ES2228929T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de baccatina iii. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de derivados de baccatina iii.

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ES2228929T3 ES01960578T ES01960578T ES2228929T3 ES 2228929 T3 ES2228929 T3 ES 2228929T3 ES 01960578 T ES01960578 T ES 01960578T ES 01960578 T ES01960578 T ES 01960578T ES 2228929 T3 ES2228929 T3 ES 2228929T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de 14â-hidroxi- 1, 14-carbonato-desacetilbaccatina III, que comprende las siguientes etapas: a. Protección de los grupos hidroxi en las posiciones 7 y 10 de la 10-desacetilbaccatina III: En la que R y R1 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo o arilo C1-10, alquil- o aril C1-10-carbonilo, tricloroacetilo, trialquilsililo C1-4; preferiblemente, cuando R y R1 son iguales, son tricloroacetilo, mientras que cuando son diferentes, R preferiblemente es tricloroacetilo y R1 preferiblemente es acetilo, o R es trietilo o trimetilsililo y R1 es acetilo; b. Oxidación en dos etapas para dar el derivado oxidado a carbonilo en la posición 13 e hidroxilado en la posición 14: c. Carbonatación de los hidroxilos vecinales en las posiciones 1 y 14 para dar el derivado 1, 14-carbonato: d. Reducción del carbonilo en la posición 13: e. Retirada de los grupos protectores en las posiciones 7 y 10:

Description

Procedimiento de preparación de derivados de baccatina III.
La presente invención se refiere a nuevos intermedios útiles en la síntesis de derivados de 14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-desacetilbaccatina III, y a un procedimiento para la preparación de los mismos. Los intermedios obtenidos con el procedimiento de la invención pueden usarse en la preparación de nuevos derivados de taxano con actividad antitumoral.
Los taxanos son una de las calases más importantes de agentes antitumorales desarrollados en los últimos años. Paclitaxel es un diterpeno complejo aislado de la corteza de Taxus brevifolia y se considera un "compuesto líder" para terapia del cáncer. Actualmente se está realizando una investigación extensiva sobre derivados de taxano que tengan una mayor actividad farmacológica y un perfil farmacocinético mejorado. Un enfoque particular se refiere a los derivados de baccatina III modificados de diversas maneras con respecto a la estructura básica. Son ejemplos de dichos compuestos los derivados de 14\beta-hidroxi baccatina III descritos en los documentos US 5.705.508, WO 97/43291 y WO 96/36622. Actualmente, los derivados de 14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-desacetilbaccatina III se preparan partiendo del precursor 14\beta-hidroxi-desacetilbaccatina III, que es un compuesto natural que puede obtenerse en pequeñas cantidades por extracción de las hojas de Taxus wallichiana, como se describe en el documento EP 559,019. Hay una gran necesidad de nuevos intermedios o procedimientos alternativos a los utilizados habitualmente, que permitan preparar los derivados de 14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-desacetilbaccatina III de una manera sencilla y eficaz.
Ahora se ha descubierto que la 14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-desacetilbaccatina III puede prepararse mediante un procedimiento usando 10-desacetilbaccatina III como compuesto de partida que, contrariamente a la 14\beta-hidroxi-baccatina III, puede aislarse fácilmente en grandes cantidades a partir de las hojas de Taxus baccata.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de 14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-desacetilbaccatina III que comprende las siguientes etapas:
1. Protección de los grupos hidroxi en las posiciones 7 y 10 de la 10-desacetilbaccatina III:
1
En la que R y R_{1} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo o arilo C_{1-10}, alquil- o aril C_{1-10}-carbonilo, tricloroacetilo, trialquilsililo C_{1-4}; preferiblemente, cuando R y R_{1} son iguales,son tricloroacetilo, mientras que cuando son diferentes, R preferiblemente es tricloroacetilo y R_{1} preferiblemente es acetilo, o R es trietilo o trimetilsililo y R_{1} es
acetilo;
2. Oxidación en dos etapas para dar el derivado oxidado en la posición 13 e hidroxilado en la posición 14:
2
3. Carbonatación de los hidroxilos vecinales en las posiciones 1 y 14 para dar el derivado 1,14-carbonato:
3
4. Reducción del carbonilo en la posición 13:
4
5. Retirada de los grupos protectores en las posiciones 7 y 10:
5
Los procedimientos para la protección de los hidroxilos en las posiciones 7 y 10 se describen por Holton et al., Tetrahedron Letters 39, (1998) 2883-2886. La protección selectiva de los hidroxilos del compuesto de partida desacetilbaccatina III es posible debido a su diferente reactividad. En particular, se ha descubierto que la reactividad hacia los agentes de acilación, alquilación o sililación varía en el orden C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH, por lo tanto, los grupos en las posiciones 7 y 10 pueden protegerse selectivamente manteniendo libres los hidroxilos en las posiciones 1 y 13.
Además, cambiando las condiciones de reacción, es posible invertir el orden de reactividad de los hidroxilos en las posiciones 7 y 10, permitiendo de esta manera la sustitución diferencial de los mismos. En la publicación mencionada anteriormente se presentan ejemplos de reactivos y condiciones de reacción que pueden usarse en la protección de los hidroxilos en las posiciones 10 y 7.
La etapa de oxidación del hidroxilo en la posición 13 se consigue con dióxido de manganeso o dióxido de bismuto en un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, acetona o mezclas acetato de etilo/cloruro de metileno 9:1, con agitación vigorosa, preferiblemente con dióxido de manganeso en acetonitrilo o acetona. La reacción transcurre rápidamente para dar el derivado oxidado en la posición 13, que puede recuperarse del medio de reacción, mientras que una reacción más prolongada proporciona el derivado oxidado en la posición 13 e hidroxilado en la posición 14.
La posterior etapa de carbonatación de los hidroxilos en las posiciones 1 y 14 normalmente se realiza con fosgeno o trifosgeno en una mezcla de cloruro de metileno/tolueno en presencia de piridina. Posteriormente, el derivado 1,14-carbonato resultante puede reducirse fácilmente en la posición 13 para dar el derivado 13-hidroxi correspondiente. Dicha reducción tiene lugar de manera regioselectiva en el carbonilo en la posición 13 mientras que el carbonilo en la posición 9 permanece sin cambios, y de manera estereoselectiva, dando casi exclusivamente el isómero 13-\alpha. Esta reacción normalmente se realiza con borohidruro sódico en metanol y proporciona rendimientos elevados. La última etapa consiste en desproteger los hidroxilos en las posiciones 7 y 10 para dar el producto final 14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-desacetilbaccatina III. Las condiciones y los reactivos que pueden usarse en la desprotección selectiva de los hidroxilos en las posiciones 7 y 10 se describe por Zheng et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001 y por Datta et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 761. El producto final resultante es un intermedio muy útil para la síntesis de diversos derivados de taxano. Como se ha mencionado anteriormente, dicho intermedio se preparaba hasta ahora partiendo de 14\beta-hidroxi-baccatina III extraída de las hojas de Taxus wallichiana con bajos rendimientos. El procedimiento de la presente invención permite preparar el mismo intermedio con rendimientos elevados partiendo de un compuesto disponible en grandes cantidades. En los documentos US 5.705.508, WO 97/43291 y WO 96/36622 se presentan ejemplos de compuestos con actividad antitumoral que pueden prepararse partiendo de 14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-desacetilbaccatina III.
De acuerdo con una realización preferida del procedimiento de la invención, la desacetilbaccatina III se hace reaccionar con cloruro de tricloroacetilo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina y usando N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) en cantidades catalíticas. El uso de tricloroacetato como grupo protector ha demostrado ser muy ventajoso en las etapas de oxidación, carbonatación y reducción de acuerdo con el procedimiento de la invención. En particular, el derivado 7,10-bis-tricloroacetato, que se obtiene con rendimientos cuantitativos a partir del compuesto de partida, después de la oxidación y carbonatación se reduce fácilmente en la posición 13, desprotegiendo simultáneamente los grupos tricloroacético para dar 14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-desacetilbaccatina III. El uso de DMAP en cantidades catalíticas proporciona grandes ventajas desde el punto de vista industrial y medioambiental, considerando que hasta ahora las acilaciones de este sustrato se realizaban en piridina, con los consecuentes problemas de descarga del disolvente residual.
Los siguientes intermedios obtenidos de acuerdo con la realización preferida descrita anteriormente son parte de la presente invención:
13-deshidro-14\beta-hidroxi-10-desacetilbaccatina III,
1,14-carbonato-13-deshidro-7-trietilsililbaccatina III,
1,14-carbonato de 13-deshidro-14\beta-hidroxi-7,10-bistricloroacetil-baccatina III.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle.
Ejemplo I Preparación de 7,10-bistricloroacetil-10-desacetilbaccatina III
Primera alternativa
Se añaden 4,77 ml de anhídrido tricloroacético (42,32 mmol) gota a gota a una solución de 10 g de 10-desacetilbaccatina III (18,4 mmol) en 125 ml de cloruro de metileno seco y 42 ml de piridina. La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante tres horas o, en cualquier caso, hasta que la reacción finalice, comprobando mediante TLC en gel de sílice usando como eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 1:1. Una vez finalizada la reacción, se añaden 5 ml de metanol para destruir el exceso de anhídrido tricloroacético, después se añade agua. La fase orgánica se lava minuciosamente con agua ácida (HCl) para eliminar la piridina, mientras que la fase orgánica restante se seca en MgSO_{4} y se concentra hasta sequedad a vacío, para obtener un sólido amarillo pálido (17 g) que se cristaliza en cloroformo:
[\alpha]_{D}-34º (CH_{2}Cl_{2} C5,8) IR (KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 cm;
^{1}H-RMN (200 MH): \delta 8,11 (Bz, C), 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-7, H-29, 5,02 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,95 (m, H-13), 4,37 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J = 8 Hz, H-20b), 4,02 (d, J = 6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-1,8), 1,91 (s, H-19), 1,25 y 1,11 (s, H-16, H-17), 1,94 (m, H 14\alpha), 1,89 (m, H14\beta).
Segunda alternativa
Se suspende 10-desacetilbaccatina III (10 g, 18,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml), se le añade DMAP (220 mg, 1,4 mmol, 0,1 eqv.) y se enfría a 0ºC en un baño de hielo. Se añade Et_{3}N (10,26 ml, 73,6 mmol, 4 eqv.) e inmediatamente después, Cl_{3}CCOCl (4,12 ml, 36,8 mmol, 2 eqv.) bajo una corriente de nitrógeno durante 5 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla se deja en agitación en un baño de hielo durante 15 minutos, después se retira el baño y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Una hora después, la reacción se comprueba mediante TLC (AcOEt 2/n-hexano 3, Rf 10-DAB III = 0,05, Rf 7,10-bistricloroacetil-10-DAB III = 0,26) y se le añade Cl_{3}CCOCl (1 ml, 0,5 eqv.). Se continúa agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos, después la reacción se vierte en un vaso de precipitados que contenía 160 g de hielo triturado y se dejó en agitación hasta el equilibrio a temperatura ambiente (aproximadamente 1 hora). Después se separa la fase acuosa y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con HCl 1 N (20 ml), después con una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml), se secan en Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retira por evaporación. Peso bruto: 16,5 g. Después de cristalización en cloroformo, los espectros IR, ^{1}H-RMN y [\alpha]_{D} son consistentes con los del compuesto obtenido usando piridina y anhídrido tricloroacético.
Ejemplo II Oxidación en la posición 13- e hidroxilación en la posición 14- de 7,10-bistricloroacetato-10-desacetilbaccatina III
Se añaden 30 g de MnO_{2} activado a una solución de 7,10-bistricloroacetato de 10-desacetilbaccatina III (3 g) en acetonitrilo (40 ml), agitando la suspensión con un agitador magnético a temperatura ambiente y controlando el progreso de la reacción mediante TLC (éter de petróleo-acetato de etilo 5:5; Rf del material de partida de aproximadamente 0,31). Aproximadamente una hora después, finaliza la formación del derivado 13-deshidro (análisis TLC, Rf del derivado 13-deshidro de aproximadamente 0,50). Después se continúa agitando durante aproximadamente 72 horas, y durante dicho tiempo el derivado 13-deshidro se oxida lentamente al derivado 14-hidroxi correspondiente (Rf de aproximadamente 0,36). La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y la torta se lava repetidamente con acetato de etilo. El disolvente se retira por evaporación y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice (100 ml, eluyente éter de petróleo-acetato de etilo 7:3) para obtener 170 mg del derivado 13-deshidro y 2,38 g del derivado 14\beta-hidroxi-13-deshidro.
7,10-bistricloroacetato de 13-deshidro-14\beta-hidroxi-10-desacetilbaccatina: polvo blanco, p.f. 97ºC.; IR (KBr disc): 3440, 1780, 1767, 1736, 1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 cm;
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, J = 6,7 Hz, H-2), 5,70 (t a, J = 8,0 Hz, H-7), 4,95 (d a, J = 8,2 Hz, H-5), 4,37 (d, J = 8,2 Hz, H-20a), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, H-20b), 4,17 (s, H14), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 2,17 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27, 1,01 (s, H-16, H-17 y H-19).
Ejemplo III Oxidación/hidroxilación de 7-trietilsililbaccatina III
Se añaden 10 g de MnO_{2} activado a una solución de 7-trietilsililbaccatina III (1,0 g) en acetonitrilo (10 ml), agitando la suspensión con un agitador magnético a temperatura ambiente y controlando el transcurso de la reacción mediante TLC (éter de petróleo-acetato de etilo 6:4; Rf del material de partida de aproximadamente 0,25). Aproximadamente dos horas después finaliza la formación del derivado 13-deshidro (Análisis TLC, Rf del derivado 13-deshidro, de aproximadamente 0,45). Después se continúa agitando durante aproximadamente 188 horas, durante las cuales se añade más MnO_{2} (10 g). El derivado 13-deshidro se oxida lentamente al derivado 14-hidroxi correspondiente (Rf de aproximadamente 0,38). La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y la torta se lava con acetato de etilo. El disolvente se retira por evaporación y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice (40 ml, eluyente éter de petróleo-acetato de etilo 7:3) para obtener 126 mg del derivado 13-deshidro, 479 mg (46%) del derivado 14\beta-hidroxi-13-deshidro y 189 mg de una mezcla de ambos.
13-Deshidro-7-trietilsililbaccatina III, polvo blanco, p.f. 168ºC. [\alpha]_{D}^{25}-35 (CH_{2}Cl_{2}, C 0,67) IR (KBr) 3488, 1726, 1711, 1676, 1373, 1269, 1244, 1230, 1105 cm;
^{1}H-RMN (200 MH CDCl_{3}): \delta 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,59 (s, H-10), 5,69 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 4,92 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,48 (dd, J = 10,6 Hz, H-7), 4,33 (d, J = 8,0 Hz, H-20a), 4,12 (d, J = 8,0 Hz, H-20b), 3,91, (d, J = 6,9 Hz,. H-3), 2,96 (d, J = 20 Hz, H-14a), 2,65 (d, J = 20. Hz, H-20b), 2,50 (m, H-6\alpha), 2,23 (s, OAc), 2,19 (s, OAc+H- 18), 1,67, 1,28, 1,19 (s, H-16, H-17 y H-19), 0,19 (m, TES).
7,10-bistricloroacetato de 13-deshidro-14\beta-hidroxi-10-desacetilbaccatina III,: polvo blanco, p.f. 153ºC. [\alpha]_{D}^{25}+20 (CH_{2}Cl_{2}, C 0,75) IR (KBr) 3431, 1723, 1692, 1371, 1269, 1242, 1223, 1096 cm;
^{1}H-RMN (500 MH CDCl_{3}): \delta 8,06 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (s, H-10), 5,88 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,47 (dd, J = 10,6 7 Hz, H-7), 4,30 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,28 (d, J = 8,2 Hz, H-20b), 4,13 (d a, J = 2 Hz, H-14), 3,84 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 3,69 (d a, J = 2 Hz, 14-OH), 3,62 (s, 1-OH), 2,52 (m, H-6\alpha), 2,24 (s, OAc), 2,21 (s, OAc), 2,11 (s, H-18), 1,92 (m, H-6), 1,74, 1,56, 1,28 (s, H-16, H-17 y H-19), 0,94 (m, TES), 0,59 (m, TES). HRNS: 714,3092. (calculado para C_{37}H_{50}O_{12}Si 714,3092).
Ejemplo IV Oxidación/hidroxilación de 7-trietilsililbaccatina III
Se añaden 10 g de MnO_{2} activado a una solución de 7-trietilsililbaccatina III (1,0 g) en acetonitrilo (10 ml), agitando a temperatura ambiente y controlando el transcurso de la reacción mediante TLC (éter de petróleo-acetato de etilo 6:4; Rf del material de partida de aproximadamente 0,25). Aproximadamente dos horas después finaliza la formación del derivado 13-deshidro (análisis TLC, Rf del derivado 13-deshidro de aproximadamente 0,45). Después se continúa agitando durante aproximadamente 188 horas, durante las cuales se añade más MnO_{2} (10 g). El derivado 13-deshidro se oxida lentamente al derivado 14-hidroxi correspondiente (Rf de aproximadamente 0,38). La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y la torta se lava con acetato de etilo. El disolvente se retira por evaporación y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice (40 ml, eluyente éter de petróleo-acetato de etilo 7:3) para obtener 126 mg del derivado 13-deshidro, 479 mg (46%) del derivado 14\beta-hidroxi-13-deshidro y 189 mg de una mezcla de ambos.
13-Deshidro-7-trietilsililbaccatina III: polvo blanco, p.f. 210ºC. [\alpha]_{D}^{25}-48 (CH_{2}Cl_{2}, C 0,50) IR (KBr) 3478, 1728, 1676, 1373, 1271, 1240, 1071, 1026 cm;
^{1}H-RMN (200 MH CDCl_{3}): \delta 8,07 (Bz AA'), 7,64 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,46 (s, H-10), 5,70 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 4,95 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,51 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,32 (d, J = 8,4 Hz, H-20a), 4,14 (d, J = 8,4 Hz, H-20b), 3,92, (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,99 (d, J = 20 Hz, H-14a), 2,68 (d, J = 20 Hz, H-14b), 2,56 (m, H-6\alpha), 2,29 (s, OAc),2,18 (s, OAc), 2,08 (s, H-18), 1,68, 1,29, 1,20 (s, H-16, H-17 y H-19), 0,19.
13-Deshidro-14\beta-hidroxi-7-trietilsililbaccatina III: polvo blanco, p.f. 220ºC. [\alpha]_{D}^{25}+19 (CH_{2}Cl_{2}, C 0,42) IR (KBr) 3568, 1710, 1719, 1686, 1372, 1282, 1240, 1219, 1073 cm;
^{1}H-NRMN (200 MH CDCl_{3}): \delta 8,09 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,51 (Bz, BB'), 6,39 (s, H-10), 5,89 (d, J = 6,9 Hz, H-2),4,94 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,47 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,31 (s a, -H-20a+H-20b), 4,15 (s, H-14), 3,69 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,29 (s, OAc), 2,16 (s, H-18), 2,14 (s, OAc), 1,74, 1,21, 1,10 (s, H-16, H-17 y H-19), HRMS: 600,6112 0,19 (calculado para C_{31}H_{36}O_{12}Si 600,6103).
Ejemplo V Preparación de 1,14-carbonato-13-deshidro-7-tes-baccatina III
Se añade una solución de 13-deshidro-14\beta-hidroxi-7-trietilsililbaccatina III (124 mg, 1,17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y piridina (0,56 ml, 6,8 mmol, 20 mol. equiv.) gota a gota durante 5 minutos a una solución de fosgeno (1,8 ml de una solución al 20% en tolueno, 3,4 mmol, 20 mol. equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente el exceso de fosgeno se neutraliza con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retira por evaporación para producir un residuo rojizo, que se purifica en una pequeña columna de gel de sílice (aproximadamente 5 ml, eluyente hexano/acetato de etilo 8:2) para obtener 118 mg (92%) de carbonato. Cuando la reacción se realiza con trietilamina como base sin adición inversa, se obtiene una mezcla de 1,14-carbonato y 2-desbenzoil-1,2-carbonato-14-benzoato (aproximadamente 1:15).
1,14-carbonato de 13-deshidro-14\beta-hidroxi-7-trietilsililbaccatina III, polvo blanco, p.f. 153ºC. [\alpha]_{D}^{25}+23 (CH_{2}Cl_{2}, C 0,75) IR (KBr) Nº de banda OH 1834, 1734, 1709, 1373, 1242, 1225, 1088, 1057 cm;
^{1}H-RMN (200 MH CDCl_{3}): \delta 7,99 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (s, H-10), 6,12 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,78 (s, H-14), 4,44 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,19 (d, J = 8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6\alpha), 2,23 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,19 (s, H-18), 1,92 (m, H-6), 1,72, 1,39, 1,26 (s, -H-16, H-17 y H-19), 0,90 (m, TES), 0,56 (m, TES). HRNS: 740,2851 (calculado para C_{38}H_{48}O_{13}Si 740,2864).
1,14-carbonato de 13-deshidro-14\beta-hidroxibaccatina III, polvo blanco 240ºC. [\alpha]_{D}^{25}-2,5 (CH_{2}Cl_{2}, C 0,4) IR (KBr) 3539, 1831, 1736, 1240, 1088, 1068, 1057, 1024 cm;
^{1}H-RMN (200 MH CDCl_{3}): \delta 7,98 (Bz AA'), 7,61 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,39 (s, H-10), 6,14 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 4,98 (d, J = 8,2 Hz, H-5) 4,80 (s, H-14), 4,43 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,35 (d, J = 8 Hz, H-20a),4,24 (d, J = 8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6\alpha), 2,30 (s, OAc), 2,20 (s, OAc), 2,15 (s, H-18), 1,90 (m, H-6), 1,74, 1,34, 1,25 (s, H-16, H-17 y H-19), HRMS: 626,2005 (calculado para C_{33}H_{34}O_{1} 626,1999).
Ejemplo VI Preparación de 1,14-carbonato-7-O-trietilsilil baccatina III
Se añade un exceso de NaBH_{4} (aproximadamente 20 mg) en pequeñas porciones a una solución de 1,14-carbonato de 13-deshidro-14\beta-hidroxi-7-trietilsililbaccatina III (50 mg) en metanol (5 ml). 30 minutos después, a la mezcla de reacción se le añade NH_{4}Cl saturado, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca en Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retira, para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice (aproximadamente 5 ml, elución con hexano-acetato de etilo 8:2) para obtener 35 mg del derivado 13\alpha-hidroxi y 9 mg del derivado 13\beta-hidroxi.
1,14-carbonato de 14\beta-hidroxi-7-trietilsililbaccatina III [\alpha]_{D}^{25}-35 (CH_{2}Cl_{2}, C 0,60) IR (KBr) 3054, 1819, 1736, 1603, 1371, 1261, 1238, 1090, 1069, cm;
^{1}H-RMN (200 MH CDCl_{3}): \delta 8,06 (Bz AA'), 7,65 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,47 (s, H-10), 6,12 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 5,05 (d a, J = 5,5 Hz, H-13), 4,98 (d a, J = 9 Hz, H-5), 4,83 (d, J = 5 Hz, H-14), 4,50 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,23 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,75 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,56 (m, H-6\alpha) 2,34 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 1,78 (m, H-6), 1,35 (s, H-18), 1,75, 1,18, 0,95 (s, -H-16, H-17 y H-19), 0,90 (m, TES), 0,62 (m, TES).
1,14-carbonato de 14\beta-hidroxi-7-trietilsilil-13-epibaccatina III, amorfo [\alpha]_{D}^{25}-13 (CH_{2}Cl_{2}, C 0,60) IR (KBr) 3630, 1825, 1734, 1603, 1375, 1262, 1091, 1071, 1049 cm;
^{1}H-RMN (200 MH CDCl_{3}): \delta 8,01 (Bz AA'), 7,63 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,44 (s, H-10), 6,12 (d, J = 7,2 Hz, H-2), 4,90 (d a, J = 9 Hz, H-5), 4,81 (d, J = 8 Hz, H-14), 4,48 (a, J = 8, H-13), 4,50 (dd, J = 10, 7 Hz, H-7), 4,41 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,31 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,68 (d, J = 7,2 Hz, H-3), 2,60 (m, H-6\alpha), 2,32 (s, OAc), 2,26 (s, H-18), 2,21 (s, OAc), 1,80 (m, H-6), 1,72, 1,43, 1,27 (s, -H-16, H-17 y H-19), 0,93 (m, TES), 0,61 (m, TES).
Ejemplo VII Preparación de 1,14-carbonato de 13-deshidro-14\beta-hidroxil-7,10-bistricloroacetil-baccatina III
Se añade una solución de 13-deshidro-14\beta-hidroxi-7,10-bistricloroacetil-baccatina III (200 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y piridina (1,12 ml, 20 equiv.) durante 5 minutos con una solución de fosgeno (20% en tolueno, 3,6 ml, 20 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, después el exceso de fosgeno se neutraliza con una solución saturada de NaHCO_{3} (3 ml). La mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}, después con una solución saturada de NaCl y se seca en Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente, el residuo se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente hexano/AcOEt 9:1) para obtener 175 mg (89%) del carbonato.
1,14-carbonato de 13-deshidro-14-hidroxi-7,10-bistricloroacetil-baccatina III, sólido blanco amorfo. IR (KBr) 1834, 1771, 1735, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta=8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, J = 6,7 Hz, H-2), 5,70 (t a, J = 8,0 Hz, H-7), 4,95 (d a, J = 8,2 Hz, H-20b), 4,77 (s, H-14), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27-1,01 (m, H-16, H-17, H-19).
Ejemplo VIII Preparación de 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxi-10-desacetilbaccatina III
Una solución 1,14-carbonato de 13-deshidro-14\beta-hidroxi-7,10-bistricloroacetil-baccatina III (500 mg) en MeOH (8 ml) se enfría a 0ºC en un baño de hielo y se le añade NaBH_{4} sólido (44 mg) durante 5 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, después se enfría a 0ºC. Se añade acetona (2 ml) durante 5 minutos, la mezcla se concentra, después se le añade AcOEt (10 ml) y se filtra a través de Celite. La solución transparente se lava con una solución saturada de NaCl y se seca en Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retira por evaporación para dar un residuo (mezcla 4,5:1 de epímeros C13) que se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente hexano/AcOEt 1:1) para obtener 251 mg del epímero 13\beta y 55 mg del epímero 13\alpha (88% en total) del carbonato desprotegido.
1,14-carbonato de 13\alpha-14\beta-hidroxi-10-desacetilbaccatina III: sólido blanco amorfo. IR (KBr): 3520 (OH), 1834, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (s, H-10), 5,92 (d, J = 6,7 Hz, H-2), 4,95 (d a, J = 8,2 Hz, H-20b), 4,85 (m, H-13), 4,77 (s, H-14), 4,42 (t a, J = 8,0 Hz, H-7), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27-1,01 (m, H-16, H-17, H-19).
1,14-carbonato de 13\alpha-14\beta-hidroxi-10-desacetilbaccatina III, sólido blanco amorfo. IR (KBr): 3520 (OH), 1834, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta=8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (s, H-10), 5,92 (d, J = 6,7 Hz, H-2), 4,95 (d a, J = 8,2 Hz, H-20b), 4,80 (m, H-13), 4,77 (s, H-14), 4,42 (t a, J = 8,0 Hz, H-7), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27-1,01 (m, H-16, H-17, H-19).

Claims (8)

1. Un procedimiento para la preparación de 14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-desacetilbaccatina III, que comprende las siguientes etapas:
a. Protección de los grupos hidroxi en las posiciones 7 y 10 de la 10-desacetilbaccatina III:
6
En la que R y R_{1} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo o arilo C_{1-10}, alquil- o aril C_{1-10}-carbonilo, tricloroacetilo, trialquilsililo C_{1-4}; preferiblemente, cuando R y R_{1} son iguales, son tricloroacetilo, mientras que cuando son diferentes, R preferiblemente es tricloroacetilo y R_{1} preferiblemente es acetilo, o R es trietilo o trimetilsililo y R_{1} es acetilo;
b. Oxidación en dos etapas para dar el derivado oxidado a carbonilo en la posición 13 e hidroxilado en la posición 14:
7
c. Carbonatación de los hidroxilos vecinales en las posiciones 1 y 14 para dar el derivado 1,14-carbonato:
8
d. Reducción del carbonilo en la posición 13:
9
e. Retirada de los grupos protectores en las posiciones 7 y 10:
10
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R y R_{1} son iguales y son tricloroacetilo, o R y R_{1} son diferentes y entonces R es tricloroacetilo y R_{1} es acetilo, o R es trietilsililo o trimetilsililo y R_{1} es acetilo.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R y R_{1} son tricloroacetilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la etapa de protección de los hidroxilos en las posiciones 7 y 10 se realiza con cloruro de tricloroacetilo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina y de cantidades catalíticas de N,N-dimetilaminopiridina.
5. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el que la oxidación del hidroxilo en la posición 13 y la hidroxilación en la posición 14 se realizan con dióxido de manganeso o dióxido de bismuto en un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, acetona o mezclas de acetato de etilo/cloruro de metileno.
6. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que la etapa de carbonatación de los hidroxilos en las posiciones 1 y 14 se realiza con fosgeno en una mezcla de cloruro de metileno/tolueno en presencia de piridina.
7. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que la etapa de reducción a 13-hidroxilo se realiza con borohidruro sódico en metanol.
8. Los siguientes intermedios de reacción:
13-deshidro-14\beta-hidroxi-10-desacetilbaccatina III,
1,14-carbonato-13-deshidro-7-trietilsililbaccatina III,
1,14-carbonato de 13-deshidro-14\beta-hidroxi-7,10-bisstricloroacetil- baccatina III.
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