JP2004505961A - バッカチンiii誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、14β−ヒドロキシ−1,14−カーボネート−デアセチルバッカチンIII誘導体の合成で有用な新規な中間体、及びそのその調製方法に関する。本発明の方法で得られる中間体は、抗腫瘍活性を有する新規なタキサン誘導体の調製に使用することができる。
【0002】
タキサン(taxanes)は、近年開発された最も重要なクラスの抗腫瘍薬の1つである。パクリタキセルは、Taxus brevifoliaの樹皮から単離された複雑なジテルペンであり、癌治療のための「先導化合物」であると考えられる。より高い薬理活性及び改良された薬物動態プロフィールを有するタキサン誘導体に関する広範囲の調査研究が現在行われている。今問題にしているアプローチは、基本構造に関して様々に修飾されたバッカチンIII誘導体に関する。上記化合物の例は、US 5,705,508号、WO 97/43291号、WO 96/36622号に開示の14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体である。現在、14β−ヒドロキシ−1,14−カーボネート−デアセチルバッカチンIII誘導体は、EP 559,019号に開示されているとおり、Taxus wallichianaの葉から抽出によって少量得られる天然化合物である、14β−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンIII前駆物質から出発して調製される。14β−ヒドロキシ−1,14−カーボネート−デアセチルバッカチンIII誘導体を簡単に且つ効果的に調製することができる、新規な中間体又はよく使用される方法の代替法の差し迫った必要性がある。
【0003】
今や、14β−ヒドロキシ−1,14−カーボネート−デアセチルバッカチンIIIは、14β−ヒドロキシ−バッカチンIIIとは違って、Taxus baccataの葉から容易に大量に単離することができる10−デアセチルバッカチンIIIを出発化合物として使用する方法を用いて調製できることが認められた。
【0004】
したがって、本発明は、以下の工程を含む、14β−ヒドロキシ−1,14−カーボネート−デアセチルバッカチンIIIの調製方法を提供する:
1.10−デアセチルバッカチンIIIの7位及び10位におけるヒドロキシ基を保護する工程:
【0005】
【化6】
【0006】
(式中、R及びR1は、水素、C1〜C10アルキル又はアリール、C1〜C10アルキルカルボニル又はアリールカルボニル、トリクロロアセチル、C1〜C4トリアルキルシリルから選択され、好ましくは、RおよびR1が、同一である場合は、トリクロロアセチルであり、一方RとR1が異なる場合は、好ましくは、Rはトリクロロアセチルであり、R1はアセチルであるか、又はRはトリエチル又はトリメチルシリルであり、R1はアセチルである):
2.2段階で酸化して、13位で酸化され且つ14位でヒドロキシル化された誘導体を得る工程:
【0007】
【化7】
【0008】
3.1位及び14位における近接ヒドロキシルをカーボネート化して、1,14−カーボネート誘導体を得る工程:
【0009】
【化8】
【0010】
4.13位におけるカルボニルを還元する工程:
【0011】
【化9】
【0012】
5.7位及び10位における保護基を除去する工程:
【0013】
【化10】
【0014】
7−ヒドロキシル及び10−ヒドロキシルを保護する手順は、Holton et al., Tetrahedron Letters 39, (1998)2883−2886に記載されている。出発化合物デアセチルバッカチンIIIのヒドロキシルは、反応性が異なるため、選択的に保護することが可能である。特に、アシル化剤、アルキル化剤又はシリル化剤に対する反応性は、C(7)−OH>C(10)−OH>C(13)−OH>C(1)−OHの順で変化し、したがって、1位及び13位におけるヒドロキシルを遊離型のままにして、7位及び10位の基における基を選択的に保護することができる。さらに、反応条件を変えることによって、7位及び10位のヒドロキシルの反応性の順序を逆転させ、その分別置換(differential substitution)を可能にすることができる。10位及び7位のヒドロキシルの保護に使用できる反応試薬及び反応条件の例は、上で引用した出版物に報告されている。
【0015】
13位のヒドロキシルを酸化する工程は、勢いよく撹拌しながら、アセトニトリル、アセトン又は酢酸エチル/塩化メチレン9:1混合物から選択される溶媒中の二酸化マンガン又は二酸化ビスマスを用いて、好ましくは、アセトニトリル又はアセトン中の二酸化マンガンを用いて行われる。この反応は速やかに進行し、反応媒体から回収することができる13位にて酸化された誘導体を与えるが、より長い反応では、13位が酸化され且つ14位がヒドロキシル化された誘導体が生じる。
【0016】
次の、1位及び14位におけるヒドロキシルをカーボネート化する工程は、通常、ピリジンの存在下、塩化メチレン/トルエン混合物中のホスゲン又はトリホスゲンを用いて行われる。次に、このようにして得られた1,14−カーボネート誘導体は、13位で容易に還元することができ、対応する13−ヒドロキシ誘導体を与える。上記還元は、部位選択的(13位のカルボニルに対して起こるが、9位のカルボニルは不変のままである)且つ立体選択的に起こる(ほぼ排他的に13−α異性体を与える)。この反応は、通常、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われ、高収率をもたらす。最後の工程は、7位及び10位のヒドロキシルを脱保護し、最終生成物14β−ヒドロキシ−1,14−カーボネートデアセチルバッカチンIIIを与えることにある。7位及び10位のヒドロキシルの選択的脱保護で使用できる条件及び反応試薬は、Zheng et al., Tetrahedron Lett., 1995,36,2001、及びDatta et al., J. Org. Chem., 1995,60,761に記載されている。このようにして得られた最終生成物は、様々なタキサン誘導体を合成するための極めて有用な中間体である。上述のとおり、今までは、上記中間体は、Taxus wallichianaの葉から抽出された14β−ヒドロキシバッカチンIIIから出発し、低収率で調製されていた。本発明の方法を使用することにより、多量に利用できる化合物から出発し、高収率で、同一中間体を調製することができる。14β−ヒドロキシ−1,14−カーボネートデアセチルバッカチンIIIから出発して調製できる抗腫瘍活性を有する化合物の例は、US 5,705,508号、WO 97/43291号、WO 96/36622号に報告されている。
【0017】
したがって、本発明の方法の好ましい実施形態に従えば、トリエチルアミンの存在下、触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を使用して、デアセチルバッカチンIIIを、塩化メチレン中、トリクロロアセチルクロリドと反応させる。トリクロロ酢酸を保護基として使用することは、本発明の方法による酸化工程、カーボネート化工程及び還元工程で非常に有利であった。特に、酸化及びカーボネート化後に、出発化合物から定量的に得られる7,10−ビストリクロロ酢酸誘導体は、13位にて容易に還元され、同時にトリクロロ酢酸基が脱保護されて、14β−ヒドロキシ−1,14−カーボネート−デアセチルバッカチンIIIを与える。この基質のアシル化が今までピリジン中で行われ、その結果として生じる残留溶剤の排出問題を考えるとき、触媒量のDMAPを使用することは、工業的観点及び環境的観点から、明白な利点を提供する。
【0018】
上述の好ましい実施形態によって得られる以下の中間体は、本発明の一部である:
【0019】
【化11】
【0020】
以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【0021】
実施例I
7,10−ビストリクロロアセチル−10−デアセチルバッカチンIIIの調製。
第1の代替法:
無水トリクロロ酢酸4.77ml(42.32ミリモル)を、乾燥塩化メチレン125ml及びピリジン42ml中に10−デアセチルバッカチンIII 10g(18.4ミリモル)を含む溶液に、滴加した。この反応混合物を、3時間又は反応がとにかく完了するまで撹拌しつづけ、シリカゲルを用いたTLCで、溶離剤としてn−ヘキサン/酢酸エチル 1:1混合物を使用して、確認した。反応の完了後、メタノール5mlを加えて余分の無水トリクロロ酢酸を消失させ、次いで水を加えた。有機相を酸性の水(HCl)で完全に洗浄してピリジンを除去し、残りの有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、淡黄色の固体(17g)を得て、クロロホルムから晶化させた:
【0022】
【表1】
【0023】
第2の代替法:
10−デアセチルバッカチンIII(10g、18.38ミリモル)を、CH2Cl2(120ml)中に懸濁させ、DMAP(220mg、1.4ミリモル、0.1当量)を加え、氷浴で0℃に冷却した。温度を10℃未満に保ちながら、窒素流下で、Et3N(10.26ml、73.6ミリモル、4当量)及びすぐ後にCl3CCOCl(4.12ml、36.8ミリモル、2当量)を、5分間で加えた。添加完了後、この混合物を、氷浴で15分間撹拌しつづけ、次いで氷浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、反応混合物をTLC(AcOEt 2/n−ヘキサン3、Rf 10−DAB III=0.05、Rf 7,10−ビストリクロロアセチル−10−DAB III=0,26)で確認し、Cl3CCOCl(1ml、0.5当量)を加えた。撹拌を室温で10分間続け、次いで、この反応混合物を、粉砕した氷160gが入っているビーカーに注ぎ込み、室温で平衡に達するまで(約1時間)撹拌しつづけた。次いで、水性相を分離し、CH2Cl2で抽出した(3×40ml)。合わせた有機相を1N HCl(20ml)で洗浄し、次いで、NaHCO3飽和溶液(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。未精製重量:16.5g。クロロホルムからの晶化後、IR、1H−NMR及び〔α〕Dスペクトルは、ピリジン及び無水トリクロロ酢酸を使用して得られる化合物のものと一致した。
【0024】
実施例II
7,10−ビストリクロロアセテート10−デアセチルバッカチンIIIの13位における酸化及び14位におけるヒドロキシル化。
活性MnO2 30gを、室温にてマグネティックスターラーで懸濁液を撹拌しながら、また、TLC(石油エーテル−酢酸エチル5:5;出発材料のRf 約0.31)で反応の進行をモニタリングしながら、アセトニトリル(40ml)中に10−デアセチルバッカチンIII 7,10−ビストリクロロアセテート(3g)を含む溶液に加えた。約1時間後、13−デヒドロ誘導体の形成が完了した(TLC分析、13−デヒドロ誘導体のRf 約0.50)。次いで、撹拌を約72時間続け、その間に、13−デヒドロ誘導体は、対応する14β−ヒドロキシ誘導体(Rf 約0.36)に徐々に酸化された。この反応混合物を、セライト(Celite)を通過させて濾過し、濾塊を酢酸エチルで繰り返し洗浄した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(100ml、溶離剤 石油エーテル−酢酸エチル7:3)で精製して、13−デヒドロ誘導体170mg及び14β−ヒドロキシ−13−デヒドロ誘導体2.38gを得た。13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII,7,10−ビストリクロロアセテート:白色粉末、融点97℃;
【0025】
【表2】
【0026】
実施例III
7−トリエチルシリルバッカチンIIIの酸化/ヒドロキシル化
活性MnO2 10gを、室温にてマグネティックスターラーで懸濁液を撹拌しながら、また、反応の進行をTLC(石油エーテル−酢酸エチル6:4;出発材料のRf 約0.25)でモニタリングしながら、アセトニトリル(10ml)中に7−トリエチルシリルバッカチンIII(1.0g)を含む溶液に加えた。約2時間後、13−デヒドロ誘導体の形成が完了した(TLC分析、13−デヒドロ誘導体のRf 約0.45)。次いで、撹拌を約188時間続け、その間に、MnO2(10g)をさらに加えた。13−デヒドロ誘導体は、対応する14β−ヒドロキシ誘導体(Rf 約0.38)に徐々に酸化された。この反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、濾塊を酢酸エチルで洗浄した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(40ml、溶離剤 石油エーテル−酢酸エチル7:3)で精製して、13−デヒドロ誘導体126mg、14β−ヒドロキシ−13−デヒドロ誘導体479mg(46%)及び両者の混合物189mgを得た。13−デヒドロ−7−トリエチルシリルバッカチンIII、白色粉末、融点168℃。
【0027】
【表3】
【0028】
13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII,7,10−ビストリクロロアセテート:白色粉末、融点153℃
【0029】
【表4】
【0030】
実施例IV
7−トリエチエルシリルバッカチンIIIの酸化/ヒドロキシル化
活性MnO2 10gを、室温で撹拌しながら、また反応の進行をTLC(石油エーテル−酢酸エチル6:4、出発材料のRf 約0.25)でモニタリングしながら、アセトニトリル(10ml)中に7−トリエチルシリルバッカチンIII(1.0g)を含む溶液に加えた。約2時間後、13−デヒドロ誘導体の形成が完了した(TLC分析、13−デヒドロ誘導体のRf 約0.45)。次いで、撹拌を約188時間続け、その間に、MnO2(10g)をさらに加えた。13−デヒドロ誘導体は、対応する14β−ヒドロキシ誘導体(Rf 約0.38)に徐々に酸化された。この反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、濾塊を酢酸エチルで洗浄した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(40ml、溶離剤 石油エーテル−酢酸エチル7:3)で精製し、13−デヒドロ誘導体126mg、14β−ヒドロキシ−13−デヒドロ誘導体479mg(46%)及び両者の混合物189mgを得た。
13−デヒドロ−7−トリエチルシリルバッカチンIII。白色粉末、融点210℃
【0031】
【表5】
【0032】
13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−7−トリエチルシリルバッカチンIII:白色粉末、融点220℃
【0033】
【表6】
【0034】
実施例V
1,14−カーボネート−13−デヒドロ−7−テス−バッカチンIIIの調製。
CH2Cl2(1ml)及びピリジン(0.56ml、6.8ミリモル、20モル当量)中に13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−7−トリエチルシリルバッカチンIII(124mg、1.17ミリモル)を含む溶液を、CH2Cl2(2ml)中にホスゲン(トルエン中20%溶液1.8ml、3.4ミリモル、20モル当量)を含む溶液に、5分間で滴加した。この混合物を、室温で1時間撹拌し、次に、余分のホスゲンをNaHCO3飽和溶液で中和し、CH2Cl2で抽出した。有機相をNaHCO3飽和溶液、食塩水で抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。溶剤を蒸発させ、赤みを帯びた残留物を得て、これを小さいシリカゲルカラム(約5ml、溶離剤 ヘキサン/酢酸エチル8:2)で精製し、カーボネート118mg(92%)を得た。トリエチルアミンを塩基として使用し、逆添加(reverse addition)することなく反応を実施したとき、1,14−カーボネートと2−デベンゾイル−1,2−カーボネート−14ベンゾエート(約1:15)との混合物が得られた。
13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−7−トリエチルシリルバッカチンIII 1,14−カーボネート、白色粉末、融点153℃
【0035】
【表7】
【0036】
13−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−カーボネート、白色粉末、240℃
【0037】
【表8】
【0038】
実施例VI
1,14−カーボネート−7−O−トリエチルシリルバッカチンIIIの調製
過剰のNaBH4(約20mg)を、メタノール(5ml)中に13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−7−トリエチルシリルバッカチンIII 1,14−カーボネート(50mg)を含む溶液に、少量ずつ加えた。30分後、この反応混合物に飽和NH4Clを加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶剤を蒸発させて残留物を得て、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(約5ml、ヘキサン−酢酸エチル8:2で溶離)で精製し、13α−ヒドロキシ誘導体35mg及び13β−ヒドロキシ誘導体9mgを得た。
14β−ヒドロキシ−7−トリエチルシリルバッカチンIII 1,14−カーボネート
【0039】
【表9】
【0040】
14β−ヒドロキシ−7−トリエチルシリル−13−エピバッカチンIII 1,14−カーボネート、非晶質
【0041】
【表10】
【0042】
実施例VII
13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−7,10−ビストリクロロアセチル−バッカチンIII 1,14−カーボネートの調製。
CH2Cl2(2ml)及びピリジン(1.12ml、20当量)中に13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−7,10−ビストリクロロアセチル−バッカチンIII(200mg)を含む溶液に、CH2Cl2(2ml)中にホスゲン(トルエン中20%、3.6ml、20当量)を含む溶液を、5分間で加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、余分のホスゲンをNaHCO3飽和溶液(3ml)で中和した。この混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶剤の除去後、残留物を、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン/AcOEt 9:1)で精製し、カーボネート175mg(89%)を得た。13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−7,10−ビストリクロロアセチル−バッカチンIII 1,14−カーボネート、非晶質白色固体。
【0043】
【表11】
【0044】
実施例VIII
14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 1,14−カーボネートの調製。
MeOH(8ml)中に13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−7,10−ビストリクロロアセチル−バッカチンIII 1,14−カーボネート(500mg)を含む溶液を、氷浴で0℃に冷却し、固体NaBH4(44mg)を5分間で加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。アセトン(2ml)を5分間で加え、この混合物を濃縮し、次いで、AcOEt(10ml)を加え、セライトを通過させて濾過した。透き通った溶液をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残留物(C13エピマーの4.5:1混合物)を得て、これをシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー(溶離剤 ヘキサン/AcOEt 1:1)で精製し、脱保護カーボネートの13βエピマー251mg及び13αエピマー55mg(合計88%)を得た。
13α−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII1,14−カーボネート。非晶質白色固体。
【0045】
【表12】
【0046】
13α−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 1,14−カーボネート、非晶質白色固体。
【0047】
【表13】
Claims (8)
- 14β−ヒドロキシ−1,14−カーボネート−デアセチルバッカチンIIIの調製方法であって、
a.10−デアセチルバッカチンIIIの7位及び10位におけるヒドロキシ基を保護する工程:
b.2段階で酸化して、13位でカルボニルに酸化され且つ14位でヒドロキシル化された誘導体を得る工程:
- RとR1が同一であり、且つトリクロロアセチルであるか、又はRとR1が異なり、Rがトリクロロアセチルであり、R1がアセチルであるか、又はRがトリエチル又はトリメチルシリルであり、R1がアセチルである、請求項1に記載の方法。
- R及びR1がトリクロロアセチルである、請求項2に記載の方法。
- 7位及び10位におけるヒドロキシルを保護する工程が、トリエチルアミン及び触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンの存在下、塩化メチレン中のトリクロロアセチルクロリドを用いて実施される、請求項3に記載の方法。
- 13位におけるヒドロキシルの酸化、及び14位におけるヒドロキシル化が、アセトニトリル、アセトン又は酢酸エチル/塩化メチレン混合物から選択される溶剤中、二酸化マンガン又は二酸化ビスマスを用いて行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 1位及び14位におけるヒドロキシルをカーボネート化する工程が、ピリジンの存在下、塩化メチレン/トルエン混合物中のホスゲンを用いて行われる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 13−ヒドロキシへ還元する工程が、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の反応中間生成物:
7,10−ビストリクロロアセチル−10−デアセチルバッカチンIII、
13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII、
13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−7−トリエチルシリルバッカチンIII、
1,14−カーボネート−13−デヒドロ−7−トリエチルシリルバッカチンIII、
1,14−カーボネート−7−O−トリエチルシリルバッカチンIII、
13−デヒドロ−14β−ヒドロキシ−7,10−ビストリクロロアセチル−バッカチンIII 1,14−カーボネート。
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