を保有する誘導体をさすと理解される。
【０００２】
より具体的には、タキソイドファミリーのジアルコキシ誘導体という表現は、以下の一般式：
【０００３】
【化４】
［式中、
・基Ｒは１〜６個の炭素原子を含有する同じ直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表し、
・Ｚは水素または式
【０００５】
【化５】
の単位を表し、
・ここで、
Ｒ1は
１）１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、２〜８個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基、２〜８個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上の原子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは
２）窒素、酸素及び硫黄原子から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、そして場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル及びアルコキシカルボニル基から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環、
３）フェニル、α−またはβ−ナフチル基及び芳香族複素環上の置換基において、アルキル基及び他の基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有し、アルケニル及びアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含有し、そしてアリール基はフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であると理解される、
を表し、
・Ｒ2は
１）場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基またはトリフルオロメチル、テノイルもしくはフロイル基から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以上の原子または基で置換されていてもよいベンゾイル基、あるいは
２）基Ｒ’2−Ｏ−ＣＯ−、ここで、Ｒ’2は以下のものを表す：
・１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３〜８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基または７〜１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、各アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモルホリノ基、（場合により１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基もしくはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基で４位で置換されていてもよい）１−ピペラジニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、（場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個もしくはそれ以上の原子もしくは基で置換されていてもよい）フェニル基、シアノもしくはカルボキシル基またはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、
・場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個またはそれ以上の原子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基あるいは好ましくはフリル及びチエニル基から選択される５員の芳香族複素環式基、
・あるいは場合により１〜４個の炭素原子を含有する１個またはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい、４〜６個の炭素原子を含有する飽和した複素環式基、
を表す］
に相当する誘導体をさすと理解される。
【０００７】
本発明の方法の主題である式（Ｉａ）の生成物の中で、好ましいものは：
・Ｚが水素または式（Ｉｂ）の基を表し、
ここで、
・Ｒ1がフェニル基を表し、
・Ｒ2がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンゾイル基を表す
ものである。
【０００８】
最も特に好ましい生成物は：
・Ｒ1がフェニル基を表し、
・Ｒ2がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、
・Ｒがメチル基を表す
ものである。
【０００９】
国際公開ＷＯ ９６／３０３５５に従って、２つの方法により本発明の誘導体を製造することは既知のことである。第一の複数工程方法では、式：
【００１０】
【化６】
の１０−デアセチルバッカチンIIIから出発して、
例えばジシリルエーテルの形態で、それを７及び１３位で選択的に保護し、続いて、一般式：
Ｒ−Ｘ （III）
［式中、
Ｒは上に定義したとおりの基を表し、そしてＸは硫酸エステルもしくはスルホン酸エステル基のような反応性エステル基またはハロゲン原子を表す］
の生成物の作用により、１０位に単位−ＯＲ並びに７及び１３位にシリル基を保有する生成物を得る。次に、シリル保護基を水素原子で置換して１０位に基−ＯＲ並びに７及び１３位にＯＨ基をなお保有する化合物を得る。式（III）の誘導体との反応によりこの誘導体を７位で選択的にエーテル化してＺが水素に等しい式（Ｉ）の誘導体を得る。
【００１２】
最終工程は、例えば欧州特許ＥＰ ６１７，０１８中に記述された方法に従って、β−ラクタムの存在下で、または例えば上記の国際公開ＷＯ ９６／３０３５５中に記述された方法に従って、オキサゾリジンの存在下で、Ｚが水素を表す式（Ｉａ）の誘導体をそれ自体既知である方法により１３位でエステル化することにある。
【００１３】
同じ国際公開ＷＯ ９６／３０３５５中に記述された第二の方法では、一般式（Ｉａ）の生成物を一般式（II）の生成物から出発して５段階の工程により得ることができる。最初の工程では、７及び１０位の保護を実施し、続いて、例えば欧州特許ＥＰ ６１７，０１８中に記述された方法に従って、β−ラクタムの存在下で、または例えば上記の特許ＷＯ ９６／３０３５５中に記述されたように、オキサゾリジンの存在下で、１３位でエステル化する。７及び１０位の保護基の脱保護後、Ｚが水素以外であり、そしてＲが水素を表す式（Ｉａ）のエステルがこのようにして得られる。次の工程は、式（IV）
Ｒ−ＳＯ−Ｒ （IV）
［式中、
Ｒは上記と同じ意味を有する］
のスルホキシド及び無水酢酸からインサイチューで形成される試薬の作用により７及び１０位を同時に反応させて（Ｐｕｍｍｅｒｅｒ型反応）、７及び１０位上にアルキルチオアルキルオキシ型中間体を形成することにある。
【００１４】
上で得られた中間体化合物に対して活性化ラネーニッケルの作用により式（Ｉａ）の所望する化合物を与える最終工程を実施する。
【００１５】
通例、一般式（IV）のスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド及び無水酢酸からインサイチューで形成される試薬の作用を０ないし５０℃の間の温度で酢酸またはハロ酢酸のような酢酸誘導体の存在下で実施する。
【００１６】
通例、脂肪族アルコールまたはエーテルの存在下で活性化ラネーニッケルの作用を−１０ないし６０℃の間の温度で実施する。
【００１７】
この先行類似技術において記述された一連の方法により、直接、１段階で、１０−デアセチルバッカチン(deacetylbaccatin)IIIの７及び１０位のジアルコキシ誘導体になることはこれまで可能でなかった。
【００１８】
本発明はこの目的を達成することを可能にする。それは式（Ｖ）
【００１９】
【化７】
［式中、
Ａは水素または以下の式（Ｉｃ）の側鎖：
【００２１】
【化８】
ここで、
Ｇはヒドロキシル官能基の保護基を表す、
または式（Ｉｄ）のオキサゾリジン単位：
【００２３】
【化９】
ここで、
Ｒ1及びＲ2は上記と同じ意味を有し、そしてＲ3及びＲ4は水素またはアルキル、アリール、ハロ、アルコキシ、アリールアルキル、アルコキシアリール、ハロアルキル及びハロアリール基から選択され、それらの置換基は場合により４〜７員環を形成してもよい、
を表す］
の１０−デアセチルバッカチンまたは１３位でエステル化されるその誘導体の７及び１０位の２個のヒドロキシル官能基の選択的且つ同時の直接１段階アルキル化を可能にする。
【００２５】
出発原料として１０−デアセチルバッカチン、すなわち式（II）の生成物を用いることが好ましく、それは本方法を著しく費用効果的にし、さらに先行類似技術の方法において必要とされた中間体保護及び脱保護工程を回避する。
【００２６】
式（Ｉｃ）のヒドロキシル官能基を保護するための基Ｇの中で、一般に、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ並びにＭａｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７５、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓのような書物中に記述され、そして例えば：
・エーテル、好ましくは、メトキシメチルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、場合によりメトキシ、クロロもしくはニトロのような１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいベンジルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルまたはトリアルキルシリルエーテルのようなシリルエーテルのようなエーテル、
・炭酸トリクロロエチルのような炭酸エステル
のような、分子の残りをほとんどまたは全く分解しない条件下で脱保護される保護基の一団を選択することが好ましい。
【００２７】
より具体的には、一般式（Ｉｄ）の基Ｒ3及びＲ4を国際公開ＷＯ ９４／０７８７８中に記述されたものから選択し、そしてＲ3が水素であり、Ｒ4がｐ−メトキシフェニル基である誘導体がより特に好ましい。
【００２８】
アルキル化剤を：
・ハロゲン化アルキル、好ましくは、とりわけ、ヨウ化アルキル（ＲＩ）、
・硫酸メチルのような硫酸アルキル、
・トリアルキルオキソニウムのホウ酸塩のようなオキソニウム、特にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（Ｍｅ3ＯＢＦ4）
から選択する。好ましくはヨウ化メチルを用いる。
【００２９】
無水媒質中で１つまたはそれ以上の強塩基のようなアニオン化剤(anionization agents)の存在下でアルキル化剤を用いる。
【００３０】
無水媒質中で用いることができる塩基の中で、以下のものを挙げることができる：
・水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、
・カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、
・酸化銀Ａｇ2Ｏ、
・１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、
・例えば、Ｐ．Ｃａｕｂｅｅｒｅ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９３、９３、２３１７−２３３４またはＭ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ Ｍｏｄ．Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９２）、６、２２７−２７１のような公表中に記述されたもののような単一または２種の金属からなる塩基の混合物；特に、アルキルリチウム／アルカリ金属ｔ−ブトキシドまたはアルカリ金属アミド／アルカリ金属ｔ−ブトキシドの組み合わせが好ましい。２種の塩基の一方を「インサイチューで」生成することができる。
【００３１】
アルキル化剤及びアニオン化剤の可能な組み合わせの全ての中で、水素化カリウムの存在下でヨウ化メチルを用いることが好ましい。
【００３２】
好ましくは、反応条件下で不活性である有機媒質中で反応を実施する。溶媒の中で、以下のものを用いることが好ましい：
・テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンのようなエーテル、
・酸化銀を用いる場合、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒またはトルエンのような芳香族溶媒を用いることが好ましい、
・１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンを用いる場合、酢酸エチルのようなエステルを用いることが好ましい。
【００３３】
本発明のより望ましい実施のためには、２より大きい、好ましくは２ないし２０の間のアニオン化剤及び基質間のモル比を用いることが好ましい。
【００３４】
また、２より大きい、好ましくは２ないし４０の間のアルキル化剤及び基質間のモル比を用いることも好ましい。
【００３５】
−３０℃ないし８０℃の間の反応温度を用いることが好ましい。
【００３６】
反応時間は、選択した試薬により都合よく数時間ないし４８時間の間である。
【００３７】
アルキル化工程後、１０−デアセチルバッカチンに対して後者を実施する場合、次に、例えば、上記の欧州特許ＥＰ ６１７，０１８または国際公開ＷＯ ９６／３０３５５中に記述された方法に従って、既知のようにエステル化工程を実施する。
【００３８】
従って、第一の３段階方法では、１０−デアセチルバッカチンを用いてまず強塩基の存在下でアルキル化剤を用いてジアルキル化を実施することから開始し、そして第二段階で、第三級アミン及び金属塩基から選択される活性化剤の存在下で、７及び１０位でジエーテル化された１０−デアセチルバッカチンを適当に保護されたβ−ラクタムと１３位で連結して１３位にアルコキシドを形成する。次に、無機または有機酸の作用により側鎖を脱保護する。
【００３９】
従って、第二の３段階方法では、１０−デアセチルバッカチンを用いてまず強塩基の存在下でアルキル化剤を用いてジアルキル化を実施することから開始し、そして第二段階で、７及び１０位でジエーテル化された１０−デアセチルバッカチンをジアルキルアミノピリジンのような活性化剤の存在下でジイミドのようなカップリング剤の存在下でオキサゾリジンと１３位で連結する。無機または有機酸の作用によりオキサゾリジンを開く。
【００４０】
第三の方法では、上記の２つの方法において記述されたようなカップリング剤及び／または活性化剤の存在下で、７及び１０位で適当に保護されたバッカチンをまずβ−ラクタムまたはオキサゾリジンと１３位でエステル化する。７及び１０位の脱保護後、強塩基の存在下でアルキル化剤で７及び１０位のジエーテル化を実施する。次に、無機または有機酸の作用により側鎖を脱保護する。
実施例
以下の実施例により本発明はより完全に記述され、それらは本発明を限定するとみなされるべきではない。
【００４１】
これらの試験の全てをアルゴン下で無水溶媒を用いて実施する。
実施例１：酸化銀／ヨウ化メチル／トルエン／１０−ＤＡＢ
０℃でトルエン／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加する。混合物を室温まで徐々に戻す。５時間反応後、反応混合物を６０℃に加熱する。６０℃で２４時間撹拌した後、過剰の試薬：酸化銀（２ Ｈ ２５５ｍｇ）及びヨウ化メチル（２ Ｈ １ｍｌ）を添加する。さらに３６時間加熱した後、焼結漏斗を通して反応混合物を濾過し、濾過液を蒸発させる。ＨＰＬＣ分析により、反応媒質は１１．５％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。
実施例２：酸化銀／ヨウ化メチル／ピリジン／トルエン／１０−ＤＡＢ
室温でトルエン／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジン（８μｌ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）そして次に酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を連続して添加する。次に、反応混合物を５０℃に加熱する。６０℃で２４時間撹拌した後、過剰の試薬：酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）、ピリジン（８０μｌ、１ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化メチル（１ｍｌ）を添加する。さらに２４時間加熱した後、焼結漏斗を通して反応混合物を濾過し、濾過液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈する。この相をブライン(brine)（２０ｍｌ）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる（１３１ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析により、粗反応生成物は１２．２％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。
実施例３：酸化銀／ヨウ化メチル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／１０−ＤＡＢ
０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加する。混合物を室温まで徐々に戻す。２４時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、焼結漏斗を通して濾過する。濾過液を水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる（２０７ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析により、粗反応生成物は９．２％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。
実施例４：水素化カリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４２】
−３０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５０ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５．２３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、８９％純粋）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。３時間３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）中に注ぐ。焼結漏斗を通して混合物を濾過する。次に、沈殿物を集め、水（１４ｍｌ）で別個に洗浄する。この懸濁液を再び焼結漏斗を通して濾過して、Ｐ2Ｏ5でデシケーター中で一晩乾燥させた後、３．１７ｇの７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＨＰＬＣ純度：面積の内部標準化により９３％）を得る。単離された生成物の収率は６１％である。
実施例５：カリウムｔ−ブトキシド／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
−３０℃でテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。３時間３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は１０．０％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
実施例６：水素化カリウム／硫酸メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４３】
−２０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の硫酸メチル（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１６当量）の溶液を同時に滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。８時間反応後、反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、４℃で一晩置く。次に、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、焼結漏斗を通して混合物を濾過して２２０ｍｇを得る。ＨＰＬＣ分析により、粗反応生成物は９８％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。
実施例７：水素化カリウム／テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４４】
−２０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化カリウム、及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの懸濁液にテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。次に、混合物を−１０℃の温度まで徐々に上げる。２時間反応後、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の水素化カリウム（２当量）の懸濁液を添加する。さらに２時間反応後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は１６．３％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
実施例８：水素化カリウム／ヨウ化メチル／１，２−ジメトキシエタン／１０−ＤＡＢ
鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４５】
−２０℃で１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化カリウムの懸濁液に１，２−ジメトキシエタン／ヨウ化メチル混合物（３／１、８ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。６時間３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は２８．１％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
実施例９：水素化カリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／Ａ＝（ｉｄ）（Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ4＝４−メトキシフェニル）を有する化合物（Ｖ）
鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．１４５ｇ、２．４当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４６】
−７８℃でテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５／３、１．６ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソタクス（ｏｘｏｔａｘ）−１１−エン−１３α−イル（２８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を−１５℃の温度まで徐々に上げる。３時間３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）中に注ぐ。有機相を分離し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる（２３２ｍｇ）。粗生成物のＨＰＬＣ分析により、３９％の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ジメトキシタクス−１１−エン−１３α−イルのアッセイ収率が得られる。
実施例１０：水素化ナトリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
鉱油中５５％の懸濁液としての水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４７】
０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化ナトリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。７時間３０分間撹拌した後、反応混合物を水（２５ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）中に注ぐ。沈殿物が生じ、それを焼結漏斗で濾過して分離する。このようにして６７％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する５７ｍｇの生成物が回収される。
実施例１１：ｎ−ブチルリチウム／カリウムｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を真空下で蒸発させる。残留物を−７８℃に予め冷却したテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解する。次に、カリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いて、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５ｍｌ、３／２）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。３時間４５分間反応後、混合物を水（１０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）中に注ぐ。４℃で一晩結晶化後、６１％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する７５ｍｇの結晶が回収される。
実施例１２：ｎ−ブチルリチウム／カリウムｔ−ブトキシド／ジイソプロピルアミン／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を真空下で蒸発させる。残留物を−７８℃に予め冷却したテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液で溶解する。次に、カリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いて、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５ｍｌ、３／２）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。１９時間反応後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は２４％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
実施例１３：ナトリウムアミド／ｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のナトリウムアミド（１７３ｍｇ、４ｍｍｏｌ、４当量）及びｔ−ブタノール（０．１３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）の懸濁液を４５℃で２時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を−５０℃に冷却し、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を−２０℃まで徐々に上げる。２時間２０分間撹拌した後、混合物を水（１０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）中に注ぐ。沈殿物を焼結漏斗で濾過して分離して３７％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する１６０ｍｇの粗生成物を得る。
実施例１４：テトラフロオロホウ酸トリメチルオキソニウム／１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン／４Åふるい(sieves)／１０−ＤＡＢ
２５℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（５１４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１２当量）、４Å分子ふるい（７００ｍｇ）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１０当量）を連続して添加する。室温で２４時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は１７％のアッセイ収率で７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
実施例１５：
２０℃で酢酸エチル（７．８ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（０．２８７６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１．２７４４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１２．８当量）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．７５９８ｇ、１４ｍｍｏｌ、１１当量）を連続して添加する。４５−５０℃の間の温度で２時間２０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は６２％のアッセイ収率で７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
【００４８】
化合物７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンIIIの分析
プロトンについて３６０ＭＨｚ、炭素−１３について９０ＭＨｚで操作し、そして５ｍｍプロトン／炭素−１３二重プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＭ ３６０分光計でＮＭＲ分析を実施した。化学シフトをｐｐｍ単位で表し；ＤＭＳＯを外部基準として用いる（プロトンスペクトルで２．４４ｐｐｍ、そして炭素スペクトルで３９．５ｐｐｍ）。可変温度ユニットにより温度を３００Ｋに制御する。
【００４９】
【化１０】
【表１】
【表２】
【表３】
Claims (15)
- 一般式（Ｉａ）
Ｚは水素または式
の基を表す］
で表される１０−デアセチルバッカチンIIIのまたは１３位のエステル化されている１０−デアセチルバッカチンIIIのジアルコキシ誘導体の製造方法であって、
式（Ｖ）
Ｒ１ 及びＲ ２ は上記定義のとおりであり、そして
Ｒ３及びＲ４は、同一または異なることができ、そして水素、アルキル、アリール、ハロ、アルコキシ、アリールアルキル、アルコキシアリール、ハロアルキル及びハロアリール基から選択されるか、またはＲ ３ とＲ ４ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成していてもよい］
で表される化合物の７及び１０位における２個のヒドロキシル基の１段階での直接的なＯ−アルキル化工程を含んでなり、かつ、該１段階のアルキル化が
（ｉ）ハロゲン化アルキル、硫酸アルキル及びトリアルキルオキソニウムのホウ酸塩から選択されるアルキル化剤、と
（ｉｉ）１種以上の強塩基
の存在下で実施される、ことを特徴とする上記方法。 - 式（Ｖ）で表される化合物が、１０−デアセチルバッカチンIIIであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- アルキル化剤が硫酸メチルまたはヨウ化メチルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 強塩基が、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、酸化銀、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、アルカリ金属ｔ−ブトキシドと混合したアルカリ金属アミド及びアルカリ金属ｔ−ブトキシドと混合したアルキルリチウムから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- アルカリ金属水素化物が水素化ナトリウムまたは水素化カリウムから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
- アルカリ金属アルコキシドがカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
- 水素化カリウムの存在下でアルキル化剤としてヨウ化メチルを用いることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 反応が反応に不活性である有機媒質中で実施されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
- 有機溶媒がエーテルであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
- 有機溶媒がテトラヒドロフランまたはジメトキシエタンであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
- Ｏ−アルキル化が酸化銀及び芳香族溶媒または極性非プロトン性溶媒の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
- Ｏ−アルキル化が有機溶媒としての酢酸エチルと、強塩基としての１，８−ビス（ジメチルアミノ）−ナフタレンとアルキル化剤としてのテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの存在下で実施されること特徴とする、請求項１、２及び４のいずれか１つに記載の方法。
- 式（Ｖ）で表される化合物に対して強塩基が２ないし２０のモル比で存在することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
- 式（Ｖ）で表される化合物に対してアルキル化剤が２ないし４０のモル比で存在することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
- Ｏ−アルキル化が−３０℃ないし８０℃の間の反応温度で実施されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
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