HU229316B1 - Process for preparation of baccatin iii derivatives - Google Patents
Process for preparation of baccatin iii derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU229316B1 HU229316B1 HU0303832A HUP0303832A HU229316B1 HU 229316 B1 HU229316 B1 HU 229316B1 HU 0303832 A HU0303832 A HU 0303832A HU P0303832 A HUP0303832 A HU P0303832A HU 229316 B1 HU229316 B1 HU 229316B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ennek
- χχχ
- denotes
- groups
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 trichloroacetyl group Chemical group 0.000 description 3
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXQCVZYHBHJRI-UHFFFAOYSA-N 2-oxidoazaniumylidyneacetonitrile Chemical class [O-][N+]#CC#N CBXQCVZYHBHJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N gamma-cyhalothrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
á találmány új köztítemékekre ~ amelyek felhas^álbatők Hp-bídroxI-lJÁ-karimnátdemcetilhakkatin OI származékok előállításánál - és ezek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti oljáráasal előállítható kőztttermékok felhasználhatók új, ttunorelíeni hatású taxán-szártnazékok előállítására.
A taxának az utóbbi években kifejlesztett tumorelleni hatóanyagok egyik legfontosabb csoportját alkotják. A paclifaxel egy olyan komplex ditotpén, amelyet a Taxus brevifblía kérgéből Izoláltak, és amely jelenleg a rák terápiájában a vezető vegyületnek tekinthető. Intenzív kutatómunka folyik napjainkban olyan taxán-származékok kidolgozására, amelyeknek megnövelt a farmakológia! aktivitása és javított a farmakokinetikai profilja. Közelebbről egy ilyen
kutatási terület az alapszerkezettlkben különbözőképpen módosított bakkatin Hl származékok előállítására vonatkozik. Áz ilyen módosított vegyületekre példaképpen megemlíthetjük az § /1)5 50S számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a WO 97/43291 és WO 96/36Ő22 számé nemzetközi közrebocsátás! iratokban ismertetett 14^-hidroxi-bakkatin Π1 származékokat Jelenleg a 14^“hidroxi-I,14“k<bonát-dezae^ííbákkatin 111 származékokat 14^-bid.roxi-dezacetilbakkatm KI pmkurzorbóí kiindulva állítják elő. Áz utóbbi vegyüiet egy olyan természetes vegyüiet, amely kis mennyiségekben előállitbafő az 559019 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon Taxus waliíehíana leveleinek extrahálása útján. Igen erős tehát az igény olyan új közti termékekre vagy egyszerűen hasznosítható alternatív módszerekre, amelyek lehetővé tennék .I4p-bidroxi-l ,14-kafbo»át-dez.aeetiibakkatín ΠΙ származékok egyszerű és hatékony előállítását.
Felismertük, hogy 14p-bidmxi~ 1,14~karbonát~dezaeetilbakkatin 111 előállítható olyan eljárásban, amelynél kiindulási anyagként .10~dazecetdbakkatto III vegyüíetet hasznosítunk. Á Í4p-hidroxí~hakkafm 1(1 vegyidéitől ellentétben ez az utóbbi vegyüiet könnyen elkülöníthető nagy ntotmyiségekfeen TakW baueaU leveleiből.
A fentiek'alapján a találmány tárgya eljárás Hp-ábdroxi-LH-karbonáttdezaeetib bakkatin 1.11 előállítására, A Wálntáoy értelmében úgy járunk el, bogv
á) a 1 ö-dezaeetdhakkattn 111 7- és 10-'helyzeteiben elhelyezkedő bidroxilesoportokat megvédjük:
··*>
- az utóbbi képletben R és lO egymástól függeHeaSl hidrogénatonmt, I~10 szénatomot tartalmazó alkíl- vagy anicsoportot, í-1.0 szénatomot tartahnazé atkilkarbonil- vagy arííkatbonilcsoportot, trikióracetilcsoportot vagy sz. álkérészekben 1-4 szénatomot tartalmazó nialkilsziíílcsoportot jelem, mímellett előnyösen tzlklóracetilesoportot. jelentenék, ha jelentésük azonos, vagy ha jelentésük különböző, akkor R előnyösen tókloraceiilcsepertoi és R* acetilcsoportot vagy R ideit! csoportot vagy tómetilszíhlescgamot és R* acetilcsoportot jelent
b) kétlépéses oxidálást végzünk B-helyxetben oxidált és a 14-helyzetben hidroxilezett származék előállítására:
c) az 1- és 14-helyzető szomszédos hidroxilcsoportokat karbonálásnak vetjük alá ls14~ karbonát-származék előállítására:
d) a 1.3-helyzetü karbonilcsoportot redukáljak:
e) a 7“ és 1 (Mtelyzető vM&soportokat eMvolí^hk:
A ?- és tO-Mymő hidroxllosojmmk megvédésére alkalmas módszereket ismertetnek Holton és mnnkatfeaí a Tetrahedron tettem, 39, 2883-2830 (1998) szakirodalmi helyen. Á kiindulási áéranehihákkatln Hl hídtoxilmoportj®nak szelektív megvédései essek eltérő reaktivitása teszi lehetővé* Közefehbrél megállapítottak, hogy aeilezteerekkel, alkltuzószereklrel vegy szililezőszmáíkel szemben mutatott reakcióképesség váltók a kővetkező sorrendben; C{?>OHXXlt>>OH>C(n>OH>C<l>OB Beán a ?- és EEhoiyreiü csoportok szelektíven megvédhetők, miközben az I- és 13-helyzetű hidroxiissöportok szabadon nwadmk, Továbbá a reakciókörülmények megvMtóatásávai lehetséges megfedhm a ?- és lO-helyzehi hidrexilcwporíök resksiéképussdgdnoh sorrendjét, miáltal még inkább lehetővé válik különböző csoportokkal való sxnhsxíltoálásuL A íéohokhun említett publikációban ismertetésre kerülnek azok a reaktámok és reokdőkorülmánynk amelyek hasznosíthatók a lö- és ?helyzetű hidtólesoportok megvédésére.
A 13-heIyzetü tndmxilcsoport oxsdálását végroiugthnguk maa^sdioxiddal vagy btóutdbxíddal oldószerként aeeionlhilt acetoni vagy edlacctát és meülénkloríd 9:1 térim gatsrányh «legyet használva, .intenzív keverés közben. Előnyösen nmgándioxldni hasznosítunk aeetonítrílben vagy acetonban, A reakció gyorsait végbemegy a 13-helyzetü oxidált szánnazétet adva, amely azután elkülöníthető a reekcíöelegybŐL Hosszabb reakció esetén viszont I3~heíyzetben oxidált és M-holyzothoa hldrosllazoit származék képződik.
Az Γ- és 14-helyzeté hldrosltéeopotéok kzrbooátesopotétá ezután történő átalakítását végmhajthatjuk rmtézccim foszgérmel vagy tníbsxgánnel metiléoklorid és toktól elegyében plridin jelenlétében. Ezt kővetően ez igy kapott E,.14-karó»»átezróoíezék könnyen reáukálható a 13-helyzetben, a megfelelő 13-hidmxi-számtazékot adva. Ez a redukálás végrehajtható tvgiosztéeköv módon a tróhelyzeró haróoróleeopotttel, miközben a téhehzzróő karbonilcsoport változatlan mami, ugyanakkor ez a redukálás sztereosxelektlv módon megy végbe, csaknem kizárólag a róa-lzomert adva. Bzt a reatéhatást rendszerint náMumMrhidríddel metanolban hajtjuk végre, nagy hozamokkal, Az utolsó lépés során a 7- és lö-helyzoiü hl droxilcsoportok védőesnpor^ai t el távolítj uk, amikor végtermékként í 4 β -hkboxi- 1,14 karbonát-dezacetiibakktóin Hl vegyületet kapunk. A 7- éa Kkhelyzető lűdroxilcsoportok védőesoporyainak szelektív eltávolításához haswosrthato tcskeiőkörtéményeket és mutánsokat Xhaag mmikatársal a Tetnróetéon Leró, .36, 2001 (1995) szakirodalmi helyes, illetve Datta és munkatársai a J. Org. Chem., tél 7Ő'I (1995) szakirodái»» helyen ismertetnek. Az Igy kapcát végtermék rendkívül előnyösen hasznosítható köztifermék kolőöboző tsxán-szánoazékok szmtézisénéL Miként azt a korábbiakban említettük, napjainkig ezt a köztiterotéket 14β~ bídroxltétékróté 01 vegyületből állították elő, mely utóbbi vegy ület csak alacsony hozamokkal ál kiható öté Taans mlltéhtéss leveleinek exlmbálróa téján, A találmány szerinti eljárás lehetövé teszt a I4p»hidroxi»l,14-karbonM-deza«^ilbttékatin Hl vegyülő! »sgv hozamokkal történő előállítását nagy mennyiségben hozzáférhető kiindulási anyagból., 14p~hidroxM,'!4karbonát-dmeedlbakkstin 111 vegyöletet mint kiindulási anyagot hasznosító, tumorelleni hatású vegyülték előállítására alkalmas téjárásobh ismertetnek. például az 5 705 5Ö§ számé amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a WO 97/43241. vegy WO 9Ö/3Ő622 számé nemzetközi közneboesátáté utónkban,
A itéátafey szerinti eljárté egy előnyős foganatosítást módja érletétében dezscetik bakkatin ΙΠ vegyületet mkiőraeetOkleriddai migéltétuak modléttékródha» öiet.dnntté jelenlétében, ugyanakkor katalitikus mennyiségekben N,N-dim«4itamí»opmdint (DMAF) használva. A ttiklömoróátézoport .mint védőezoport használata különösen előnyösnek bizonyult a találmány szerinti eljtété során végrehajtott oxidációs, karbonéiról té redukciós léptéekbea. Közelebbről a kiindulási vegyületből kvantitatív hozammal előállítható 7stŐ-hisz4riklóracetát-származék oxidálté és tahonálás után könnyen redukálható a I ^helyzetben a triklóraeetíiesoportok egyidejű lehasitásával, amikor közvetlenül a Í4^»bidroxi.-I,14-kasbonátdezaceblbakk&tm 111 vegyületet kapjuk. A DMAF katalitikus tooooytéégekhen velő használató «φφφ φφ „ . * φ φ φ * X φ' φ φ φ φ X φ. ♦ >
♦ ** ΦΦ ΧΧΦΦ φφ φ φφ χφ X
Φ ΦΦΧ φφφ »«Χ ΦΦ egyértelműen előnyös üzemi és környezetvédelmi szempontokból, ha figyelembe vesszük, hogy napjainkig ennek a szubsztrátnak az aeilezését pirídínben hajtották végre, ami a visszamaradt oldószer későbbi megsemmisítésének problémájával járt együtt
A találmány szerinti eljárás említett előnyös foganatosítást módjának végrehajtásakor képződő alábbi vegyületek a találmány egy részét alkotják:
13-dehldro~i4p~hidroxi-1 ö-dezaeettl-bakkatin III, >14-k·í»bonM-l3~dehidro-?~trietilszilϊl“bakkatm HL 1O-dezacetil-bakkatin Hl, l3-déhidm-1.4ji-bídroxi-7,lö-bisz-trikiómeetíl-bakkatín ÍH 1,1.4-k.arbonát. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani, küétóa etiI)~10-4ezaeetilbakkatl.« III g (1 S,4 mmol) iö-dezacetilbakkatin ÍH '125 mi vízmentes metilénkloríd és 42 ml plrídin elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 4,7? ml <4232 -mmol) trlklőrecetsavanhidrídet, majd az így kapott reakcíóelegyet hárem órán át keverjük a .reakció teljessé tétele céljából. Á reakció befejeződését. szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük, tUttatószerkénf n-hexán és ettlacetát 1:1 téríogaiarányú elegyét használva, A reakció befejeződése után 5 ml metanolt, adagolunk a fölös ttíkióreeetsavanbídrid elbontása céljából, majd vizet adagolunk. A szerves fázist ezután alaposan vizes sósavoldattal átmossak a piridin eltávolítása céljából, majd a visszamaradt szerves fázist .magnézmmszrdlit fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így 17 g mennyiségben halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet klc.ro formhől kristályosítunk.
Fajlagos forgatóképesség [<x]D ~ -34° (e~5,8 %, díklórmofán).
IR-spektrum (KBr): 3517, 1771,1728, 1240,981, 819,787,675 cm4.
*H-NMR (200 ΜΗ): S 8,11 (Bz C), 7,46 (Bz, BB’), 6,50 (s, H-W), 5,72 (m, H-7 H~29,
5,02 <d, >8 Hz, H~5), 4,95 8m, H~i3), 4,3? (d, >§ Hz, H-20a), 4,18 (d, >8 Hz, H-20b), 4,02 (d, .h-ő Hz, H-3), 232 <s, 4~Ae), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-I9), 1,25 és 1,11 (s, H-16, H-17), 1,94 (m, Η 14a), 1,89 (m, Η14β).
Mdéoőikaltcnmtív módszer:
.10 g (18,38 mmol) 1 ö-dezacetilbakkaíin III 120 ml diklórmetánnal készült sznszpenziójához hozzáadunk '220 mg (1,4 mmol, 0,1 ekvivalens) DMÁP-4, majd az igy kapott reakcióelegyet jeges fürdőben ö °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez nitrogén* χ·φφφ φ χ·» .<
φφ φ
φ φφφ φ«φ φ φφφ φ
Φ φ X χ * $ φ S Φ
ΦΦ ΦΦ-ΦΦ ΦΧ- φφ
Φ Φ X «Φ» «« gáz-áram alatt 5 perc leforgása alatt hozzáadtmk 10,26 ml (73,ő mmol, 4 ekvivalens) íriedlaminl és ezután azonnal 4,12 ml (36,8 mmol, 2 ekvivalens) triklómcetílkloridot. Áz adagolás során a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet jeges fürdőben 15 percen át keverjük, majd a fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán ál keverjük. Egy óm elteltével a reakció állását vékoriyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük, eluálószerként etilacetát és mhexán 2:3 térfogatarányú elegyét használva. A 10-dczacetdbakkatm Π1 Rf-értéke 0,05, az előállítani kívánt 7,10-bísz(trlklóracetil)-10-dezacetilbakkatin III Rf-értéke ö,2ő. Ezután a reakciőelegyhez további 1 ml (0,5 ekvivalens) tnklóraeedlkiomiot adunk, majd szobdrőmérsékleten 10 percen áí keverést végzünk. EA követően a reakcíóelegyet 160 g tön jeget tartalmazó keverőedénybe öntjük, majd szobahőmérsékleten egyensúly kialakításáig keverjük (ehhez mintegy egy órára van szükség), A vizes fázist ezután elválasztjuk, majd 40-40 ml dikiórmetásnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml '1 moi/1 koncentrációjú sősavoldattai, majd 2(1 ml telített vizes nátriumhidrogénkadíonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott termék nyert tömege 16,5 g. Kloroformból végzett kristályosítás után olyan terméket kapunk, amelynek IR-spektruma, -{H-NMR-spekiruma és fajlagos forgatóképessége azonos a piridin és tríklőrecetsavatfoídrid használata útján kapott termék megfelelő adataival
Ikgékh
7,lílbisz(Triklóracetil>lCi~dezacetilbakkariu III 13-heIyzethe» való exidálása és 14-helyzetben való hidrmdíezése g 7,lÖ-bísz(triklóracetil)-10-dezacefilbakkattn ΙΠ 40 ml acetoníttillel készült oldatához hozzáadunk 30 mg aktíváit mangándioxidof, majd az igy kapott szuszpenziőt szobahőmérsékleten mágneses keverővei keverjük, miközben a reakció lefutását vékonyr^egkromatográüásan követjük (e célra tntfafészerkéut petroléter és etilacetát 5:5 térfbgatarányó elegyét használjuk, a kiindulási vegyület Rf-értéke körülbelül 0,31). Körülbelül egy éra elteltével a 13-dehiöro-sxármaxék képződése teljes (ezt vékonyrélegkrotnategráfíás analízissel állapíthatjuk meg, a 13-dehidro-szátmazék Rf-értéke körülbelül 0,50), A keverést körülbelül 72 órán át folytatjuk, mely idő alatta 13-dehidro-számiazék lassan oxidálódik, a megfelelő 14p-hidroxi-származékot (Rf-értéke körülbelül (1,36) adva, A reakcíóelegyet ezután Celite márkanevű szűrési segédanyagot használva szűrjük, majd a saarölepényt ismételten ehlacetáttal mossuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen osafopkwmatögráfiás
-7tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként petroiéter és eblaeetát ?□ tériogaturányű elegyéből 100 ml-t használva. így 170 mg mennyiségben a megfelelő ks-dehídro-szármszékoí, valamint
2,38 g mennyiségben 14p-hidroxi-'13-dehidro-sztoo^kot. kapunk. A 7,i0-hísz(tríklóraeetil)-13-déhidro-14^-hidroxi~lÖ-d^:acefilbakfeitÍG 1Π 98 *€ olvadásponté, fehér színű por.
$ fcfcfc fcfcfc fc
7-TrietlbzIlübakkstm III oxidáiása és h.idroxöezése
1,0 g ?friedbzilübakkafin ΙΠ 10 ml aeetonitriHel készült oldatához hozzáadunk 10 g aktivált mangándíoxídot, majd az így kapott, szuszpenziót szobahőmérsékleten mágneses keverővei keverjük és a reakció lefutását vékonytéíef^matográfiásan követjük (futtatószerként petroiéter és edlacetát 6:4 térfbgatarányű elegyét használjuk, a kiindulási anyag Rf-értéke körülbelül 0,2$). Kbnübelül kél óra elteltével a 13-dehldro~származék képződése teljes (ezt vékonyréte^romato^ábásan állapítjuk meg, a 13-dehidto-származék Rí-értéke mintegy (1,45). A keverést ezután körülbelül 188 órán át folytatjuk, mely Idő alatt további .10 g mangándioxídot adagolunk, A Π-dehidm-származék lassan oxidálódik, a megfelelő 14p-hidroxiszármazékot (Rf-értéke körülbelül 0,38) adva. A reakcióelegyet ezután Ceiite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd a szörölepényí etílacetáttal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszJopkronnüngrátiás tisztításnak vetjük alá, elnálószetként petroiéter és etílaeetát. 7:3 térfegnününyú «legyéből 4(1 m.M használva. így I2Ó mg .mennyiségben Ik-dehidro-szánnazéket. 470 mg (46 %) mennyiségben 14£-hídroxi“ l 3-debidro~származéko(' es 189 mg mennyiségben a két vegyület keverékét kapjuk,
A í3-dehidro«7«tóetilszililbakkatiö 1Π 1Ö8 *€ olvadásponíű, fehér színű, por.
Fajlagos Ibrgatőképesség [ajj>25 ~ -35s (oMkő? %, dödőmtefán).
****
A 7,lÖ'''bisz(miklóraoetil)-i3~dehidro~Í4p~ihdroxi“IÖ-dezacetilhakkati.nΙΠ 153 *€ οΙ~ vadáspootú, fehér színű por.
Fajlagos tr>rgatöképesség [ajj>2S ~ 4-20® (¢=0,75 %, diklórmetán).
ÍR-spektnan (KBr); 3431, 1723, 1692,1371,1269,1242, 1223, 1096 eurk
TES), 0,59 (m, TES),
HKNS a Ü^H^OigSi képlet alapján; számított: 714,3092 talált: 714,3092,
DóutoMa
7-TríetítólOfea.kkaÜ» IO oxldálása és feidrozilezése
Szobahőmérsékleten keverés közben 1,0 g ?--txletiÍsxiÍilbakkatin 10 lö ml acetonitriHel készeit oldatához hozzáadunk 10 g aktivált mangándioxídoi, majd a reakció lefutását vékonyretegkromatográiiásan követjük (fnííatószerként petroiéter és etílaeetát 6:4 térfogalarányd eiegyét hasznáíjnk, a kiindulási anyag ROértéke körülbelül 0,25). Mintegy két óra elteltével a I3-dehkIro-szértnazék képződése teljes (ezt is vekonyrétegkromatográíuia elemzéssel állapítjuk meg, a 13-dehidro-származék RFértéko körülbelül 0,45). A keverést ezután körülbelül IS§ órán át folytatjuk, mely ídö alatt további 10 g magnétdumdioxidot adagolunk. A 13-dehidro-származék lassan a megfelelő Í40-hIdroxi~azánnazékká (RAéttéke körülbelül 0,3§) oxidálódik. A reakeióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd a szűröiepényt etilaoetáttal mossuk. Az oldószert elpárologtattuk, majd a maradékot szilikagéien oszÍopktomatogÍ‘áíiáa tisztításnak vetjük alá, eluálészerként petroiéter és etüacetát 7:3 térfogatarányú elegyéből 40 ml-i használva. Ekkor 126 mg mennyiségben 13dehidm-számiazékof, 479 mg (46 %) mennyiségben 14p»hidroxí-13-dehidro-szánnazéköt és
189 mg mennyiségben a kétféle vegyület keverékét kapjuk.
A i3-dd»dro-7-trieriIszihlhakkatm 1Π 210 ®C olvadásponfü, teher por.
Fajlagos fcrgstóképesség [a]25^ - -48° (c=0,50 %,dikdőrmefán}, (R-spektmm (Kör); 3478,1728,1676,1373, 1271,1240,1071,1026 coH ; iH-NMR (200 MHz, CDCh): 6 8,07 (Bz AA’), 7,64 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB’), 6,46 (s.
«»»« s»s«
H-10), 5,70 (d, >6,9 Hz, H-2), 4,95 (d, >8,2 Hz, H-5), 4,51 (dd, >10,7 Hz, H-7), 4,32 (d, >8,4 Hz, H-20a), 4,14 (d, >8,4 Hz, H~2öb), 3,92, (d, >6,9 Hz, H-3), 2,99 (d, >20 Hz, H~ 14a), 2,68 (d, >20 Hz, H-14b), 2,56 (m, H-6«)., 2,29 (s, OAc), 2,18 (s, OAc), 2,08 (s, FF 18), 1,68,1,29,1,20 (s, H-16, H-17 és H-19), 0,19.
A 13-ddridro-140-hidrozi-?-trie61szihíhakkatin 111 220 eC olvadásponté, fehér por, Fajlagos íorgalőképesség (uj2$j> ::: Ή 9° (0=0,42 %, diklérmetán),
IR-spekn-om (Kör); 3568,1710,1719,1686, 1372,1282, 1240,1219, 1073 cnrh *H-NMR (200 MHz, CDCh): 6 8,09 (Bz AA’), 7,60 (Bz, C), 7,51 (Bz, BB’), 6,39 (s,
H-10), 5,89 (d, >6,9 Hz, H-2), 4,94 (d, >84 Hz, H-5), 4,47 (dd, >10,7 Hz, H-7), 4,31 (széles s, -H-2öa v H-20b), 4,15 (s, H-14), 3,69 (d, >6,9 Hz, H-3), 2,29 (s, OAc), 2,16 (s, H-18), 2,14 (s, OAc), 1,74,1,21,1,10 (s, H-16, H-17 és H-19), 0,19,
H'R.MS a C^ B^Ö^Si képlet alapján; számított: 600,6103 talált: 600,6112,
V, példa
i.jld-Ka.t'bonát-iJ-dehiáro-T-frfedlszil.Ohakkafin öl előállítása
1,8 ml, toíuoilal készült 20 %-os foszgón-oldat (3,4 mmol, 20 molekvivalens) 2 ml dikiömietánnal készüli hígításához 5 pere leforgása elad cseppenként hozzáadjuk 124 mg (1,17 mmol) 13~dekidro-14P-hÍdroxi-7-triotiÍsziliÍhAkafln 111 1 ml diklőrmetán és 0,56 ml (6,8 mmol, 20 mólekvivalens) piridin eiegyével készült oldatai, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleien egy órán át keverjük és ezután a fölös ibszgéni telített vizes nátriombldrogénkarbonát-oldaf adagolása üfján sembgeshjnk, Dlklönsefámud végzett extrahálást követően a szerves fázist telített vizes nálriutnhfdmgénknrbímát-oidnítaL majd telített vizes txátóumklorid-oldattal mossuk, náttiumsznlfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtótjuk, A kapott vöröses tínö uwsdékut kis ruémlo stelikágH-eszbpeu tomatográfíás tisztításnak véljük alá, efeMOazetkáat hazán és elttóotóát 8:2 tárfe-gatarányá elegyéból közel 5 »04 buszúéivá. Így 118 mg (22 %> meunyisegbee kapjuk aa előállítani tevém tefeonátot Ha a restedét Pdetüamhntól hajtjuk végre mint bázissal, feditek adagolás uélkül, akkor az 1,14« -kmhoaát-szánnszék éá a 2-ύ^νηζίηΚΙί2^ύΑ?<>βήΑΐ4Α?6ηζοέΑ826πη6κέΚ mintegy hí5 tö« megsfeiyé knvereket kapjuk.
A 13-debiAm«14p466mxl-74rietiÍsailÍlbakkatte 10 l,14»karbeuát 153 X oh^áspom tő, íehét szfel per.
Fajlagos Orr^úéképesség [tópX- 423* (e-0,?5 %, diteérrsetón),
IR-spektrum (KBr> OHfev saéms 1834, 1734, 1702, 1373, 1242, 1225, 1088,
1057 em>
hl«NMR. (200 MHz, CDClg): 6 7,02 (Hz AA*>, 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB’>, 6,51 (s,
B40}, 5,12 (d, >6,2 Hz, H«2), 4,90 (4, 3-8,2 Ha, H-5), 4,78 (s, H-14), 4,44 « >10,7 Hz, 107), 4,34 (4, >8 Ha, H~20sX 4,12 « >8,2 Hz, H«20b), 3,80 (4, >6,2 Hz, H-3), 2,50 (m, H~6a), 2,23 (a, OAo), 2,22 (s, OAc), 2,10 (a, H«18), 1,22 (m, Β~6β), 1,72, 1,3$, 1,26 (a, -«46, H-17 és H42), 0,20 (m, TES), 0,56 (m, TES).
HRNS a C'XT^CkgSi képlet ahtpjáu: feumtett: 740,2851 talált: 740,2864
A 13“dehfeml4jkdr14realbskkalte III l,14~faufeeeát 240 «7 ulvaíkaspenté, fehér színű per,
Fajlagos fegteéképesség [4]2¾ - «2,5® (e-0,4 %, d&femetán),
IR-spektmm (KBr); 3532, 1831, 1736, 1240, 1088, 1068, 1057,1024 cárh Hi-NMR (200 MHz, CDCH): 6 7,28 (Ba A A’}, 7,61 (Ba, C), 7,50 (Ba, BB’), 6,32 (s,
51-10), 6,14 (4, >6,0 Ha, H-2), 4,28 (4, >8,2 Ha, H~5), 4,80 (a, H-14), 4,43 <64, >10,7, Ha, H-7), 4,35 (4, >8 Ha, H-20a), 4,34 (0, >84 Hz, H-feb), 3,80 (4,3-6,2 Ha, fí-3), 2,50 (m, H6< 2,30 (s, OAc), 2,20 (s, OAe), 2,15 (a, H48), 1,20 (m, Η-6β), 1,74, 1,34, 1,25 (s, felé, H-17te«-12X
HRMS C22KMO képlet alapján: saámlfet: 626,1222 talált: 626,2005, « ·*·♦** **♦* ** ****·„- * *** ¥LMd§
I, t4»Kifbenát-7 AkföleObzilIlbakkatfö III elOÖBföa
SÖ mg 13-4ebidn>14P“16dí»xH7~bieSrftlbHEkatin Hl kléföarbzeéi 5 ml metanollal kfözült olfödéhöz kb adagokban fölöslegben nátnumbórbldridet (mintegy 20 mg»ot) afötak, majd 30 pere elteltével a reakdóelegyhez telített vmes ammómumklorid«oldMot Öntőnk. Bhután eíilaeetáiial özteföéláet végzünk, majd az extmkrnmot telíted vizes náídnmkbríd-ekfedal ínoseuk., nátóumssmláld fölött xaföitjdk fö aa oldfeeti eipazölegüfönk A kapott rnznföéköt szílikagélen ösziopb-nmatögsétiáe tisztításnak vetjük alá, elnalószeföfön hexán fö étibeotét 8:2 iföfögabrényú eiegyébOi közei 5 nföl haazfölva, így 35 mg mennyiségben a megfelelő 13a4ddnw»számszéköt fö 9 mg meö.n.yizégbes a 13^~hídn>xkszánnazéköt kapjuk;
14P«Hidmxt«7‘tríeíitólílbakkatln Hl 1,14-kadmnát:
Fajlagos fegfönképesség: ~ ~35* (e ™ 0,60 %, díklőrmetán),
IR-speteum (Or): 3054,1810, 1736, 1603, 1371,1261,1238,1000,1060 enrk hföHMR (200MB CDC13): 6 3,06 (Bz AA’), 7,65 (Ba, €}, 7,50 (Bz, BB’}, 6,47 (s,
K4Ö), 6,12 (fö >6,0 Ha,!«), 5,05 (széles d, >5,5 Hz, HH3), 4,98 (széles fö >0 Ha, HA), 4,33 (fö >5 Bz, BB4), 4,50 föfö >10,7 Hz, HA}, 4,34 (fö >3 Bz, B~2Ö< 4,23 (fö >8 Hz, Hföifö), 3,75 (fö >6,9 Hz, HA), 2,56 (m, H4a), 2,34 (a, OAc), 2,22 (s, OAc}, 1,78 (m, H-60), 1,35 (s, B~l§), 1,75, 1,18, 0,05 (s, HfölŐ, frl.7 fö 1Ή9), 0,00 (m, TESj, 0,62 (m, TBS).
A 14jl»lúdmxi»7»dídilamlil»13”^ihafektdn IB 1,14-katbonét amorf anyag.
Fajlagos tmgatőképesaég: (a]D 2S ™ »13* (e::s; Ö,6Ö %, föklénnetán).
IR-speton (KBr): 3630,1325,1734,1603,1375,1262,1091,1071, IÖ40cnrk WHMR (20ÖMH CDCI3): 6 8,01 (Bz AAfö 7,63 (Ba, €), 7,48 (Bz, BB*}, 6,44 (s, H«
10), 6,12 (fö >7,2 Hz, H»2), 4,90 (széle® fö >0 Hz, H«5>, 4,81 (fö >8 Hz, H-14), 4,48 (széles, >8, H-13}, 4,50 (dfö >10,7 Bz, H-7), 4,41 (fö >2 Hz, HAOa), 4,31 (fö >8 Hz, Hk2Öb), 3,63 (fö >7,2 Ha, H»3), 2,60 (m, HA< 2,32 (s, ÖA< 2,26 <s, fM3), 2,21 (s, OAc), 1,80 (m, B-föfö 1,72,1,43, U7 (s, Aklfö Bl? fö HAB), 0,03 (m, TES), 0,61 (m, TBS).
lítáaa
200 mg Í3föé(üföö-i4^4üdtöxk7,i0-blszkiki6aaee01föakka0n 111 2 ml díklőrmetán fö 1,1.2 ml (20 ekvivalens) fötidfö Hegyével kfözföt oldMáköa 5 pere lefötgása atad üözzföánnk . »«,» ·> «·ί * ** «5 ** * S * * χ Φ ν, rfrf*rf><cw -cae
3,6 ml 20 feos, toluollal készüli •fezgémoidat (20 ekvivalens) 2 ml dlklóxmhbmal készült hígítását, majd sz így kapott «akcióhegyet saobahöméfsékletea egy órán át keverjük, Ezután a fölös fbazgént 3 ml telített vizes nákinmhidrogésksröoóáí-Oldattai semlegesítjük, majd a «akcióhegyet diklőrmeíánnal g&imháljuk, Az exíratomh telített' vizes nátrinmhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes tttoíamklűnd-oldaíth mossak, nátriumsznllit. fölött száHtjuk és az oldószert olpárologtatjnk, A maradékot sziiikagéfeszhpon hmmaíogtáilás· tisztE tásnak vedük alá, eíuáiőszsekéui hexán és eiilacotál 9:1 tédhgatarányn elegyét használva, Így 175 mg (89 %) mennyiségben amorf, fehér adom szilárd anyagként Í3«dehidm~l.^hld«xi~ 7J!Öbisz(trÍkÍéraeatd)'-bakkatin. öl Ei4-karbonát.ot kapnak,
ÖCspekímm (Or): 1834,1771, 1735, 1709,1232,1103,101.0, §54cmrf rfl-MMR (200MÖ CDCI3): § 8,03 (Bz AAS), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB), 6,52 (s,
B-dOh 5,02 id, >6,7 Hz, H-2),. 5,70 (széles t, >8,0 Bz, H-7), 4,05 (széles d, >8,2 Hz, H“20h), 4,77 (s, ÖM4), 4,02 (d, >6,7 Bz, Hm), 2,71 (m, H~6), 2,29 (s, ÖA< 1,96 (a, H-18), 1,27 ♦ 1,01 (m, H46, H~17, B~19}.
V2L>&fe
IdP-ffidt-nxEIIMezneeBlhakkatín III í,14-hmfemát hödlhtáea
Jeges fedőben 500 mg 13«dhiidm*14^-bdmxi*7A0»biarfttiklótactól)bakkatin öl
EHAarhooái. 8 ml metanollal készült oldatát 0 ®C bémérsékiehn lehalj ök, maid 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 44 mg szilárd nátrinndmrhidHdet Az Így kapott reakcióelegyet oobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 0 eC hőmérsékierre lohütjtik.. Ezután 5 jsere ieforgá sa alatt 2 ml aostont adagolunk, majd a reakeiőelegyet betbméayitjüL Ezután a maradékhoz 10 ml eiiiaeeiátot adunk, majd Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrést végzünk. A kapott tiszta oidatot telkeit vizes nátri wkíoríd-oldatial mossak, náirimnszolíai. fölött szárítják és bepátoljok, A kapott maradékot (a ÜlAepiawek 4,5:1 tömegarányé kovateke) szihkagébosziopon kmmaiográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálöszmlén.t hexán és etiiaeetát 1:1 térfogatarányu elegyét használva, így a védőesoporijáiol megfosztott karbonát Bp-«gsimerjébnt 251 mgmt. és IJnoepimeoéböi 55 mg-oi (ósszhozam 88 %) kapraik,
A 13rr-f4p-bídro?íÍ-lO-dezaeetiÍbakkalinIH 1, lé-karbonát amorf fehér szína, szilárd anyag,
IR-spektram (Or); 3520 (OH), 1834,1709, 1232,1103, 1010, 854 cm>
* φ
Φ*
X φ
ΧΦΧ φφφφ;
χ χ * φ φ ΦΦ*
Φφ Χ3Φ.ΦΦ
ΦΦ«χΧ Χ«ΦΧ φ φ χχ φ φ φχ φ ΧΦ ΧΦ φ φ ΦΦΧ X Φ X
ΧΧφ ΦΦ h-í-NMR (200ΜΗ CDCh): δ 8,03 (Bz ÁAS), 7,00 (Bz, €), 7,50 (Bz, BB!), 0,27 <s, Η10), 5,92 (d, XV? Hz, HA), 4,95 (széles d, >8,2 Hz, HAOb), 4,85 (m, HAS), 4,77 (s, HA 4),
4,42 (széles t, >8,0 Hz, HA), 4,02 (d, X,7 Hz, HA), 2,71 (m, HA), 2,29 (s, OAe), 1,96 (s, HAS), 1,27 -1,01 (m, HAS, HA 7, HA 9),
A Í3aA4pAidroxi-l0-dezaoetÍÍbnkknOon 01 1 rfdAartefet amorf) fehér szdnö, sABnl anyag.
(R-spektram (KBr): 3520 (OH), 1234,1709,1232, i 103,. 1010, S54 mrh UkHMR. (200MH CDCIg): § 8,03 (Bz AAS), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB1), 6,27 (s, B~
10), 5,92 <é, >6,7 Hz, H-2), 4,95 (széles d, >8,2 Hz, H-20h), 4,80 (m, HA 3), 4,77 (s, HA.4),
4,42 (széles t, >8,0 Hz, HA), 4,02 (d, 3-6,7 Hz, HA), 2,71 (m, HA), 2,29 (s, OAe), 1,96 (s, HAS), 1,27 - 1,01 (m, HA6, HA7, HAO 19),
Claims (5)
- 8zaha.dah.nl igénypontok1. Eíjfeb i4^4ndmxi-i,14-k.arfxm>dezaeotilhakkahn IS eloAIhasára, sna<rf/A&morva, bogya) a KMenaeefilbakkatm 1H 7» éa lOAelyzefeihen eilrelyezkedo hidtssxiicsoporfokat megvédjek;- sz ntóhhl képletben R és K) egymástól fnggetlennl bklmgénatomot, 1-10 szénatomot tártál· ntaző alkil· vagy atilesoporfol, 1AÖ szénatomot tartalmazd slblksAonil· vagy arflkarboml· eaopprtoi, tdkiótneetiiesoporfot vagy tObltészekhen 1A szénatomot tatlnlnwó tóalkil· sfelilesoportot jelent, mimeílett elbnyésen feikiówedlesopottot jelentenek, ha jelentésük azonos, vagy fea jelentésűk küSlnbfeA, akkor R elhnybsen trfkiótaeetifeaogorfet és Rl aeetilcsoportot vagy R tóeŰIesoportot vagy trfmetileHhloeoportot és Rj aoetlleeoportoi jelent«;b) kédápáses oxktátei végzünk 13-helyw&es oxidált és a l4-feel>^«<bea Mdmxiteert sztenszék eíMllitáste φ «χχχ X* ***'-* **** *« c ‘ χχχ **»* **♦* Φί< χ«X χχχ· χχχ ♦♦♦ .«X·*e) az 1- ás lé-bslyaetü szewszédos hidroxilesoportokat karbeMlásnak vetjük alá hlé~ kadxseabszánsazék elüaditáwa.:d) a 13-hely;reie kaetedlesopotAR redtáséljnk;e) a 7· ás lö-bdymü védőesoppwbk eltávolítják:lázi. igénypnü szedni! eljárás, a»?/ hegy R és R5 egyaránt tdklóraWtbsopűAot Jetet, vagy R ás jelentése eltérő, éspedig R biklétaeenlcsopoAot és Rj aoeblosoporfof jelent, vegy R jelentése trietikzilil· vagy irinteisziiibsopoti és Rá jelentbe acetilosoport,
- 3> A 2, Igéoypíjnt szerinti eljárás, «m/ye/Za/eem, hegy R és RÍ egyaránt irikiéraeetil csoportot jeleni.
- 4. A3, Igénypont szerinti eljárás, ama/ ye/femvy hogy a 7- és lO-helyzetü lúároxil· csoportok megvéteétet tnk!o.raeetilklokdot használónk utelénkltebbsn ifeilanbn és kataHites mennyisége N,N-d!metdami.nop!Adm jelenlétében,
- 5> Az M, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ombgetenesve, hogy a lé-hely«& bdtoxhosopon fedálbál és a H-teyzetd bfebteést mangándioziddal vegy fente diteddb aeetonikik aceton vagy enlaoefái és metlfeklorld elegye! kézül megválasztott oldószerben hajtjuk végre,
- 6> Az I*5< igénypontok bármelyike szerint! djárás, nrzn/yo&vnervc, hogy az A és M-heiyxeiü bidroziieaoportok karkonálási lépését feszgénne! nfelénklorid és fotel begyében pinám jelenlétében hajijuk végre, ?, Az 1-é. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, rnte ybfemczrv, hogy a !3~ -helyzeté bldroxileenport kialakításai szolgaié redukálás! lépést náirmmborledridde! metanolben hajtjuk végre.3, Az alábbi reakeió-Adzfbennákek:13~ύ»ίήΰπ>~14β~Μ^0χΙ«10«4^&<^ϋ4Λ^Ιη 111, ,1 ^^tehut^MS-á^ián^'T-tn^iisziiO-hakkttónin, KMeznoebl-bakkatln ΙΠ,13 -dehidfo-1 d^-hidroai-?, 1 tb biaz-tr!kloraeet!l-bakkatin ΠΙ 1,14-karbonát,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001869A IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2000-08-10 | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| PCT/EP2001/008730 WO2002012215A1 (en) | 2000-08-10 | 2001-07-27 | Process for the preparation of baccatin iii derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303832A2 HUP0303832A2 (hu) | 2004-03-01 |
| HUP0303832A3 HUP0303832A3 (en) | 2005-02-28 |
| HU229316B1 true HU229316B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=11445705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303832A HU229316B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-07-27 | Process for preparation of baccatin iii derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6828445B2 (hu) |
| EP (1) | EP1307436B1 (hu) |
| JP (1) | JP4907043B2 (hu) |
| KR (1) | KR100853056B1 (hu) |
| CN (3) | CN101130528A (hu) |
| AT (1) | ATE277919T1 (hu) |
| AU (2) | AU2001282040B8 (hu) |
| CA (1) | CA2418829C (hu) |
| CZ (1) | CZ302810B6 (hu) |
| DE (1) | DE60106057T2 (hu) |
| DK (1) | DK1307436T3 (hu) |
| ES (1) | ES2228929T3 (hu) |
| HK (2) | HK1055964A1 (hu) |
| HU (1) | HU229316B1 (hu) |
| IL (2) | IL154330A0 (hu) |
| IT (1) | IT1318678B1 (hu) |
| NO (1) | NO328124B1 (hu) |
| PL (1) | PL200868B1 (hu) |
| PT (1) | PT1307436E (hu) |
| RU (1) | RU2264394C2 (hu) |
| SI (1) | SI1307436T1 (hu) |
| SK (1) | SK286653B6 (hu) |
| WO (1) | WO2002012215A1 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| US20080151139A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Itt Manufacturing Enterprises, Inc. | Addressable backlight for LCD panel |
| EP2080764B1 (en) | 2008-01-18 | 2012-08-22 | INDENA S.p.A. | Solid forms of ortataxel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698712A (en) * | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732341A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| AU2187799A (en) * | 1998-01-26 | 1999-08-09 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel taxaneterpine compounds |
| IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
-
2000
- 2000-08-10 IT IT2000MI001869A patent/IT1318678B1/it active
-
2001
- 2001-07-27 ES ES01960578T patent/ES2228929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 HU HU0303832A patent/HU229316B1/hu unknown
- 2001-07-27 JP JP2002518192A patent/JP4907043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 AU AU2001282040A patent/AU2001282040B8/en not_active Expired
- 2001-07-27 SI SI200130208T patent/SI1307436T1/xx unknown
- 2001-07-27 AU AU8204001A patent/AU8204001A/xx active Pending
- 2001-07-27 CA CA002418829A patent/CA2418829C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 DK DK01960578T patent/DK1307436T3/da active
- 2001-07-27 RU RU2003103776/04A patent/RU2264394C2/ru active
- 2001-07-27 CN CNA2007101617507A patent/CN101130528A/zh active Pending
- 2001-07-27 CN CNB2005100873136A patent/CN100349882C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 EP EP01960578A patent/EP1307436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 CN CNB018138675A patent/CN1254470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 WO PCT/EP2001/008730 patent/WO2002012215A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-27 PT PT01960578T patent/PT1307436E/pt unknown
- 2001-07-27 PL PL360087A patent/PL200868B1/pl unknown
- 2001-07-27 CZ CZ20030365A patent/CZ302810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 IL IL15433001A patent/IL154330A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-27 DE DE60106057T patent/DE60106057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 SK SK159-2003A patent/SK286653B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 US US10/343,991 patent/US6828445B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 AT AT01960578T patent/ATE277919T1/de active
- 2001-07-27 KR KR1020037001790A patent/KR100853056B1/ko active IP Right Grant
-
2003
- 2003-02-06 IL IL154330A patent/IL154330A/en unknown
- 2003-02-07 NO NO20030609A patent/NO328124B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 HK HK03108269A patent/HK1055964A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-26 US US10/972,674 patent/US7078538B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-10 HK HK06108866A patent/HK1088325A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1963348B1 (en) | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine | |
| US6538153B1 (en) | Method of synthesis of water soluble fullerene polyacids using a macrocyclic malonate reactant | |
| EP2187891B1 (en) | Epimerization of 4'-c bond and modification of 14-ch3-(co)-fragment in anthracyclin antibiotics | |
| BG108031A (bg) | Метод за синтез на аналози на камптотецин | |
| HU229316B1 (en) | Process for preparation of baccatin iii derivatives | |
| TW492963B (en) | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2403429A1 (en) | Conversion of 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii to baccatin iii and 10-deacetylbaccatin iii | |
| Tan et al. | An updated asymmetric total synthesis of (+)-tronocarpine | |
| CN108610304B (zh) | 一种二芳并磺内酰胺类化合物的合成方法 | |
| Wang et al. | To seek an approach toward the chemical conversion of C19-diterpenoid alkaloids to taxoids | |
| DE60105314T2 (de) | Verfahren zur herstellung von taxanderivaten | |
| JP3878204B2 (ja) | パクリタキセル及びパクリタキセル前駆体に至るグリコシド置換化パクリタキセル類の酸化並びに中間体として形成した新規タキサン化合物 | |
| JP2001247594A (ja) | フラボノイド化合物の製造法 | |
| CN109651385B (zh) | 一种吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的制备方法 | |
| CA2253912C (en) | Taxane derivatives, the preparation thereof and formulations containing them | |
| Martinez et al. | Carbohydrate derived bicyclic azetidin-3-ones as scaffolds for highly functionalized azetidines | |
| Datta et al. | Syntheses of novel C-9 and C-10 modified bioactive taxanes | |
| Chakraborty | Synthetic Studies toward Potent Cytotoxic Agent Amphidinolide B: Synthesis of the C8-C18 Fragment | |
| CN112500337B (zh) | 3-溴-6-氯吡啶甲酰胺的合成方法 | |
| Ferber et al. | Introduction of a planar chirality onto steroid substrates: synthesis of (S) and (R)-2′-formylcymantrenyl-17α-ethynylestradiols using (S) and (R)-1-formyl-2-iodo-cymantrenes | |
| CN111362795B (zh) | 一类取代丁酸酯类衍生物的制备方法 | |
| Koóš et al. | Synthesis of Novel Enantiopure Amino-and Azidopyran Building Blocks and Their Click Reactions to Multivalent Carbohydrate Mimetics | |
| WO2008080265A1 (fr) | Procédé de synthèse du docétaxel | |
| CN110981781A (zh) | 一种吲哚美辛及其类似物的合成方法 | |
| Yuan et al. | Synthesis and biological activity of C-6 and C-7 modified paclitaxels |