NO328124B1 - Fremgangsmate for fremstilling av baccatin III-derivater - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av baccatin III-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO328124B1 NO328124B1 NO20030609A NO20030609A NO328124B1 NO 328124 B1 NO328124 B1 NO 328124B1 NO 20030609 A NO20030609 A NO 20030609A NO 20030609 A NO20030609 A NO 20030609A NO 328124 B1 NO328124 B1 NO 328124B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- carbonate
- trichloroacetyl
- iii
- dehydro
- Prior art date
Links
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 claims description 2
- AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N dioxobismuth Chemical compound O=[Bi]=O AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003241 10-deacetylbaccatin III group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye intermediater nyttige i syntesen av 14|3-hydroksy-l, 14-karbonat-deacetylbaccatin III-derivater, og en fremgangsmåte for fremstillingen der-av. Intermediatene fremstilt ved fremgangsmåten av oppfinnelsen kan anvendes i fremstillingen av nye taxanderivater med antitumoraktivitet.
Taxaner er en av de viktigste klasser med antitumormidler utviklet i løpet av de siste årene. Paklitaxel er et kom-pleksditerpen isolert fra barken av Taxus brevifolia og anses som en "ledende forbindelse" for cancerterapi. Omfattende forskning utføres for tiden for taxanderivater som har høyere farmakologisk aktivitet og forbedret farmako-kinetisk profil. En spesiell tilnærming vedrører baccatin III-derivatene forskjellig modifisert med hensyn på basisk strukturen. Eksempler på nevnte forbindelser er 14(3-hydroksy baccatin III-derivatene beskrevet i US 5,705,508, WO 97/43291, WO 96/36622. For tiden fremstilles 14(3-hydroksy-1,14-karbonat-deacetylbaccatin III-derivater startende fra 14(3-hydroksy-deacetylbaccatin III-forløpere, som er en naturlig forbindelse tilgjengelig i små mengder ved ekstraksjon av Taxus wallichiana-blader, som beskrevet i EP 559,019. Det er et stort behov for nye intermediater eller alternative prosesser til dem vanligvis anvendt, som tillater å fremstille 14(3-hydroksy-l, 14-karbonat-deacetylbaccatin III-derivater enkelt og effektivt.
Det har nå blitt funnet at 14(3-hydroksy-l, 14-karbonat-deacetylbaccatin III kan fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som anvender 10-deacetylbaccatin III som start-forbindelse som, i motsetning til 14(3-hydroksy-baccatin III, lett det kan isoleres i store mengder fra Taxus bacca-ta-blader.
Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstillingen av 14(3-hydroksy-l, 14-karbonat-deacetylbaccatin III omfattende de følgende trinn:
1. beskyttelse av hydroksygruppene i stillingene 7 og 10 på 10-deacetylbaccatin III:
hvori R og Ri er valgt fra hydrogen, Ci-Cioalkyl eller aryl, Ci-Cioalkyl- eller aryl-karbonyl, trikloracetyl, Ci-C4tri-alkylsilyl; fortrinnsvis, når R og Ri er det samme, er de trikloracetyl, mens når de derimot er forskjellige, er fortrinnsvis R trikloracetyl og Ri er acetyl, eller R er trietyl eller trimetylsilyl og Ri er acetyl; 2. totrinns oksidasjon for å gi derivatet oksidert i 13-stillingen og hydroksylert i 14-stillingen: 3. karbonisering av de vicinale hydroksyler i 1- og 14-stillingene for å gi 1,14-karbonatderivatet: 4. reduksjon av karbonylen i 13-stillingen: 5. fjerning av beskyttelsesgruppene i 7- og 10-stillingene:
Prosedyrene for beskyttelsen av 7- og 10-hydroksylene er beskrevet av Holton et al., Tetrahedron Letters 39, (1998) 2883-2886. Den selektive beskyttelse av hydroksylene i startforbindelsen deacetylbaccatin III er mulig på grunn av deres forskjellige reaktivitet. Spesielt har reaktiviteten overfor acylerings-, alkylerings- eller silyleringsmidler blitt funnet å variere i rekkefølgen C(7)-OH>C (10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH, derfor kan gruppene i 7- og 10-beskyttes selektivt mens hydroksylene i 1- og 13- holdes fri.
Videre er det mulig, ved å endre reaksjonsbetingelsene, å reversere reaktivitetsrekkefølgen til hydroksylene i 7- og 10- og således tillater den forskjellige substitusjon der-av. Eksempler på reaktanter og reaksjonsbetingelser anven-delige i beskyttelsen av hydroksylene i 10- og 7- er rapportert i den ovennevnte publikasjon.
Oksidasjonstrinnet av hydroksylen i 13-stillingen oppnås med mangandioksid eller vismutdioksid i et løsningsmiddel valgt fra acetonitril, aceton eller etylacetat/metylenklorid 9:1 blandinger, under kraftig omrøring, fortrinnsvis med mangandioksid i acetonitril eller aceton. Reaksjonen foregår raskt for å gi det oksiderte derivat i 13-stillingen, som kan gjenvinnes fra reaksjonsmediumet, mens derimot en lang reaksjon gir det 13-oksiderte og 14-hydrok-sylerte derivat.
Det etterfølgende karboneringstrinn av hydroksylene i 1- og 14-stillingene utføres vanligvis med fosgen eller trifosgen i en metylenklorid-/toluenblanding i nærvær av pyridin. Deretter kan det resulterende 1,14-karbonatderivat lett reduseres i 13-stillingen for å gi det tilsvarende 13-hydroksyderivat. Reduksjonen skjer regioselektivt på karbonylen i 13- mens karbonylen i 9- forblir uendret, og gir stereoselektivt nesten eksklusivt 13-a-isomeren. Denne reaksjon utføres vanligvis med natriumborhydrid i metanol og gir høye utbytter. Det siste trinn består i avbeskyttelse av hydroksyler i 7- og 10-stillingene for å gi slutt-produktet 14(3-hydroksy-l, 14-karbonat-deacetylbaccatin III. Betingelsene og reaktantene som kan anvendes i den selektive avbeskyttelse av hydroksylene i 7- og 10- er beskrevet i Zheng et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001, og i Datta et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 761. Det resulterende sluttprodukt er et ekstremt nyttig intermediat for syntesen av mange forskjellige taxanderivater. Som nevnt over, ble intermediatet fremstilt frem til nå startende fra 14(3-hydroksy-baccatin III ekstrahert fra Taxus wallichiana-blader i lave utbytter. Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse tillater å fremstille det samme intermediat i høye utbytter startende fra en forbindelse tilgjengelig i store mengder. Eksempler på forbindelser med antitumoraktivitet som kan fremstilles startende fra 14(3-hydroksy-l, 14-karbonat-deacetylbaccatin III er rapportert i US 5,705,508, WO 97/43291, WO 96/36622.
I henhold til en foretrukket utførelse av fremgangsmåten av oppfinnelsen, reageres deacetylbaccatin III med triklorace-tylklorid i metylenklorid i nærvær av trietylamin og ved å anvende N,N-dimetylaminopyridin (DMAP) i katalytiske mengder. Anvendelsen av trikloracetat som beskyttelsesgruppe viste seg å være svært fordelaktig i oksidasjons-, karbo-nerings- og reduksjonstrinnene i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen. Spesielt reduseres 7,10-bis-trikloracetat-derivatet, som oppnås i kvantitative utbytter fra startforbindelsen, etter oksidasjon og karbonering, lett i 13-stillingen med samtidig avbeskyttelse av trikloreddikgruppene for å gi 14(3-hydroksy-l, 14-karbonat-deacetylbaccatin III. Anvendelsen av DMAP i katalytiske mengder gir klare for-deler fra de industrielle og miljømessige synspunkter, tatt i betraktning at inntil nå det acyleringene av dette sub-strat utført i pyridin med etterfølgende utslippsproblemer av restløsningsmidlet.
De følgende intermediater oppnådd i henhold til den fore-trukne utførelse beskrevet over er del av den foreliggende oppfinnelse:
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen i større detalj.
Eksempel 1
Fremstilling av 7, 10- bistrikloracetyl- lO- deacetylbaccatin
III
Første alternativ:
4,77 ml trikloreddikanhydrid (42,32 mmol) tilsettes dråpevis til en løsning av 10 g 10-deacetylbaccatin III (18,4 mmol) i 125 ml tørr metylenklorid og 42 ml pyridin. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring i tre timer eller uansett inntil fullførelse av reaksjonen, ved å sjekke ved TLC på silikagel ved å anvende en n-heksan/etylacetat 1:1 blanding som eluent. Etter fullførelse av reaksjonen, tilsettes 5 ml metanol for å ødelegge trikloreddikanhydrid-overskuddet, deretter tilsettes vann. Den organiske fase vaskes grundig med surt vann (HC1) for å fjerne pyridin, mens resten av den organiske fase tørkes over MgS04 og konsentreres til tørrhet under vakuum, for å erholde et blekt gult faststoff (17 g) som krystalliseres fra kloroform: [a]D"34° (CH2C12 C5,8) IR (KBr) 3.517, 1.771, 1.728, 1.240, 981, 819, 787, 675 cm"<1>;
<1>H-NMR (200 MH):5 8,11 (Bz C), 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-7 H-29), 5,02 (d, J=8 Hz, H-5), 4,95 (8m, H-13), 4,37 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J=8 Hz, H-20b),
4,02 (d, J=6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 og 1,11 (s, H-16, H-17), 1,94 (m, H 14a), 1, 89 (m, H14(3) .
Andre alternativ:
10-deacetylbaccatin III (10 g, 18,38 mmol) suspenderes i CH2C12 (120 ml), tilsatt DMAP (220 mg, 1,4 mmol, 0,1 ekv.) og avkjølt til 0°C på et isbad. Et3N (10,26 ml, 73,6 mmol,
4 ekv.) og øyeblikkelig etter, C13CC0C1 (4,12 ml, 36,8 mmol, 2 ekv.) tilsettes under nitrogenstrøm i 5 minutter, som holder temperaturen under 10°C. Etter fullførelse av
tilsetningen, etterlates blandingen under omrøring på isbad i 15 minutter, deretter fjernes badet og reaksjonen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Etter 1 time sjekkes reaksjonen ved TLC (AcOEt 2/n-heksan 3, Rf 10-DAB III = 0,05, Rf 7,10-bistrikloracetyl-10-DAB III = 0,26) og tilsettes CI3CCOCI
(1 ml, 0,5 ekv.). Omrøring fortsetter ved r.t. i 10 minutter, deretter helles reaksjonen i et beger inneholdende 160 g knust is og etterlates under omrøring inntil likevekt ved r.t. (cirka 1 time). Den vandige fase separeres deretter og ekstraheres med CH2CI2 (3 x 40 ml). De kombinerte organiske faser vaskes med IN HC1 (20 ml), deretter med en mettet Na-HC03-løsning (20 ml) , tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet dampes av. Ubearbeidet vekt: 16,5 g. Etter krystallisasjon fra kloroform er IR-, <1>H-NMR og [a] D_spekterne konsistente med dem til forbindelsen oppnådd ved å anvende pyridin og trikloreddikanhydrid.
Eksempel II
Oksidasjon i 13- og hydroksylering i 14- på 7, 10- bistri-kloracetat- 10- deacetylbaccatin III
30 g aktivert Mn02 tilsettes til en løsning av 10-deacetylbaccatin III-7,10-bistrikloracetat (3 g) i acetonitril (40 ml), omrøring av suspensjonen med magnetiske rører ved romtemperatur og overvåking av reaksjonsutviklingen med TLC (petroleumseter-etylacetat 5:5; Rf for startmaterialet cirka 0,31). Etter cirka en time er dannelsen av 13-dehydroderivatet fullført (TLC-analyse, Rf til 13-dehydroderivatet cirka 0,50). Omrøring fortsetter deretter i cirka 72 timer, i løpet av denne tiden oksideres 13-dehydroderivatet langsomt til det tilsvarende 14(3-hydroksyderivat (Rf cirka 0,36). Reaksjonsblandingen filtreres gjennom Celitt, og kaken vaskes gjentatte ganger med etylacetat. Løsnings-midlet dampes av og residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (100 ml, eluent petroleumseter-etylacetat 7:3) for å erholde 170 mg av 13-dehydroderivatet og 2,38 g av 14 (3-hydroksy-13-dehydroderivatet.
13-dehydro-14(3-hydroksy-10-deacetylbaccatin III, 7,10-bis-trikloracetat:hvitt pulver, smp. 97°C; IR (KBr-disk): 3.440, 1.780, 1.767, 1.736, 1.686, 1.267, 1.232, 1.103, 1.010, 854 cm"<1>;
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13):5 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, J=6,7 Hz, H-2), 5,70
(br t, J=8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, J=8,2 Hz, H-5), 4,37 (d, J=8,2 Hz, H-20a), 4,31 (d, J=8,2 Hz, H-20b), 4,17 (s, H14), 4,02 (d, J=6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 2,17 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27, 1,01 (s, H-16, H-17 og H-19) .
Eksempel III
Oksidasjons/ hydroksylering av 7- trietylsilylbaccatin III
10 g aktivert Mn02 tilsettes til en løsning av 7-trietylsilylbaccatin III (1,0 g) i acetonitril (10 ml), omrøring av suspensjonen med magnetisk rører ved romtemperatur og overvåkning av reaksjonsutviklingen med TLC (petroleumseter-etylacetat 6:4; startmaterialet Rf cirka 0,25). Etter cirka to timer er dannelsen av 13-dehydroderivatet fullstendig (TLC-analyse, 13-dehydroderivatet Rf cirka 0,45). Omrøring fortsetter deretter i cirka 188 timer, i løpet av den tiden tilsettes ytterligere Mn02 (10 g) . 13-dehydroderivatet oksideres langsomt til det tilsvarende 14(3-hydroksyderivat (Rf cirka 0,38). Reaksjonsblandingen filtreres gjennom Celitt, og kaken vaskes med etylacetat. Løsningsmidlet dampes av og residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (40 ml, eluent petroleumseter/etylacetat 7:3) for å oppnå 126 mg av 13-dehydroderivatet, 479 mg (46%) av 14(3-hydroksy-13-dehydroderivatet og 189 mg av en blanding med begge.
13-dehydro-7-trietylsilylbaccatin III, hvitt pulver, smp. 168°C [a]D<25> -35 (CH2C12, C 0,67) IR (KBr) 3.488, 1.726, 1.711, 1.676, 1.373, 1.269, 1.244, 1.230, 1.105 cm<-1>; <1>H-NMR (200MH CDC13):5 8,07 (Bz AA') , 7,06 (Bz, C) , 7,49 (Bz, BB'), 6,59 (s, H-10), 5,69 (d, J=6,9 Hz, H-2), 4,92 (d, J=8,2 Hz, H-5), 4,48 (dd, J=10,6 Hz, H-7), 4,33 (d, J=8,0 Hz, H-20a), 4,12 (d, J=8,0 Hz, H-20b), 3,91, (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,96 (d, J=20Hz, H-14a), 2,65 (d, J=20 Hz, H-20b), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,19 (s, OAc + H-18), 1,67, 1,28, 1,19 (s, H-16, H-17 og H-19), 0,19 (m, TES).
13-dehydro-14(3-hydroksy-10-deacetylbaccatin III, 7,10-bis-trikloracetat: hvitt pulver, smp. 153°C [a]D<25> + 20 (CH2C12, C 0,75) IR (KBr) 3.431, 1.723, 1.692, 1.371, 1.269, 1.242, 1.223, 1.096 cm"<1>; <1>H-NMR (500 MH CDC13) : 6 8, 06 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C) , 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (s, H-10), 5,88 (d, J=6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, J=8,2 Hz, H-5), 4,47 (dd, J=10,6 7 Hz, H-7), 4,30 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,28 (d, J=8,2 Hz, H-20b), 4,13 (br d, J=2 Hz, H-14), 3,84 (d, J=6,9 Hz, H-3), 3,69 (br d, J=2 Hz, 14-OH), 3,62 (s, 1-OH), 2,52 (m, H-6a), 2,24 (s, OAc), 2,21 (s, OAc), 2,11 (s, H-18), 1,92 (m, H-6(3), 1, 74, 1, 56, 1,28 (s, -h-16, H-17 og H-19) , 0,94 (m, TES), 0,59 (m, TES). HRNS: 714.3092 (beregnet for C37H50Oi2Si 714.3092).
Eksempel IV
Oksidasjons/ hydroksylering av 7- trietylsilylbaccatin III
10 g aktivert Mn02 tilsettes til en løsning av 7-trietylsilylbaccatin III (1,0 g) i acetonitril (10 ml), med omrøring ved romtemperatur og overvåkning av reaksjonsut-vikling med TLC (petroleumseter-etylacetat 6:4; startmaterialet Rf cirka 0,25). Etter cirka to timer er dannelsen av 13-dehydroderivatet fullstendig (TLC-analyse, 13-dehy-droderivatets Rf cirka 0,45). Omrøring fortsetter deretter i cirka 188 timer, i løpet av den tiden tilsettes ytterligere Mn02 (10 g). 13-dehydroderivatet oksideres langsomt til det tilsvarende 14(3-hydroksyderivat (Rf cirka 0,38). Reaksjonsblandingen filtreres gjennom Celitt, og kaken vaskes med etylacetat. Løsningsmidlet dampes av og residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (40 ml, eluent petroleumseter-etylacetat 7:3) for å oppnå 126 mg av 13-dehydroderivatet, 479 mg (46%) av 14(3-hydroksy-13-dehydroderivatet og 189 mg av en blanding med begge.
13-dehydro-7-trietylsilylbaccatin III, hvitt pulver, smp. 210°C [a]D<25> - 48 (CH2C12, C 0,50) IR (KBr) 3.478, 1.728, 1.676, 1.373, 1.271, 1.240, 1.071, 1.026 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MH CDC13) : 5 8, 07 (Bz AA') , 7,64 (Bz, C) , 7,50 (Bz, BB'), 6,46 (s, H-10), 5,70 (d, J=6,9 Hz, H-2), 4,95 (d, J=8,2 Hz, H-5), 4,51 (dd, J=10,7 Hz, H-7), 4,32 (d, J=8,4 Hz, H-20a), 4,14 (d, J=8,4 Hz, H-20b), 3,92 (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,99 (d, J=20 Hz, H-14a), 2,68 (d, J =20 Hz, H-14b), 2,56 (m, H-6a), 2,29 (s, OAc), 2,18 (s, OAc), 2,08 (s, H-18), 1,68, 1,29, 1,20 (s, H-16, H-17 og H-19), 0,19.
13-dehydro-14(3-hydroksy-7-trietylsilylbaccatin III: hvitt pulver, smp. 220°C [a]D<25> + 19 (CH2C12, C 0,42) IR (KBr) 3.568, 1.710, 1.719, 1.686, 1.372, 1.282, 1.240, 1.219, 1.073 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MH CDCI3) : 5 8, 09 (Bz AA' ) , 7,60
(Bz, C), 7,51 (Bz, BB'), 6,39 (s, H-10), 5,89 (d, J=6,9 Hz, H-2), 4,94 (d, J=8,2 Hz, H-5), 4,47 (dd, J=10,7 Hz, H-7),
4,31 (br s, -H-20a + H-20a), 4,15 (s, H-14), 3,69 (d, J=6,9 Hz,H-3), 2,29 (s, OAc), 2,16 (s, H-18), 2,14 (s, OAc), 1,74, 1,21, 1,10 (s, H-16, H-17 og H-19), HRMS: 600.6112 0,19 (beregnet for C3iH360i2Si 600.6103).
Eksempel V
Fremstilling av 1, 14- karbonat- 13- dehydro- 7- tes- baccatin III
En løsning av 13-dehydro-14(3-hydroksy-7-trietylsilylbaccatin III (124 mg, 1,17 mmol) i CH2C12 (1 ml) og pyridin(0,56 ml, 6,8 mmol, 20 mol. ekv.) tilsettes dråpevis i 5 minutter til en løsning av fosgen (1,8 ml av en 20% løsning i toluen, 3,4 mmol, 20 mol ekv.) i CH2C12 (2 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og deretter nøytralise-res fosgenoverskuddet med en mettet NaHC03-løsning og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fase vaskes med en mettet NaHC03-løsning, saltløsning og tørkes (Na2S04) . Løsningsmidlet dampes av for å gi et rødaktig residu, som renses på en liten silikagelkolonne (cirka 5 ml, eluent heksan/etylacetat 8:2) for å oppnå 118 mg (92%) av karbo-natet. Når reaksjonen utføres med trietylamin som base uten den motsatte tilsetning, oppnås blanding av 1,14-karbonat og 2-debenzoyl-l,2-karbonat-14-benzoat (cirka 1:15).
13-dehydro-14(3-hydroksy-7-trietylsilylbaccatin III 1,14-karbonat, hvitt pulver, smp. 153°C [a]D<25> + 23 (CH2C12, C 0,75) IR (KBr) nr. med bånd OH 1.834, 1.734, 1.709, 1.373, 1.242, 1.225, 1.088, 1.057 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MH CDC13) : 6 7,99 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (s, H-10), 6,12 (d, J=6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, J=8,2 Hz, H-5), 4,78 (s, H-14), 4,44 (dd, J=10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,19 (d, J=8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,19 (s, H-18) , 1,92 (m, H-6(3), 1, 72, 1, 39, 1, 26 (s, -H-16, H-17 og H-19) , 0,90 (m, TES), 0,56 (m, TES). HRNS: 740.2851 (beregnet for C38H480i3Si 740.2864).
13-dehydro-14(3-hydroksybaccatin III 1,14-karbonat, hvitt pulver, smp. 240°C [a]D<25> - 2,5 (CH2C12, C 0,4) IR (KBr) 3.539, 1.831, 1.736, 1.240, 1.088, 1.068, 1.057, 1.024 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MH CDC13) : 5 7, 98 (Bz AA' ) , 7,61 (Bz, C) , 7,50 (Bz, BB'), 6,39 (s, H-10), 6,14 (d, J=6,9 Hz, H-2), 4,98 (d, J=8,2 Hz, H-5), 4,80 (s, H-14), 4,43 (dd, J=10,7 Hz, H-7), 4,35 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,24 (d, J=8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6a), 2,30 (s, OAc), 2,20 (s, OAc), 2,15 (s, H-18), 1,90 (m, H-6(3) , 1,74, 1,34, 1,25 (s, H-16, H-17 og H-19), HRMS: 626.2005 (beregnet for C33H34O1 626.1999).
Eksempel VI
Fremstilling av 1, 14- karbonat- 7- Q- trietylsilylbaccatin III
Et overskudd av NaBH4 (cirka 20 mg) tilsettes i små por-sjoner til en løsning av 13-dehydro-14(3-hydroksy-7-trietylsilylbaccatin III 1,14-karbonat (50 mg) i metanol (5 ml). Etter 30 minutter, tilsettes reaksjonsblandingen mettet NH4CI, ekstraheres med etylacetat, vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet fjernes, for å gi et residu som renses ved kolonnekromatografi på silikagel (cirka 5 ml, eluering med heksan-etylacetat 8:2) for å oppnå 35 mg av 13a-hydroksyderivatet og 9 mg av 13(3-hydroksyderivatet.
14(3-hydroksy-7-trietylsilylbaccatin III 1,14-karbonat [a]D<25 >- 35 (CH2C12, C 0,60) IR (KBr) 3.054, 1.819, 1.736, 1.603, 1.371, 1.261, 1.238, 1.090, 1.069 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MH CDCI3) : 5 8, 06 (Bz AA' ) , 7,65 (Bz, C) , 7,50 (Bz, BB'), 6,47 (s, H-10), 6,12 (d, J=6,9 Hz, H-2), 5,05 (br d, J=5,5 Hz, H-13), 4,98 (br d, J=9 Hz, H-5), 4,83 (d, J=5 Hz, H-14), 4,50 (dd, J=10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, J=8 Hz,H-20a), 4,23 (d, J=8 Hz, H-20b), 3,75 (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,56 (m, H-6a), 2,34 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 1,78 (m, H-6(3) , 1,35 (s, H-18), 1,75, 1,18, 0,95 (s, H-16, H-17 og H-19), 0,90 (m-TES) , 0, 62 (m, TES) .
14(3-hydroksy-7-trietylsilyl-13-epibaccatin III 1,14-karbonat, amorf [a]D<25> - 13 (CH2C12, C 0,60) IR (KBr) 3.630, 1.825, 1.734, 1.603, 1.375, 1.262, 1.091, 1.071, 1.049 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MH CDC13) : 5 8,01 (Bz AA' ) , 7,63 (Bz, C) , 7,48 (Bz, BB'), 6,44 (s, H-10), 6,12 (d, J=7,2 Hz, H-2), 4,90 (br d, J=9 Hz, H-5), 4,81 (d, J=8 Hz, H-14), 4,48 (br, J=8, H-13), 4,50 (dd, J=10,7 Hz, H-7), 4,41 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,31 (d, J=8 Hz, H-20b), 3,68 (d, J=7,2 Hz, H-3), 2,60 (m, H-6a), 2,32 (s, OAc), 2,26 (s, H-18), 2,21 (s, OAc), 1,80 (m, H-6(3), 1,72, 1,43, 1,27 (s, -H-16, H-17 og H-19), 0,93 (m, TES), 0,61 (m, TES).
Eksempel VII
Fremstilling av 13- dehydro- 14( 3- hydroksy- 7, 10- bistrikloracetyl- baccatin III 1, 14- karbonat
En løsning av 13-dehydro-14(3-hydroksy-7,10-bistrikloracetyl-baccatin III (200 mg) i CH2C12 (2 ml) og pyridin (1,12 ml, 20 ekv.) tilsettes i 5 minutter med en fosgenløsning (20% i toluen, 3,6 ml, 20 ekv.) i CH2C12 (2 ml). Blandingen omrøres ved r.t. i 1 time, deretter nøytraliseres fosgenoverskuddet med en mettet NaHC03-løsning (3 ml). Blandingen ekstraheres med CH2C12, den organiske fase vaskes med en mettet NaHC03-løsning, deretter med en mettet NaCl-løsning og tørkes over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet, renses residuet ved kromatografi på en silikagelkolonne (eluent heksan/AcOEt 9:1) for å oppnå 175 ml (89%) av kar-bonatet .
13-dehydro-14(3-hydroksy-7-10-bistrikloracetylbaccatin III 1,14-karbonat, amorft hvitt fast stoff. IR (KBr) 1.834, 1.771, 1.735, 1.709, 1.232, 1.103, 1.010, 854 cm-<1>.
<X>H NMR (200 MH CDC13) : 5 8, 03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C) , 7,50 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, J=6,7 Hz, H-2), 5,70 (br t, J=8,0 Hz,H-7), 4,95 (br d, J=8,2 Hz, H-20b), 4,77
(s, H-14), 4,02 (d, J=6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27-1,01 (m, H-16, H-17, H-19).
Eksempel VIII
Fremstilling av 14( 3- hydroksy- 10- deacetylbaccatin III 1, 14-karbonat
En løsning av 13-dehydro-14(3-hydroksy-7,10-bistrikloracetyl-baccatin III 1,14-karbonat (500 mg) i MeOH (8 ml) av-kjøles til 0°C på isbad og tilsettes fast NaBH4 (44 mg) i 5 minutter. Blandingen omrøres ved r.t. i 1 time, avkjøles deretter til 0°C. Aceton tilsettes (2 ml) i 5 minutter, blandingen konsentreres, tilsettes deretter AcOEt (10 ml) og filtreres gjennom Celitt. Den klare løsning vaskes med mettet NaCl-løsning og tørkes over Na2S04. Løsningsmidlet dampes av for å gi et residu (4,5:1 blanding av C13-epi-merer) som renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (eluent heksan/AcOEt 1:1) for å oppnå 251 mg av 13(3-epimeren og 55 mg av 13a-epimeren (88% totalt) av det avbe-skyttede karbonat.
13a-14(3-hydroksy-10-deacetylbaccatin III 1,14-karbonat, amorft hvitt fast stoff. IR (KBr): 3.520 (OH), 1.834, 1.709, 1.232, 1.103, 1.010, 854 cm-<1>.
<X>H NMR (200 MH CDC13) : 5 8, 03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C) , 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (s, H-10), 5,92 (d, J=6,7 Hz, H-2), 4,95 (br d, J=8,2 Hz, H-20b), 4,85 (m, H-13), 4,77 (s, H-14), 4,42 (br t, J=8,0 Hz, H-7), 4,02 (d, J=6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27-1,01 (m, H-16, H-17 ,H-19).
13a-14(3-hydroksy-10-deacetylbaccatin III 1,14-karbonat, amorft hvitt fast stoff. IR (KBr) 3.520 (OH), 1.834, 1.709, 1.232, 1.103, 1.010, 854 cm<-1>.
<1>H NMR (200 MH CDCI3) : 5 8, 03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C) , 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (s, H-10), 5,92 (d, J=6,7 Hz, H-2), 4,95 (br d, J=8,2 Hz, H-20b), 4,80 (m, H-13), 4,77 (s, H-14), 4,42 (br t, J=8,0 Hz, H-7), 4,02 (d, J=6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27-1,01 (m, H-16, H-17, H-19).
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstillingen av 14(3-hydroksy-l, 14-karbonat-deacetylbaccatin III, som omfatter de følgende trinn: a. beskyttelse av hydroksylene i 7- og 10-stillingene på 10-deacetylbaccatin III:
hvori R og Ri er valgt fra hydrogen, Ci-Cioalkyl eller aryl, Ci-Cioalkyl- eller aryl-karbonyl, trikloracetyl, Ci-C4tri-alkylsilyl; fortrinnsvis, når R og Ri er det samme, er de trikloracetyl, mens derimot når de er forskjellige, er R fortrinnsvis trikloracetyl og Ri er acetyl, eller R er trietyl eller trimetylsilyl og Ri er acetyl; b. totrinns oksidasjon for å gi derivatet oksidert til karbonyl i 13-stillingen og hydroksylert i 14-stillingen: c. karbonisering av de vicinale hydroksyler i 1- og 14-stillingene for å gi 1,14-karbonatderivatet: d. reduksjon av karbonylen i 13-stillingen: e. fjerning av beskyttelsesgruppene i 7- og 10-stillingene:
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori R og Ri er det samme og er trikloracetyl, eller R og Ri er forskjellige og da er R trikloracetyl og Ri er acetyl, eller R er trietyl eller trimetylsilyl og Ri er acetyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor R og Ri er trikloracetyl .
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvori beskyttelsestrinnet av hydroksyler i 7- og 10-stillingene utføres med triklor-acetylklorid i metylenklorid i nærvær av trietylamin og katalytiske mengder av N,N-dimetylaminopyridin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, hvori oksidasjonen av hydroksylen i 13-stillingen og hydroksyleringen i 14-stillingen utføres med mangandioksid eller vismutdioksid i et løsningsmiddel valgt fra acetonitril, aceton eller etylacetat/metylenkloridblandinger.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, hvor karbonerings-trinnet av hydroksylene i 1- og 14-stillingene utføres med fosgen i metylenklorid/toluenblanding i nærvær av pyridin.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, hvor reduksjonstrinnet til 13-hydroksy utføres med natriumborhydrid i metanol.
8. De følgende reaksjonsintermediater: 13-dehydro-14(3-hydroksy-10-deacetylbaccatin III, 1,14-karbonat-13-dehydro-7-trietylsilylbaccatin III, 13-dehydro-14 (3-hydroksy-7,10-bistrikloracetyl-baccatin III-l,14-karbonat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001869A IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2000-08-10 | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| PCT/EP2001/008730 WO2002012215A1 (en) | 2000-08-10 | 2001-07-27 | Process for the preparation of baccatin iii derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20030609L NO20030609L (no) | 2003-02-07 |
| NO20030609D0 NO20030609D0 (no) | 2003-02-07 |
| NO328124B1 true NO328124B1 (no) | 2009-12-14 |
Family
ID=11445705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20030609A NO328124B1 (no) | 2000-08-10 | 2003-02-07 | Fremgangsmate for fremstilling av baccatin III-derivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6828445B2 (no) |
| EP (1) | EP1307436B1 (no) |
| JP (1) | JP4907043B2 (no) |
| KR (1) | KR100853056B1 (no) |
| CN (3) | CN101130528A (no) |
| AT (1) | ATE277919T1 (no) |
| AU (2) | AU8204001A (no) |
| CA (1) | CA2418829C (no) |
| CZ (1) | CZ302810B6 (no) |
| DE (1) | DE60106057T2 (no) |
| DK (1) | DK1307436T3 (no) |
| ES (1) | ES2228929T3 (no) |
| HK (2) | HK1055964A1 (no) |
| HU (1) | HU229316B1 (no) |
| IL (2) | IL154330A0 (no) |
| IT (1) | IT1318678B1 (no) |
| NO (1) | NO328124B1 (no) |
| PL (1) | PL200868B1 (no) |
| PT (1) | PT1307436E (no) |
| RU (1) | RU2264394C2 (no) |
| SI (1) | SI1307436T1 (no) |
| SK (1) | SK286653B6 (no) |
| WO (1) | WO2002012215A1 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI20012186A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| ITMI20050614A1 (it) | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| US20080151139A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Itt Manufacturing Enterprises, Inc. | Addressable backlight for LCD panel |
| ES2389518T3 (es) * | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698712A (en) | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732341A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1275435B (it) | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| KR100345047B1 (ko) * | 1998-01-26 | 2002-07-19 | 한미약품공업 주식회사 | 신규한 탁산테르핀계 화합물 |
| IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
-
2000
- 2000-08-10 IT IT2000MI001869A patent/IT1318678B1/it active
-
2001
- 2001-07-27 ES ES01960578T patent/ES2228929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 IL IL15433001A patent/IL154330A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-27 DK DK01960578T patent/DK1307436T3/da active
- 2001-07-27 US US10/343,991 patent/US6828445B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 AU AU8204001A patent/AU8204001A/xx active Pending
- 2001-07-27 CN CNA2007101617507A patent/CN101130528A/zh active Pending
- 2001-07-27 AU AU2001282040A patent/AU2001282040B8/en not_active Expired
- 2001-07-27 CN CNB2005100873136A patent/CN100349882C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 SK SK159-2003A patent/SK286653B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 CN CNB018138675A patent/CN1254470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 AT AT01960578T patent/ATE277919T1/de active
- 2001-07-27 WO PCT/EP2001/008730 patent/WO2002012215A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-27 SI SI200130208T patent/SI1307436T1/xx unknown
- 2001-07-27 PT PT01960578T patent/PT1307436E/pt unknown
- 2001-07-27 PL PL360087A patent/PL200868B1/pl unknown
- 2001-07-27 DE DE60106057T patent/DE60106057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 CZ CZ20030365A patent/CZ302810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 EP EP01960578A patent/EP1307436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 JP JP2002518192A patent/JP4907043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 CA CA002418829A patent/CA2418829C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 HU HU0303832A patent/HU229316B1/hu unknown
- 2001-07-27 KR KR1020037001790A patent/KR100853056B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-27 RU RU2003103776/04A patent/RU2264394C2/ru active
-
2003
- 2003-02-06 IL IL154330A patent/IL154330A/en unknown
- 2003-02-07 NO NO20030609A patent/NO328124B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 HK HK03108269A patent/HK1055964A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-26 US US10/972,674 patent/US7078538B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-10 HK HK06108866A patent/HK1088325A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328124B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av baccatin III-derivater | |
| RU2275365C2 (ru) | Способ получения производных таксана | |
| AU2001282040A1 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| US7078432B2 (en) | Process for the preparation of the 14β-hydroxy-baccatin III-1,14-carbonate | |
| NO20110781L (no) | Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjon og en fremgangsmate for fremstilling derav | |
| NO334210B1 (no) | Produkter og fremgangsmåte for fremstilling av et taksanderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |