KR20030020454A - 바카틴ⅲ 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항종양작용을 갖는 신규한 탁산유도체를 제조하는데 유용한 중간체인 14β-하이드록시-1, 14-카르보네이트-데아세틸바카틴Ⅲ 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트-데아세틸바카틴Ⅲ유도체 합성에 유용한 신규중간체 및 그들의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제법으로 얻어진 중간체는 항종양작용(antitumor activity)을 갖는 신규 탁산 유도체의 제조에 사용될 수 있다.
탁산류(taxanes)화합물은 최근에 개발된 항종양제(antitumor agents)의 가장 중요한 품목(classes)중 하나이다. 파크리탁셀(paclitaxel)은 주목나무(Taxus brevifolia)의 바크(bark)에서 분리한 디텔펜계복합체(complex diterpene)이고,암치료시 선발화합물(lead compound)로 고려되고 있다.
현재 고약리작용을 갖고 개선된 약물동력작용을 갖는 탁산유도체 개발을 위해서 심도깊은 연구가 수행되고 있다. 특히 기본골격을 여러 가지로 수정한 바카틴Ⅲ유도체에 관한 연구가 진행중이다.
전술한 화합물의 예로서 미국특허 제5,705,508호, WO 97/43291, WO 96/36622 에는 14β-하이드록시 바카틴Ⅲ 유도체가 기재되어 있다. 현재 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트-데아세틸바카틴Ⅲ유도체는 14β-하이드록시-데아세틸바카틴Ⅲ 전구체로부터 제조되며, EP 559,019에 기재되어 있는 바와같이 탁수스 월리치아나(Taxuswallichiana)의 잎 추출시 소량으로 얻어질 수 있는 천연화합물이다. 따라서, 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트-데아세틸바카틴Ⅲ 유도체를 간단하고 효과적으로 제조할 수 있는 신규의 중간체나 통상적인 방법보다 변형된 방법의 필요성이 강하게 대두되었다.
연구를 거듭하던중, 14β-하이드록시-바카틴Ⅲ 대신 출발물질로 탁수스바카타(Taxus baccata)의 잎에서 대량으로 쉽게 분리되는 10-데아세틸바카틴Ⅲ을 사용하는 방법으로 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트-데아세틸바카틴Ⅲ을 제조할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트-데아세틸바카틴Ⅲ의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
[발명의 구성]
본 발명은 하기 공정으로 구성된 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트-데아세틸바카틴Ⅲ의 제조방법에 관한 것이다.
(하 기)
1. 10-데아세틸바카틴Ⅲ의 7번과 10번위치에서 하이드록시 그룹을 보호하는 공정;
상기식에서, R과 R1은 수소, C1-C10알킬 또는 아릴, C1-C10알킬-또는 아릴-카르보닐, 트리클로로아세틸, C1-C4트리알킬실릴이고;
바람직한 것은, R과 R1이 동일하면 그들이 트리클로로아세틸이며, 그들이 다르면 R이 트리클로로아세틸이고, R1이 아세틸이거나, 또는 R이 트리에틸 또는 트리메틸실릴이고 R1이 아세틸이 바람직하며;
2. 13번 위치에서 산화되고, 14번위치에서 하이드록실화된 화합물유도체를 얻기 위하여 2개공정으로 산화(two-step oxidation)시키는 공정;
3. 1번과 14번 위치에서 비시날 하이드록실(vicinal hydroxyl)을 카르보네이션시켜 1,14-카르보네이트 유도체를 얻는 공정;
4. 13번 위치에서 카르보닐(carbonyl)을 환원시키는 공정;
5. 7번과 10번위치에서 보호그룹을 제거하는 공정;
7번과 10번 하이드록실의 보호방법은 홀튼(Holton)등의 Tetrahedron Letters 39,(1998)2883-2886에 기재된바 있고, 출발물질은 데아세틸바카틴Ⅲ 하이드록실의 선택적보호는 그들의 상이한 반응성 때문에 가능하다. 특히 아실화제, 알킬화제 또는 실릴화제에 대한 반응성은 C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(1)-OH 순서로 다양함이 알려져 있으므로, 7번과 10번위치에 있는 하이드록실 그룹이 선택적으로 보호되는 반면 1번과 13번 위치에 있는 하이드록실 그룹은 보호되지 않는다.
나아가, 반응조건을 달리하므로서, 7번과 10번 위치에서 하이드록실의 반응능력의 역전이 가능하므로 그들의 상이한 치환체를 얻을 수 있다. 10번과 7번위치에서 하이드록실의 보호공정중 사용될 수 있는 반응물(reactants)이나 반응조건의 실예가 상기 인용된 공개문헌중에 기재되어 있다.
13번위치에서 하이드록실의 산화공정은 아세토니트릴, 아세톤 또는 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드 9:1 혼합물중에서 선택된 용매중에서 세차게 저어주면서 이산화망간(manganese dioxide) 또는 이산화비스머스(bismuth dioxide)로 산화시키고, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 아세톤중에서 이산화망간으로 수행하는 것이다. 반응을 빨리 진행시키면 13번 위치에서 산화가 이루어진 유도체를 반응매질중에서 회수될 수 있지만, 반면 반응이 길게 이루어지면 13번 위치에서 산화가 이루어지고, 14번 위치에서 하이드록실화된 유도체를 얻을 수 있다.
계속하여 1번과 14번 위치에서 하이드록실의 카르보네이션공정은, 피리딘 존재하 메틸렌클로라이드/톨루엔 혼합물중에서 포스겐 또는 트리포스겐으로 통상 이루어진다. 계속하여 얻어진 1,14-카르보네이트 유도체는 13번 위치에서 쉽게 환원이 이루어져 대응하는 13-하이드록시 유도체를 얻을 수 있다. 전기 환원 공정은 13번 위치에서 카르보닐에 대한 위치선택적으로(regioselectively)이루어지며, 반면, 9번위치에서 카르보닐은 변화없이 남아 있고, 입체선택적으로(stereoseletivety) 거의 독점적으로 13-α이성체를 얻는다. 반응은 통상 메탄올중에서 소디움보로하이드라이드로 이루어지며 고수율로 얻어진다.
마지막공정은 7번과 10번 위치에서 하이드록실의 탈보호시켜 최종 목적물질인 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트데아세틸바카틴Ⅲ을 얻는 공정으로 구성되어 있다.
7번위치와 10번위치에서 하이드록실의 선택적 탈 보호공정중에 사용될 수 있는 반응조건이나 반응물은 쳉(Zheng)등의 Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001 및 다타(Datta)등의 J. Org. Chem., 1995, 60, 761에 기재된바 있다. 얻어진 최종목적물은 탁산유도체의 변형을 위한 합성시 아주 유용한 중간체이다.
상술한 바와같이, 상술한 중간체(intermediate)가 지금까지는 탁수스 월리치아나(Taxus wallichiana)의 잎을 추출하여 얻어지는 14β-하이드록시바카틴Ⅲ을 출발물질로 하여 낮은 수율로만이 제조되었다. 본 발명의 공정에 따르면 대량으로 얻을 수 있는 화합물을 출발물질로 하여 고수율로 동일한 중간체(intermediate)를 얻을 수 있는 것이다. 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트 데아세틸바카틴Ⅲ으로부터 출발하여 제조될 수 있는 항종양작용을 갖는 화합물의 예로는 미국특허 제5,705,508호, WO 97/43291, WO 96/36622 등에 기재된 바 있다.
본 발명의 방법중 바람직한 태양에 따르면, 데아세틸바카틴Ⅲ을 트리에틸아민 존재하 메틸렌클로라이드중에서 트리클로로아세틸클로라이드와 반응시키고 이때 촉매량으로 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하는 것이다.
보호그룹으로서 트리클로로아세테이트의 사용은 본 발명의 방법에 따르는 산화공정, 카보네이션 공정 및 환원공정에서 매우 유익하다는 것이 입증되었다. 특히 출발물질로부터 정량적수율로 얻어지는 7,10-비스-트리클로로아세테이트유도체는, 산화공정과 카보네이션공정후 트리클로로아세틱그룹의 동시 탈보호가 이루어져 13번위치에서 쉽게 환원되어 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트-데아세틸바카틴Ⅲ을 얻을 수 있는 것이다. 촉매량의 DMAP의 사용은 산업적 및 환경적 관점에서, 현재 이와같이 기질을 파리딘중에서 아실화 하는 동안 잔류 용매가 남아있다는 문제점을 고려할 때 유리하다는 것은 명백하다.
상술한 바람직한 태양에 따라 얻어진 하기 중간체도 본 발명의 일부분에 속한다:
이하 본 발명의 실시예를 상세히 기재한다.
실시예 Ⅰ
7,10-비스트리클로로아세틸-10-데아세틸바카틴Ⅲ의 제조.
제1공정:
트리클로로아세틱 안하이드라이드 4.77 ml(42.32 mmol)를 건조메틸렌클로라이드 125 ml 와 피리딘 42 ml 중에 10-데아세틸바카틴Ⅲ 10 g(18.4 mmol)을 녹인용액을 방울방울 가한다.
반응혼합물을 3시간동안 저어준후, 반응완결을 n-헥산/에틸아세테이트 1:1 혼합물을 희석게하는 실라카겔상 TLC로 확인한다. 반응이 완결후, 메탄올 5 ml를 과량의 트리클로로아세틱안하이드라이드가 파괴되도록 첨가한다음 물을 첨가한다. 유기층을 피리딘이 제거되도록 산성물(HCl)로 완전하게 세척하고, 반면 잔여유기층은 MgSO4상에서 건조시키고 진공하 건조농축 시킨후, 클로로포름으로 결정화시켜 연황색의 고체(17 g)을 얻는다.
제2공정:
10-데아세틸바카틴Ⅲ(10 g, 18.38 mmol)을 CH2Cl2(120 ml)중에 현탁시키고, 여기에 DMAP(220 mg, 1.14 mmol, 0.1당량)을 가하고 빙욕상에서 0℃로 냉각시킨다. Et3N(10.26 ml, 73.6 mmol, 4당량)을 즉시 첨가한후, Cl3CCOCl(4.12 ml, 36.8 mmol, 2당량)을 10℃이하 온도를 유지하면서 질소기류하 5분동안 첨가한다.
첨가가 끝난후, 혼합물을 15분간 빙욕상에서 저어주면서 방치한후, 욕상을 제거하고 실온에서 1시간동안 반응물을 저어준다.
반응 1시간후 TLC(AcOEt 2/n-헥산 3, Rf 10-DABⅢ=0.05, Rf 7,10-비스트리클로로아세틸-10-DABⅢ=0.26)로 첵크한후 Cl3CCOCl (1 ml, 0.5당량)을 첨가한다.
저어주는 것을 실온에서 10분간 계속한후, 반응물을 분쇄된 얼음 160 g을 포함한 비이커에 넣은후 실온에서(약 1시간) 평형(equilibrium)되도록 저어주면서 방치한다. 수층을 분리하고 CH2Cl2(3×40 ml)로 추출한다. 모은 유기층을 1N염산(20 ml)으로 세척하고 다음 NaHCO3포화용액(20 ml)으로 세척한다음, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발제거한다.
조원료량(crude weight): 16.5 g, 클로로포름으로 결정화후 1R1H-NMR 및 [α]D스펙트라를 측정하였는바, 피리딘 및 트리클로로아세틱 안하이드라이드를 사용하여 얻은 화합물의 1R등과 일치하였다.
실시예Ⅱ
7,10-비스트리클로로아세테이트 10-데아세틸바카틴Ⅲ의 13번 위치에서의 산화와 14번 위치에서의 하이드록실화 반응.
활성 MnO230 g을 아세토니트릴(40 ml)중에 10-데아세틸바카틴Ⅲ 7,10-비스트리 클로로아세테이트(3 g)이 용해된 용액에 첨가하고, 얻은 현탁액을 실온에서 자기교반기로 저어준후 TLC(석유에텔-에틸아세테이트 5:5 ; 출발물질 Rf는 약 0.31)로 반응진행과정을 모니터한다.
약 1시간후 13-데하이드로 유도체 형성이 완료되었다. (TLC분석, 13-데하이드로유도체의 Rf는 약 0.50 이였다) 다음 약 72시간동안 계속하여 저어주면 13-데하이드로유도체는 천천히 대응하는 14β-하이드록시 유도체(Rf 약 0.36)로 산화가 이루어진다.
반응혼합물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과시킨후, 케이크를 에틸아세테이트로 반복하여 세척하였다. 용매를 증발제거하고 잔사는 실리카겔상 컬럼 클로마토그래피(100 ml, 용리제 석유에텔-에릴에세데이트 7:3)로 정제하여 13-데하이드로유도체 170 mg과 14β-하이드록시-13-데하이드로유도체 2.38 g을 얻었다.
13-데하이드로-14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴Ⅲ,7,10-비스트리클로로아세테이트:
백색결정;
융점 97℃;
1R(KBr disc): 3440, 1780, 1767, 1736, 1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 cm-1;
실시예Ⅲ
7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ의 산화/하이드록실화 반응:
활성 MnO210g을 아세토니트릴 (10 ml)중에 7-트리에틸 실릴바카틴Ⅲ(1.0 g)이 용해된 용액에 첨가하고, 얻은 현탁액을 실온에서 자기교반기로 저어준후 TLC(석유에텔-에틸아세테이트 6:4; 출발물질의 Rf는 약 0.25)로 반응진행과정을 모니터한다. 약 2시간후 13-데하이드로유도체의 형성이 완료되었다. (TLC분석, 13-데하이드로유도체의 Rf치는 약 0.45 이었다). 다음 약 188시간동안 계속하여 저어주면서 추가하여 MnO2(10 g)을 첨가한다. 13-데하이드로유도체는 천천히 산화되어 대응하는 14β-하이드록시유도체(Rf 약 0.38)로 된다.
반응화합물을 셀라이드(Celite)를 통하여 여과시킨후, 케이크는 에틸아세테이트로 세척한다. 용매를 증발제거하고 잔사는 실리카겔상 컬럼클로마토그래피(40 ml, 용리제 석유에텔-에틸아세테이트 7:3)로 정제하여 13-데하이드로유도체 126 mg, 14β-하이드록시-13-데하이드로유도체 479 mg(46 %)과 이들둘의 혼합물 189 mg을 얻었다.
13-데하이드로-7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ.
백색결정;
융점 168℃;
[α]D 25-35 (CH2Cl2, C 0.67);
1R(KBr)3488, 1726, 1711, 1676, 1373, 1269, 1244, 1230, 1105, cm-1;
13-데하이드로-14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴Ⅲ, 7, 10-비스트리클로로아세테이트:
백색결정;
융점 153℃;
[α]D 25+20 (CH2Cl2, C 0.75);
1R(KBr) 3431, 1723, 1692, 1371, 1269, 1242, 1223, 1096 cm-1;
실시예 Ⅳ
7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ의 산화/하이드록실화 반응.
활성 MnO210 g을 아세토나트릴(10 ml)중에 7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ(1.0 g)이 용해된 용액에 첨가하고, 실온에서 저어주고 TLC(석유에텔-에틸아세테이트 6:4 ; 출발물질의 Rf치는 약 0.25)로 반응진행과정을 모니터한다. 약 2시간후 13-데하이드로유체의 형성이 완료되었다(TLC분석, 13-데하이드로유도체의 Rf치는 약 0.45 이었다).
다음 약 188시간동안 계속하여 저어주면서 추가하여 MnO2(10 g)을 첨가한다. 13-데하이드로유도체는 천천히 산화되어 대응하는 14β-하이드록시 유도체(Rf치 약 0.38)로 된다. 반응혼합물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과시킨후, 케이크는 에틸아세테이트로 세척한다.
용매를 증발제거시키고 잔사는 실리카겔상 컬럼클로마토그래피(40 ml, 용리제 석유에텔-에틸아세테이트 7:3)로 정제하여 13-데하이드로유도체 126 mg, 14β-하이드록시-13-데하이드로유도체 479 mg(46 %) 및 이들둘의 혼합물 189 mg을 얻었다.
13-데하이드로-7-트리에틸실리바카틴Ⅲ:
백색결정;
융점 210℃;
[α]D 25-48 (CH2Cl2, C 0.50);
1R(KBr) 3478, 1728, 1676, 1373, 1271, 1240, 1071, 1026 cm-1;
13-데하이드로-14β-하이드록시-7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ:
백색결정;
융점 220℃;
[α]D 25+19 (CH2Cl2, C 0.42);
1R(KBr) 3568, 1710, 1719, 1686, 1372, 1282, 1240, 1219, 1073 cm-1;
실시예 Ⅴ
1.14-카르보네이트-13-데하이드로-7-테스(tes)바카틴 Ⅲ.
13-데하이드로-14β-하이드록시-7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ(124 mg, 1.17 mMol)을 CH2Cl2(1 ml)와 피리딘(0.56 ml, 6.8 mMol, 20몰당량)중에 녹인 용액을 포스겐(톨루엔에 녹인 20%용액 1.8 ml, 3.4 mMol, 20몰당량)을 CH2Cl2(2ml)중에 녹인 용액에 5분간에 걸쳐 방울방울 가한다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 저어준후, 계속하여 과량의 포스겐을 NaHCO3포화용액으로 중화시키고 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 NaHCO3포화용액, 부린(brine)으로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발제거시켜 분홍색 잔사를 얻고 스몰실리카젤컬럼(약 5 ml, 용리제 헥산/에틸아세테이트 8:2)으로 정제하여 대응하는 카르보네이트 118 mg(수율 92 %)을 얻는다. 상기 반응이 역부가(reverse addition)없이 염기로서 트리에틸아민으로 수행시는 대응하는 1,14-카르보네이트와 2-데벤조일-1,2-카르보네이트-14-벤조에이트의 혼합물(약 1:15)이 얻어진다.
13-데하이드로-14β-하이드록시-7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ1,14-카르보네이트:
백색결정;
융점 153℃;
[α]D 25+23 (CH2Cl2, C 0.75);
1R(KBr), OH밴드번호, 1834, 1734, 1709, 1373, 1242, 1225, 1088, 1057 cm-1;
13-데하이드로-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1, 14-카르보네이트;
백색결정;
융점 240℃;
[α]D 25-2.5 (CH2Cl2, C 0.4);
1R(KBr) 3539, 1831, 1736, 1240, 1088, 1068, 1057, 1024 cm-1
실시예 Ⅵ
1.14-카르보네이트-7-0-트리에틸실릴바카틴Ⅲ의 제조.
NaBH4(약 20 mg)과량을 메탄올 (5 ml)중에 녹아있는 13-데하이드로-14β-하이드록시-7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ 1,14-카르보네이트(50 mg)의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 30분후, 반응혼합물에 포화 NH4Cl을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한다음, 부린(brine)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨후, 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔상 컬럼클로마토그래피(약 5 ml, 용리제 헥산-에틸아세테이트8:2)로 정제하여 13α-하이드록시유도체 35 mg과 13β-하이드록시유도체 9 mg을 얻었다.
14β-하이드록시-7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ 1,14-카르보네이트:
[α]D 25-35 (CH2Cl2, C 0.60);
1R(KBr) 3054, 1819, 1736, 1603, 1371, 1261, 1238, 1090, 1069 cm-1;
14β-하이드록시-7-트리에틸실릴-13-에피바카틴Ⅲ 1,14-카르보네이트;
무정형(amorphous);
[α]D 25-13 (CH2Cl2, C 0.60);
1R(KBr) 3630, 1825, 1734, 1603, 1375, 1262, 1091, 1071, 1049 cm-1;
실시예Ⅶ
13-데하이드로-14β-하이드록시-7,10-비스트리클로로아세틸-바카틴Ⅲ 1,14-카르보네이트의 제조.
13-데하이드로-14β-하이드록시-7,10-비스트리클로로아세틸-바카틴Ⅲ(200 mg)을 CH2Cl2(2 ml)와 피리딘(1.12 ml, 20당량)중에 녹인 용액을 CH2Cl2(2 ml)중에 녹인 포스겐(톨루엔중 20 % 용액, 3.6 ml, 20당량)용액에 5분간 첨가한다.
혼합물을 실온에서 1시간동안 저어준후, 과량의 포스겐을 NaHCO3포화용액(3 ml)로 중화시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층은 NaHCO3포화용액으로 세척한다음, NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 잔사를 실리카겔컬럼 상에서 클로마토그래피(용리제, 헥산/AcOEt 9:1)로 정제하여 대응하는 카르보네이트 175 mg(수율 89 %)을 얻었다.
13-데하이드로-14β-하이드록시-7,10-비스트리클로로아세틸-바카틴Ⅲ 1,14-카르보네이트;
무정형백색고체(amorphous white solid);
1R(KBr) 1834, 1771, 1735, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm-1;
실시예Ⅷ
14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴Ⅲ 1,14-카르보네이트의 제조.
13-데하이드로-14β-하이드록시-7,10-비스트리클로로아세틸-바카틴Ⅲ 1,14-카르보네이트(500 mg)을 메탄올(8 ml)중에 녹인 용액을 빙욕상에 0℃로 냉각시키고 고체 NaBH4(44 mg)을 5분간에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 저어준후, 0℃로서 냉각시킨다. 아세톤(2 ml)은 5분간에 걸쳐 첨가한후, 혼합물을 농축시키고, AcOEt(10 ml)를 첨가한다음 셀라이트(celite)를 통하여 여과한다. 맑은 용액을 NaCl 포화용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발제거시킨 잔사(C13 에피머들의 4.5:1 혼합물)를 실리카겔컬럼상의 클로마토그래피(용리제 헥산/AcOEt 1:1)로 정제하여 대응하는 탈 보호된 카르보네이트의 13β-에피머 251mg과 13α-에피머 55 mg(총수율 88 %)을 얻었다.
13α-14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴Ⅲ 1,14-카르보네이트:
무정형백색결정(amorphous white solid);
1R(KBr) 3520(OH), 1834, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm-1;
13α-14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴Ⅲ 1,14-카르보네이트;
무정형백색결정(amorphous white solid);
1R(KBr) 3520(OH), 1834, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm-1;
[발명의 효과]
본 발명에 따르면, 항종양작용을 갖는 신규 탁산유도체들의 합성중간체로서 유용한 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트-데아세틸바카틴Ⅲ을 고수율로 제조할 수 있는 특장점이 있다.
Claims (8)
- 하기 공정으로 구성된 14β-하이드록시-1,14-카르보네이트-데아세틸바카틴Ⅲ의 제조방법.(하 기)1. 10-데아세틸바카틴Ⅲ의 7번과 10번위치에서 하이드록시 그룹을 보호하는 공정;상기식에서, R과 R1은 수소, C1-C10알킬 또는 아릴, C1-C10알킬-또는 아릴-카르보닐, 트리클로로아세틸, C1-C4트리알킬실릴이고;바람직한 것은, R과 R1이 동일하면 그들이 트리클로로아세틸이며, 그들이 다르면 R이 트리클로로아세틸이고, R1이 아세틸이거나, 또는 R이 트리에틸 또는 트리메틸실릴이고 R1이 아세틸이 바람직하며;2. 13번 위치에서 카르보닐로 산화되고, 14번위치에서 하이드록실화된 화합물유도체를 얻기 위하여 2개공정으로 산화(two-step oxidation)시키는 공정;3. 1번과 14번 위치에서 비시날 하이드록실(vicinal hydroxyl)을 카르보네이션시켜 1,14-카르보네이트 유도체를 얻는 공정;4. 13번 위치에서 카르보닐(carbonyl)을 환원시키는 공정;5. 7번과 10번위치에서 보호그룹을 제거하는 공정;
- 제1항에 있어서, R과 R1이 동일하며 트리클로로아세틸이거나 또는 R과 R1이 다르며, R이 트리클로로아세틸이고 R1이 아세틸이거나, 또는 R이 트리에틸 또는 트리메틸실릴이고 R1이 아세틸인 제조방법.
- 제2항에 있어서, R과 R1이 트리클로로아세틸인 제조방법.
- 제3항에 있어서, 7번위치와 10번위치에서 하이드록실 보호공정이 트리에틸아민과 N,N-디메틸아미노피리딘 촉매량 존재하 메틸렌 클로라이드중에서 트리클로로아세틸클로라이드로 수행되는 제조방법.
- 제1항 내지 제4항에 있어서, 13번 위치에서 하이드록실의 산화공정과 14번 위치에서 하이드록실화 공정이 아세토니트릴, 아세톤 또는 에틸 아세테이트/메틸렌클로라이드 혼합물중에서 선택된 용매중에서 이산화 망간 또는 이산화비스머스로 이루어지는 제조방법.
- 제1항 내지 제5항에 있어서, 1번과 14번 위치에서 하이드록실의 카르보네이션 공정이 피리딘 존재하 메틸렌클로라이드/톨루엔 혼합물중에서 포스겐으로 이루어지는 제조방법.
- 제1항 내지 제6항에 있어서, 13번 위치에 하이드록시의 환원공정이 메탄올중 소디움 보로하이드라이드로 이루어지는 제조방법.
- 다음의 반응 중간체 화합물들(intermediates).(다 음)7,10-비스 트리클로로아세틸-10-데아세틸바카틴Ⅲ,13-데하이드로-14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴Ⅲ,13-데하이드로-14β-하이드록시-7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ,1,14-카르보네이트-13-데하이드로-7-트리에틸실릴바카틴Ⅲ,1,14-카르보네이트-7-0-트리에틸실릴바카틴Ⅲ,13-데하이드로-14β-하이드록시-7,10-비스트리클로로아세틸-바카틴Ⅲ 1,14-카르보네이트.
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