KR20010023937A - 신규 택산 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 일반식(1)
(A는 치환 피페라지노 또는 피페리디노기, X는 알킬기, 피리딜기, 티에틸기, 푸릴기, 시클로알킬옥시기 등, Y는 H 또는 트리알킬실릴기를 나타낸다)로 표시되는 택산 유도체 및 이를 함유하는 의약에 관한다.
이 화합물은 물에 대한 용해가 높고, 또한 항종양활성도 우수하다.
Description
다음 일반식 (ⅰ)
로 표시되는 택솔(등록상표)(ⅰ)은 주목(Taxus brevifolia)의 나무껍질에서 추출한 디테르페노이드이며, Wall 등에 의해 1971년에 최초로 분리하여, 구조를 결정하었다(J. Am. Chem. Soc., 93, 2325, 1971). 이것은 난소암이나 유방암에 대하여 높은 유효성을 나타내는 것이 보고되고 있다(Ann. int. Med. 111, 273, 1989).
그러나, 택솔은 수난용성인 화합물이므로 주사약으로서 처방하기 위해서는 특수한 용제를 사용할 필요가 있으므로, 주사제를 제조하기에 곤란함과 동시에 용제에 의한 부작용이 문제로 되고 있다.
따라서, 최근 택솔의 수용성유도체 개발이 활발하게 행해지고 있으나(Nicolaou, et al., Nature, 364, 464, 1993), 아직까지 만족할 만한 특성을 가진 화합물은 발견되지 않고 있는 것이 현실이다.
따라서, 본 발명의 목적은 수용성이 개선되고, 높은 항종양활성을 가지는 신규한 택솔 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명은 수용해성이 우수한 택산 유도체 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
이러한 실정을 감안하여 본 발명자들은 예의 연구, 검토한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 택산(택솔골격의 일반명)의 유도체의 물에 대한 용해도 및 항종양활성이 택솔에 비해 매우 높고 의약으로서 유용한 것임을 발견하고 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, A는 기(여기서, R1은 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 알킬기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다) 또는 기(여기서, R2은 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 또는 환상아미노기를 나타낸다)를 나타내며, X는 알킬기, 피리딜기, 티에틸기, 푸릴기, 시클로알킬옥시기, 이소프로필옥시기, 네오펜틸옥시기 또는 tert-아밀옥시기를 나타내고, Y는 수소원자 또는 트리알킬실릴기를 나타내며 Ac는 아세틸기를, Bz는 벤조일기를, Ph는 페닐기를 나타낸다]로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)으로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)으로 표시되는 택산 유도체는 그의 염을 유효성분으로 하는 항종양제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)으로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염 또는 약학적으로 허용되는 항체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)으로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)으로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염의 항종양제로서의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)으로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 처치방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 택산 유도체는 상기 일반식(1)으로 표시되는 것이나, 식중, A으로 표시되는 기 중에서 피페라지노기의 치환기 R1의 알킬기로서는 탄소수 1∼10의 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기 n-노닐기 및 n-데실기를 들 수 있고 이 중 탄소수 1∼6의 것, 특히 탄소수 1∼4의 것이 바람직하고, 또한, 메틸기 또는 에틸기가 더 바람직하다. 또한, 알킬기의 치환기로서는 모노알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 모노알킬카르보닐기로서는 C1-6알킬아미노카르보닐기를 들 수 있고, 보다 바람직한 디알킬아미노카르보닐기로서는 디-C1-6알킬아미노카르보닐기를 들 수 있다.
또한 A로 표시되는 기 중에서 피페리디노기의 치환기 R2로 표시되는 모노 또는 디알킬아미노기의 알킬부분으로서는 상기 R1의 알킬기와 동일한 것을 들 수 있으나, 특히 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기가 바람직하다. 또한, R2로 표시되는 환상아미노기로서는 피롤리디노기, 피페리디노기, 몰포리노기 등을 들 수 있다.
A중에서 특히 바람직한 기로서는 디알킬아미노피페리디노기, 피페리디노피페리디노기, 피롤리디노피페리디노기, 몰포리노피페리디노기, N-알킬피페라지노기를 들 수 있다.
X로 표시되는 알킬기로서는 상기 R1의 알킬기와 같은 것을 들 수 있으나, 이중 탄소수 1∼6의 것이 보다 바람직하다. 또한 시클로알킬옥시기로서는 탄소수4∼6의 시클로알킬옥시기가 바람직하고 시클로펜틸옥시기 또는 시클로헥실옥시기가 보다 바람직하다.
또한, Y로 표시되는 기로서는 수소원자 또는 트리알킬실릴기를 들 수 있으며, 트리알킬실릴기로서는 트리C1-6알킬실릴기를 들 수 있다. Y로서는 수소원자가 특히 바람직하다.
본 발명의 택산 유도체(1)의 염으로는 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면 염산염, 요오드산염, 타르타르산염, 아세트산염, 메탄술폰산염, 말레인산염, 숙신산염, 글루탈산염 등의 아니온염 및 아르기닌, 리신, 알라닌 등의 아미노산염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 택산 유도체는 그의 염은 수화물로 존재할 수 있으며, 이러한 수화물도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 택산 유도체(1)은 예를 들면 다음의 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[식중, A, Ac, Bz 및 Ph는 전술한 바와 동일이며, R3은 수소원자, 알콕시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, R4및 R5는 수소원자, 알킬기, 할로게노알킬기 또는 알콕시페닐기를 나타내나, R4및 R5의 양쪽이 수소원자인 경우는 제외하며, R4및 R5의 어느 한쪽이 할로게노알킬기 또는 알콕시페닐기인 경우, 다른 쪽은 수소원자이며, Y'는 트리알킬실릴기를 나타낸다]
즉, 공지화합물인 10-데아세틸박카틴 Ⅲ (2)를 원료로 하고, 그의 7-히드록시기를 트리알킬실릴기로 보호하고(3), 이어서 10-히드록시기에 수용성을 부여하는 A-기를 도입하고(4), 13위치의 히드록시기를 옥사졸리딘카르복실산의 에스테르로 하고(5) 이를 7-히드록시기를 탈보호하고, 개환한 후(6), 아미노기에 기-COX를 도입함으로서 목적하는 택산 유도체(1)을 얻을 수 있다.
10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 7-히드록시기의 보호는 공지의 방법으로 행한다. 즉, 피리딘 중 트리알킬실릴클로라이드로 처리함으로서 행할 수 있다. 보호기는 트리알킬실릴기이나, 트리C1-6알킬실릴기가 보다 바람직하고, 트리에틸실릴기가 특히 바람직하다.
다음에, 화합물(3)의 10-히드록시기를 아실화하고 수용성을 부여하는 기능을 가지는 측쇄(A-)를 도입한다.
여기서, 아실화 방법으로는 적당한 염기의 존재하에 상기의 산유도체를 사용하는 방법, 축합제를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
여기서, 사용할 수 있는 아실화제로는 산클로라이드, 산무수물, 산에스테르 또는 이들과 동등의 유도체를 들 수 있다.
기(A-)를 도입하는 구체적인 방법으로는, 예를 들면 4-디메틸아미노피페리디노카르보닐화하는 경우는 THF등의 용매를 사용하고 적당한 염기(예를 들면, n-부틸리튬)의 존재하, 4-디메틸아미노피페리디노카르보닐클로라이드로 처리하는 방법을 들 수 있다.
이어서, 13-히드록시기를 옥사졸리딘카르복실산의 에스테르로 하여 화합물(5)로 한다. 이 에스테르화는, 예를 들면 옥사졸리딘카르복실산의 유도체, 예를 들면 N-벤질옥시카르보닐(Cbz)-2,2-디메틸-4-페닐-옥사졸리딘카르복실산, DCC, 디메틸아미노피리딘(DMAP)등을 화합물(4)와 반응시켜 행한다.
얻어진 화합물(5)를 에탄올 등의 용매 중, 산으로 처리하여 탈보호하고(탈TES), 이어서 팔라듐-탄소의 존재하 접촉 환원함으로써 옥사졸리딘환을 개환하여 화합물(6)을 얻을 수 있다.
화합물(6)은 그의 아미노기를 아실화함으로 본 발명 화합물(1)로 할 수 있다. 여기에서 아실화 반응은 대응하는 산할라이드, 산무수물 등을 사용하고 염기 등의 축합제의 존재하에 행할 수 있다.
본 발명의 택산 유도체(1)은 KB세포에 대한 증식저해효과를 지표로 한 시험에서 우수한 항종양활성을 가지고 있는 것이 확인되었다(시험예 2).
또한, 본 발명의 택산 유도체(1) 및 그의 염은 물에 대한 용해성이 매우 높기 때문에(택산의 수천배), 특수한 용제를 사용하지 않고 주사제 등의 의약제제로 할 수 있다. 의약제제로는 정맥주사, 근육주사 등의 주사제가 바람직하나, 주사제 이외에도 흡입제, 시럽제, 또는 유제 등의 액제, 또한 정제, 캅셀제, 입제 등의 고형제, 또는 좌약 등의 외용제 등의 제제도 가능하다.
또한, 이들 제제에는 필요에 따라 조제, 안정제, 습윤제, 유화제, 흡수촉진제, 또는 계면활성제 등 통상적으로 사용되는 첨가제가 포함되어 있어도 좋다. 첨가제로는 주사용 증류수, 링거액, 글루코오즈, 자당시럽, 젤라틴, 식용유, 카카오지방, 스테아린산마그네슘, 타르크 등을 들 수 있다.
상기의 각 의약제제 중에 배합하는 택산 유도체(1)의 양은 이를 적용할 환자의 증상에 따라 또는 그의 제형 등에 따라 일정하지 않으나, 일반적으로 투여단위형태당 주사제로는 약 0.5∼100㎎, 경구약으로는 약 5∼1000㎎, 좌제로는 약5∼1000㎎으로 하는 것이 바람직하다. 또한, 상기투여형태를 가지는 약제의 1일 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 다르므로 일률적으로 결정할 수 없으나, 통상 성인은 하루에 약 0.1∼50㎎/㎏, 바람직하게는 약 1∼20㎎/㎏으로 하면 좋고 이를 1일 1회 또는 2∼4회 정도 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸박카틴 Ⅲ(화합물a)
10-O-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸박카틴 Ⅲ(240㎎, 0.31 mmol)을 톨루엔에 용해하고 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산(325㎎, 0.91 mmol), DCC(206㎎, 1.0 mmol) 및 DMAP(12 ㎎)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 농축한 후, 잔류물을 포화 탄소수소나트륨수용액으로 세정하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압하 용매를 증류하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피법(클로로포름-메탄올 혼액[93:7])으로 정제하여 표기 화합물(309 ㎎, 89%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 0.56(m, 6H), 0.90(t, J=8Hz, 9H), 1.17(s, 3H)
1.18(s, 3H), 1.63(s, 3H), 1.74(s, 3H), 1.80(s, 3H), 1.88(m, 1H, C6-H)
1.90(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.14(d, J=10Hz, 2H), 2.25-2.72(m, 5H),
2.37(s, 3H), 3.35-3.75(m, 4H), 3.78(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.09(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.23(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.43(dd, J=10, 7Hz, 1H, C7-H), 4.49(d, J=5Hz, 1H), 4.82-5.16(m, 2H),
4.86(d, J=8Hz, 1H, C5-H), 5.21(s, 1H), 5.63(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
6.21(t, J=8Hz, 1H, C13-H), 6.36(s, 1H, C10-H), 6.74(br, 1H),
7.08-7.33(m, 9H), 7.46(t, J=8Hz, 2H), 7.60(t, J=7Hz, 1H),
8.02(d, J=7Hz, 2H)
실시예 2
13-O-[3-(2-푸로일아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸박카틴 Ⅲ(화합물b)
실시예 1의 화합물a(43 ㎎, 0.04 mmol)을 에탄올(4 ㎖)에 용해하고, 0.1N-염산(4 ㎖)를 가해 실온에서 17시간 교반했다. 용매를 감압하 증류하고, 잔류물에 포화 탄화수소나트륨 수용액을 가하여 세정하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압하용매를 증류하고 잔류물에 메탄올(5 ㎖), 물(0.5 ㎖) 및 10%팔라듐-탄소(20 ㎎)을 가해 수소 분위기하, 상온 상압에서 4시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이드 패드로 여과하고, 여액을 농축한 후 잔류물에 메틸렌클로라이드(10 ㎖)를 가해 용해하고, 2-푸로일클로라이드(4 ㎎, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민(0.03 mmol)을 가하고, 빙욕중에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 용매를 증류하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올 혼액[19:1])로 정제했다. 다시, 역상 고속액체 칼럼크로마토그래프(용출액: 10mM 인산2수소인산칼륨-아세토니트릴[1:2])로 정제하고 표기 화합물(25 ㎎, 72%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 1.11(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.66(s, 3H),
1.81(s, 3H), 1.85(m, 1H, C6-H), 2.24-2.29(m, 2H, C14-H), 2.35(s, 6H),
2.43-2.65(m, 5H), 3.09(s, 1H), 3.37-3.75(m, 4H),
3.77(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.18(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.27(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.41(m, 1H, C7-H),
4.75(d, J=2Hz, 1H, C2-H), 4.93(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5.64(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 5.72(dd, J=9, 2Hz, 1H, C3-H),
6.22(t, J=8Hz, 1H, C13-H), 6.23(s, 1H, C10-H), 6.45(dd, J=3, 2Hz, 1H),
7.00(d, J=4Hz, 1H), 7.14(d, J=9Hz, 1H, NH), 7.31-7.48(m, 6H),
7.52(t, J=8Hz, 2H), 7.61(t, J=8Hz, 1H), 8.11(d, J=7Hz, 2H),
SI-MS m/z : 929[M+H]+
실시예 3
13-O-[3-(2-테노일아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸박카틴 Ⅲ(화합물c)
실시예 1의 화합물a(37 ㎎, 0.03 mmol) 및 2-테노일클로라이드(4 ㎎, 0.03 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(8 ㎎, 26%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 1.05(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.61(s, 3H),
1.76(s, 3H), 1.81(m, 1H, C6-H), 2.07-2.27(m, 2H, C14-H), 2.31(s, 3H),
2.39(s, 3H), 2.39-2.75(m, 5H), 2.97(s, 1H), 3.38-3.80(m, 4H),
3.71(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.13(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.22(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.35(m, 1H, C7-H),
4.72(d, J=2Hz, 1H, C2-H), 4.88(d, J=10Hz, 1H, C5-H),
5.59(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 5.70(dd, J=9, 2Hz, 1H, C3-H),
6.15(t, J=8Hz, 1H, C13-H), 6.18(s, 1H, C10-H),
6.84(d, J=8Hz, 1H, NH), 7.00(m, 1H), 7.28-7.41(m, 7H),
7.64(t, J=7Hz, 2H), 7.55(t, J=7Hz, 1H), 8.06(d, J=8Hz, 2H)
SI-MS m/z : 944[M+H]+
실시예 4
13-O-(3-이소니코티노일아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-10-O-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸박카틴 Ⅲ(화합물d)
실시예 1의 화합물a(37 ㎎, 0.03 mmol) 및 이소니코티노일클로라이드??하이드로클로라이드(5 ㎎, 0.03 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(1.3㎎, 4%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 1.08(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.61(s, 3H),
1.79(s, 3H), 1.86(m, 1H, C6-H), 2.20-2.33(m, 2H, C14-H), 2.37(s, 3H),
2.50(s, 3H), 2.42-2.95(m, 5H), 3.10(s, 1H), 3.40-3.85(m, 4H),
3.76(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.17(d, J=9Hz, 1H, C20-H),
4.29(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.40(m, 1H, C7-H),
4.78(d, J=3Hz, 1H, C2-H), 4.93(d, J=9Hz, 1H, C5-H),
5.63(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 5.77(dd, J=9, 2Hz, 1H, C3-H),
6.22(t, J=9Hz, 1H, C13-H), 6.24(s, 1H, C10-H), 7.22-7.61(m, 11H),
8.11(d, J=7Hz, 2H) 8.68(m, 1H)
실시예 5
13-O-(3-헥사노일아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-10-O-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸박카틴 Ⅲ(화합물e)
실시예 1의 화합물a(37 ㎎, 0.03 mmol) 및 헥사노일클로라이드(2.7 ㎎, 0.02 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(11 ㎎, 35%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 0.81(t, J=7Hz, 3H), 1.12(s, 3H),
1.19-1.27(m, 4H), 1.50-1.59(m, 2H), 1.66(s, 3H), 1.82(s, 3H),
1.85(m, 1H, C6-H), 2.17(t, J=7Hz, 2H), 2.21-2.31(m, 2H, C14-H),
2.32(s, 3H) 2.33(s, 3H), 2.41-2.57(m, 5H), 3.09(s, 1H),
3.33-3.75(m, 4H), 3.76(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.17(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.27(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.41(m, 1H, C7-H), 4.66(d, J=3Hz, 1H, C2-H),
4.93(d, J=8Hz, 1H, C5-H), 5.56(dd, J=9, 3Hz, 1H, C2-H),
5.64(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.17(d, J=9Hz, 1H, NH),
6.18(t, J=9Hz, C13-N), 6.24(s, 1H, C10-H),
7.30-7.39(m, 5H), 7.49(t, J=8Hz, 2H), 7.59(t, J=7Hz, 1H),
8.09(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z : 931[M+H]+
실시예 6
13-O-(3-이소프로필옥시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-10-O-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸박카틴Ⅲ(화합물f)
실시예 1의 화합물a(71 ㎎, 0.06 mmol) 및 이소프로필클로로포르메이트(7.4 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(29 ㎎, 50%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 1.07(s, 3H), 1.13(d, J=6Hz, 6H), 1.24(s, 3H),
1.65(s, 3H), 1.84(s, 3H), 1.86(m, 1H, C6-H), 2.18-2.26(m, 2H, C14-H),
2.35(s, 3H), 2.38-2.65(m, 5H), 2.39(s, 3H), 3.09(s, 1H),
3.40-3.75(m, 4H), 3.77(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.15(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.28(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.39(m, 1H, C7-H), 4.62(d, J=2Hz, 1H, C2-H),
4.75(m, 1H), 4.93(d, J=8Hz, 1H, C5-H), 5.28(br, 1H, NH),
5.45(dd, J=9, 2Hz, 1H, C3-H), 5.63(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
6.24(s, 1H, C10-H), 6.25(t, J=8Hz, 1H, C13-H), 7.29-7.40(m, 5H),
7.48(t, J=8Hz, 2H), 7.59(t, J=7Hz, 1H), 8.09(d, J=7Hz, 2H),
SI-MS m/z : 921[M+H]+
실시예 7
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-(4-에틸피페라지노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸박카틴 Ⅲ(화합물g)
10-O-(4-에틸피페라지노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸박카틴 Ⅲ (200 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(268 ㎎, 93%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 0.56(m, 6H), 0.90(t, J=8Hz, 9H),
1.06-1.20(m, 9H), 1.68(s, 3H), 1.74(s, 3H), 1.80(s, 3H),
1.87(m, 1H, C6-H), 1.90(s. 3H), 2.08(s, 3H), 2.14(d, J=9Hz, 2H),
2.26-2.80(m, 7H), 3.40-3.98(m, 4H), 3.78(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.08(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.23(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.43(dd, J=11, 7Hz, 1H, C7-H), 4.49(d, J=6Hz, 1H), 4.85-5.12(m, 2H),
4.86(d, J=8Hz, 1H, C5-H), 5.22(s, 1H), 5.63(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
6.21(t, J=9Hz, 1H, C13-H), 6.36(s, 1H, C10-H), 6.74(br, 1H),
7.04-7.33(m, 9H), 7.46(t, J=8Hz, 2H), 7.60(t, J=8Hz, 1H),
8.02(d, J=8Hz, 2H),
실시예 8
13-O-(3-네오펜틸옥시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-10-O-(4-에틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸박카틴 Ⅲ(화합물h)
실시예 7의 화합물g(70 ㎎, 0.06 mmol) 및 네오펜틸-p-니트로페닐카르보네이트(15 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(24 ㎎, 41%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 0.79(s, 9H), 1.11(s, 3H), 1.13(s, 3H),
1.24(s, 3H), 1.65(s, 3H), 1.84(s, 3H), 1.86(m, 1H, C6-H),
2.14-2.30(m, 2H, C14-H), 2.39(s, 3H), 2.40-2.65(m, 7H), 3.11(s, 1H),
3.38-3.76(m, 4H), 3.59(d, J=10Hz, 2H), 3.77(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.15(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.27(d, J=9Hz, 1H, C20-H),
4.42(m, 1H, C7-H), 4.64(s, 1H, C2-H), 4.93(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5.31(br, 1H, NH), 5.54(d, J=9Hz, 1H, C3-H),
5.63(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.23(s, 1H, C10-H),
6.24(t, J=9Hz, 1H, C13-H), 7.31-7.39(m, 5H), 7.48(t, J=8Hz, 2H),
7.59(t, J=7Hz, 1H), 8.10(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z : 962[M+H]+
실시예 9
13-O-[3-(tert-아밀옥시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-에틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸박카틴 Ⅲ(화합물i)
실시예 7의 화합물g(54 ㎎, 0.05 mmol) 및 디-tert-아밀디카르보네이트(15 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(23 ㎎, 51%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 0.76(t, J=7Hz, 3H), 1.11(s, 3H), 1.24(s, 3H),
1.27(s, 6H), 1.64-1.68(m, 5H), 1.85(s, 3H), 1.86(m, 1H, C6-H),
2.04-2.30(m, 2H, C14-H), 2.36(s, 3H), 2.42-2.61(m, 7H), 3.27(s, 1H),
3.35-3.75(m, 4H), 3.77(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.15(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.28(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.42(m, 1H, C7-H), 4.61(s, 1H, C2-H), 4.94(d, J=9Hz, 1H, C5-H),
5.26(br, 1H, NH), 5.34(d, J=10Hz, 1H, C3-H),
5.64(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.23(m, 1H, C13-H), 6.25(s, 1H, C10-H),
7.31-7.41(m, 5H), 7.48(t, J=8Hz, 2H), 7.60(t, J=7Hz, 1H),
8.09(d, J=8Hz, 2H)
SI-MS m/z : 962[M+H]+
실시예 10
13-O-(3-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-10-O-(4-에틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸박카틴 Ⅲ(화합물j)
실시예 7의 화합물g(54 ㎎, 0.05 mmol) 및 시클로펜틸클로로포르메이트(7 ㎎, 0.05 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(25 ㎎, 55%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 1.11(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.38-1.75(m, 8H),
1.65(s, 3H), 1.83(s, 3H), 1.85(m, 1H, C6-H), 2.22-2.30(m, 2H, C14-H),
2.35(s, 3H), 2.40-2.65(m, 7H), 3.30(s, 1H), 3.35-3.73(m, 4H),
3.77(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.16(d, J=9Hz, 1H, C20-H),
4.28(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.42(m, 1H, C7-H), 4.62(s, 1H, C2-H),
4.90(m, 1H), 4.93(d, J=7Hz, 1H, C5-H), 5.28(br, 1H, NH),
5.41(d, J=9Hz, 1H, C3-H), 5.65(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
6.24(m, 1H, C13-H), 6.25(s, 1H, C10-H), 7.31-7.40(m, 5H),
7.48(t, J=8Hz, 2H), 7.60(t, J=7Hz, 1H), 8.10(d, J=7Hz, 2H),
SI-MS m/z : 960[M+H]+
실시예 11
13-O-(3-시클로헥실옥시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-10-O-(4-에틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸박카틴Ⅲ(화합물k)
실시예 7의 화합물g(40 ㎎, 0.035 mmol) 및 시클로헥실-p-니트로페닐카르보네이트(13 ㎎, 0.05 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(3 ㎎, 9%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 1.02-1.75(m, 10H), 1.06(s, 3H), 1.20(s, 3H),
1.60(s, 3H), 1.80(s, 3H), 1.81(m, 1H, C6-H), 2.17-2.30(m, 2H, C14-H),
2.33(s, 3H), 2.42-2.78(m, 7H), 3.02(s, 1H), 3.40-3.80(m, 4H),
3.72(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.10(d, J=9Hz, 1H, C20-H),
4.22(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.36(m, 1H), 4.39(m, 1H, C7-H),
4.59(s, 1H, C2-H), 4.89(d, J=7Hz, 1H, C5-H),
5.26(d, J=9Hz, 1H, NH), 5.40(d, J=9Hz, 1H, C3-H),
5.58(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.20(s, 1H, C10-H), 6.22(m, 1H, C13-H),
7.26-7.34(m, 5H), 7.44(t, J=8Hz, 2H), 7.55(t, J=7Hz, 1H),
8.06(d, J=8Hz, 2H)
SI-MS m/z : 974[M+H]+
실시예 12
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸박카틴Ⅲ(화합물l)
10-O-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸박카틴Ⅲ(120 ㎎, 0.14 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(161 ㎎, 97%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 0.56(m, 6H), 0.89(t, J=8Hz, 9H), 1.17(s, 3H),
1.18(s, 3H), 1.41-2.02(m, 1H), 1.65(s, 3H), 1.74(s, 3H), 1.80(s, 3H),
1.89(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2.14(d, J=9Hz, 2H), 2.40-3.07(m, 7H),
2.48(m, 1H, C6-H), 3.77(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.08(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.23(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.30(br, 1H),
4.43(dd, J=11, 7Hz, 1H, C7-H), 4.49(d, J=6Hz, 1H),
4.86(d, J=10Hz, 1H, C5-H), 4.87-5.10(m, 2H), 5.21(s, 1H),
5.63(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.20(t, J=9Hz, 1H, C13-H),
6.35(s, 1H, C10-H), 6.74(br, 1H), 7.02-7.33(m, 9H), 7.46(t, J=8Hz, 2H),
7.60(t, J=8Hz, 1H), 8.02(d, J=7Hz, 2H)
실시예 13
13-O-[3-(2-프로일아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸박카틴Ⅲ(화합물m)
실시예 12의 화합물l(99㎎, 0.08 mmol) 및 2-푸로일클로라이드(7.8 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(16㎎, 19%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 1.06(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.30-1.95(m, 11H),
1.60(s, 3H), 1.75(s. 3H), 2.19-2.27(m, 2H, C14-H), 2.30(s, 3H),
2.38-3.10(m, 8H), 3.51(s, 1H), 3.72(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.12(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.23(d, J=9Hz, 1H, C20-H),
4.09-4.25(m, 2H), 4.36(m, 1H, C7-H), 4.70(m, 1H, C2-H),
4.89(d, J=8Hz, 1H, C5-H), 5.59(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
5.68(dd, J=11, 3Hz, 1H, C3-H), 6.15(m, 1H, C13-H),
6.16(s, 1H, C10-H), 6.40(dd, J=4, 2Hz, 1H),
7.95(d, J=3Hz, 1H), 7.09(d, J=9Hz, 1H, NH), 7.26-7.42(m, 6H),
7.45(t, J=8Hz, 2H), 7.56(t, J=7Hz, 1H), 8.07(d, J=8Hz, 2H)
SI-MS m/z : 996[M+H]+
실시예 14
13-O-[3-(3-프로일아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸박카틴Ⅲ(화합물n)
실시예 12의 화합물l(60 ㎎, 0.05 mmol), 3-푸로익산(7.8 ㎎, 0.06 mmol) 및 DCC(0.06 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(13 ㎎, 26%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 1.11(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.40-1.98(m, 11H),
1.64(s, 3H), 1.79(s. 3H), 2.23(m, 1H, C14-H), 2.29(m, 1H, C14-H),
2.34(s, 3H), 2.40-3.10(m, 8H), 3.16(s, 1H), 3.76(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.09-4.27(m, 2H), 4.16(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.26(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.40(m, 1H, C7-H), 4.74(m, 1H, C2-H),
4.92(d, J=9Hz, 1H, C5-H), 5.63(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
5.72(d, J=9Hz, 1H, C3-H), 6.21(s, 1H, C10-H),
6.23(m, 1H, C13-H), 6.58(s, 1H), 6.77(d, J=9Hz, 1H, NH),
7.29-7.44(m, 6H), 7.49(t, J=8Hz, 2H), 7.60(t, J=7Hz, 1H), 7.88(m, 1H),
8.10(d, J=8Hz, 2H)
SI-MS m/z : 996[M+H]+
실시예 15
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸박카틴Ⅲ(화합물o)
10-O-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸박카틴Ⅲ(710 ㎎, 0.82 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(760 ㎎, 77%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 0.56(m, 6H), 0.90(t, J=7Hz, 9H),
0.92-1.02(m, 6H), 1.16(s, 3H), 1.17(s. 3H), 1.24-1.96(m, 9H),
1.63(s, 3H), 1.74(s, 3H), 1.80(s, 3H), 1.89(s, 3H), 2.00-3.14(m, 10H),
2.08(s, 3H), 3.78(d, J=8Hz, 1H, C3-H), 4.08(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.18-4.58(m, 4H), 4.22(d, J=8Hz,1H, C20-H), 4.86(d, J=9Hz, 1H, C5-H),
4.85-5.10(m, 2H), 5.20(s, 1H), 5.62(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
6.21(m, 1H, C13-H), 6.36(s, 1H, C10-H), 6.68(br, 1H),
7.05-7.50(m, 9H), 7.46(t, J=8Hz, 2H), 7.60(t, J=7Hz, 1H),
8.02(d, J=8Hz, 2H)
실시예 16
13-O-(3-네오펜틸옥시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-10-O-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸박카틴Ⅲ(화합물p)
실시예 15의 화합물o(76 ㎎, 0.06 mmol) 및 네오펜틸-p-니트로페닐카르보네이트(15 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(28 ㎎, 43%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 0.75(s, 9H), 0.76-0.94(m, 6H), 1.07(s, 3H),
1.19(s, 3H), 1.30-1.98(m. 6H), 1.60(s, 3H), 1.82(s, 3H),
2.09-3.15(m, 10H), 2.31(s, 3H), 3.30(br, 1H), 3.54(d, J=10Hz, 1H),
3.64(d, J=10Hz, 1H), 3.72(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.05-4.23(m, 2H),
4.11(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.22(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.37(m, 1H, C7-H), 4.60(s, 1H, C2-H), 4.89(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5.26(br, 1H, NH), 5.48(br, 1H, C3-H),
5.58(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.18(s, 1H, C10-H),
6.20(t, J=9Hz, 1H, C13-H), 7.27-7.34(m, 5H), 7.43(t, J=8Hz, 2H),
7.54(t, J=7Hz, 1H), 8.05(d, J=7Hz, 1H)
SI-MS m/z : 1032[M+H]+
실시예 17
13-O-[3-(tert-아밀옥시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸박카틴Ⅲ(화합물q)
실시예 15의 화합물o(76 ㎎, 0.06 mmol) 및 디-tert-아밀디카르보네이트(15 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물(23 ㎎, 36%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3) δ: 0.76(m, 3H), 0.83-0.94(m, 6H), 1.12(s, 3H),
1.25(s, 3H), 1.27(s. 6H), 1.36-1.96(m, 11H), 1.65(s, 3H), 1.84(s, 3H),
2.08-3.08(m, 10H), 2.35(s, 3H), 3.17(s, 1H), 3.77(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.12-4.30(m, 2H), 4.15(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.27(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.42(m, 1H, C7-H)
4.61(s, 1H, C2-H), 4.94(d, J=8Hz, 1H, C5-H), 5.26(br, 1H, NH),
5.36(d, J=10Hz, 1H, C3-H), 5.64(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
6.23(s, 1H, C10-H), 6.24(t, J=9Hz, 1H, C13-H), 7.28-7.40(m, 5H),
7.48(t, J=8Hz, 2H), 7.59(t, J=7Hz, 1H), 8.09(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z : 1032[M+H]+
시험예 1
신규한 수용성 택산 유도체의 용해도
Ⅰ) 화합물(b)의 용해도측정
1) 검량선의 작성 :
화합물(b)의 1.19 ㎎을 칭량하고, 아세토니트릴 1.19 ㎖를 가하여 용해하고, 이를 표준용액으로 했다. 표준용액 10 ㎕에 대해 HPLC법(조작조건 1)으로 시험을 행했다. 표준용액의 크로마토그람으로 얻어진 화합물(b)의 픽크면적을 자동분석법으로 측정하고, 3회 측정의 평균치로 얻어진 면적을 10㎕의 화합물(b)의 양(10㎕)에 대해서 플로트하여 검량선을 작성했다.
검량선: Y=2.08×10-5[X:피크면적, Y:화합물(b)의 양(㎍)]
HPLC법 조작조건 1
칼럼: Inertsil ODS-2 (5-250), 40 deg.
이동상: 0.01M KH2PO4-CH3CN(3:2)
유량: 1.0 ㎖/분
검출: 자외 흡광 광도계 (225 ㎚), 0.2 aufs
2) 화합물(b)의 용해도 시험 :
화합물(b)의 4.0㎎을 칭량하고, 정제수 2.0 ㎖에 현탁하고, 이 현탁액에 0.1N-염산 45 ㎕(1.05 당량)를 가하고, 초음파 처리하여 균일한 현탁액으로 하고, 실온에서 2시간 진탕했다. 혼합액을 맴브래인 필터 (0.22 ㎛)를 사용하여 여과하고, 여액을 시험용액으로 했다. 시험용액에 대해 HPLC법(조작조건 1)으로 시험했다. 3회 측정의 평균치로 얻어진 면적으로부터 화합물(b)의 용해도를 구했다.
3회 측정 평균치로 얻어진 면적치(X) : 478747
화합물(b)의 용해량(Y) : 9.98 ㎍/5㎍(2.00 ㎎/ ㎖)
Ⅱ)화합물(j)의 용해도 측정
1)검량선의 작성:
화합물(j)의 0.94 ㎎을 칭량하고, 아세토니트릴 0.94 ㎖를 가하여 용해하고, 이를 표준용액으로 했다. 표준용액의 10 ㎕에 대해 HPLC법(조작방법 1)으로 시험을 행했다. 표준용액의 크로마토그람으로부터 얻어진 화합물(j)의 피크면적을 자동분석법으로 측정하고, 3회 측정의 평균치로 얻어진 면적을 10 ㎕당 화합물(j)의 양(10 ㎍)에 대해 플롯트하여 검량선을 작성했다.
검량선: Y=2.02×10-5X [X:피크면적, Y:화합물(j)의 양(㎍)]
HPLC 조작조건 1
칼럼 : Inertsil ODS-2 (5-250), 40 deg.
이동상 : 0.01M KH2PO4-CH3CN (3:2)
유량 : 1.0 ㎖/분
검출 : 자외 흡광 광도계 (225㎚), 0.2 aufs
2) 화합물(j)의 용해도 시험:
화합물(j)의 4.24㎎을 측정하여 정제수 2.0 ㎖에 현탁하고 이 현탁액에 0.1N-염산 46 ㎕(1.05 당량)를 가하고, 초음파 처리하여 균일한 현탁액으로 한 후, 실온에서 2시간 진탕했다. 혼합액을 맴브레인 필터(0.22 ㎛)를 사용하여 여과하고, 여액을 시험용액으로 했다. 시험용액에 대해 HPLC법(조작방법 1)으로 시험했다. 3회 측정의 평균치로 얻어진 면적으로부터 화합물(j)의 용해도를 구했다.
3회 측정 평균치로 얻어진 면적치(X) : 456054
화합물(j)의 용해량(Y) : 9.20 ㎍/5㎍(1.84 ㎎/ ㎖)
이상의 결과와 택솔의 용해도를 대비하여 표 1에 나타낸다. 표 1에서 본 발명 화합물의 물에 대한 용해도가 매우 높다는 것을 알 수 있다.
| 화합물 | 용해도 (㎍/㎖) |
| 택솔 | 0.4 |
| 화합물b | 2000 |
| 화합물j | 1840 |
시험예 2
암세포 증식활성 :
재료와 방법
세포
사람의 구강암에서 유래된 KB세포는 다이닛뽄세이야쿠(大日本製藥(株))에서 구입하고, 당 연구소에서 동결보존하고 있던 것을 사용하였다. KB는 10% 소태아혈청을 함유하는 Dulbecco's modified eargle's medium(日水製藥(株))으로 5%, CO2-air, 37℃의 조건하에서 배양, 유지하였다.
약제
각 화합물은 DMSO에 10 ㎎/ ㎖의 농도로 용해하여 사용하였다.
약제처리
(1) KB
대수증식기에 있는 세포를 Day-1에 2000cells/100㎕/well 에 96-웰 마이크로타이터 플레이트(Falcon #3072)에 10% 소태아혈청을 함유하고 페놀-래드를 함유하지 않는 배지(Dulbecco's modified Eargle's medium(Sigma))을 사용하여 이식하고, 하룻밤 배양했다. Day 0에 0.03∼10,000 ng/ ㎖이 되도록 동일 배양액으로 희석시킨 각 화합물을 각 웰에 100㎕씩 가해 3일간 배양했다. 각 약제의 농도에 대해 3웰을 사용하고, 각 플레이트 별로 배양액만의 브랭크 3웰, 약제 미처리 컨트롤로서 8웰을 준비했다.
XTT 평가
XTT(Sigma)는 사용시에 1 ㎎/ ㎖의 농도로 혈청을 함유하지 않는 각 배양액에 용해시키고, 여기에 5mM의 농도로 PBS에 용해한 페노딘 메토술페이트(Sigma)를 1/200의 부피로 가하였다. 이것을 각 웰에 50㎕씩 가하고, 4시간 배양후, ELISA를 사용하여 450 nm에서 OD를 측정했다.
50% 증식 저해농도(GI50)의 산출
GI50은 농도-증식저해율(GIR) 커브로부터 내삽법에 의해 산출했다. 다만, GIR은 하기 식에 따라 구했다.
시험결과를 표 2에 나타낸다.
| 화합물 | KB | |
| GI50(ng/㎎) | 활성비 | |
| 택솔bj | 1.31.40.58 | 1.00.92.2 |
본 발명의 택산 유도체는 물에 대한 용해성이 택솔의 수천 배로 매우 높기 때문에 특수한 용제를 사용할 필요없이 주사제 등의 액제로 사용할 수 있고, 또 항종양활성에도 우수하다.
Claims (7)
- 다음 일반식(1)[식중, A는 기(여기서 R1은 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 알킬기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.) 또는 기(여기서 R2는 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기 또는 환상아미노기를 나타낸다.)를 나타내고, X는 알킬기, 피리딜기, 티에틸기, 푸릴기, 시클로알킬옥시기, 이소프로필옥시기, 네오펜틸옥시기 또는 tert-아밀옥시기를 나타내고, Y는 수소원자 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, Ac는 아세틸기를, Bz는 벤조일기를 Ph는 페닐기를 나타낸다.]로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염.
- 청구항 1에 있어서, 택산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약.
- 청구항 1에 있어서, 택산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 항종양제.
- 청구항 1에 있어서, 택산 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
- 청구항 1에 있어서, 택산 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용.
- 청구항 1에 있어서, 택산 유도체 또는 그의 염의 항종양제로서의 사용.
- 청구항 1에 있어서, 택산 유도체 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 처치방법.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU758418B2 (en) * | 1997-12-19 | 2003-03-20 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Taxane derivatives |
| ATE342260T1 (de) * | 1999-05-28 | 2006-11-15 | Bristol Myers Squibb Co | Halbsynthese von paclitaxel mit hilfe von dialkyldichlorsilanen |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| AU783422B2 (en) | 2000-02-02 | 2005-10-27 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
| NZ514073A (en) * | 2000-02-02 | 2004-02-27 | Univ Florida State Res Found | Taxane formulations having improved solubility |
| AU7007001A (en) | 2000-06-22 | 2002-01-02 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use |
| CA2354471A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| WO2004002468A1 (en) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Medigene Oncology Gmbh | Method of producing a cationic liposomal preparation comprising a lipophilic compound |
| JP2007525188A (ja) | 2003-05-16 | 2007-09-06 | インターミューン インコーポレイテッド | 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法 |
| HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| CA2597682A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| US8168216B2 (en) | 2006-03-22 | 2012-05-01 | Medigene Ag | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| BRPI0711591A2 (pt) | 2006-05-16 | 2011-11-16 | Aegera Therapeutics Inc | composto de ligação de domìnio bir da iap |
| EP2276755A4 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-04 | Univ Florida State Res Found | C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES |
| WO2010005721A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
| EP2859916B1 (en) | 2008-05-22 | 2017-11-29 | Galera Labs, LLC | Combination of an antimitotic agent and a selective superoxide dismutase mimetic in antitumor therapy |
| WO2010005850A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The J. David Gladstone Institutes | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
| SG182724A1 (en) | 2010-02-12 | 2012-08-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| US9532972B2 (en) | 2012-02-07 | 2017-01-03 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Increasing taxane sensitivity in cancer cells |
| US9181343B2 (en) | 2012-07-19 | 2015-11-10 | Redwood Bioscience Inc. | Antibody specific for CD22 and methods of use thereof |
| CA2890190A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Redwood Bioscience, Inc. | Compounds and methods for producing a conjugate |
| CA2901115A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | The Regents Of The University Of California | Heterodimeric conditionally active chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
| CN105358531B (zh) | 2013-03-14 | 2017-11-14 | 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 | 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法 |
| JP6745218B2 (ja) | 2013-11-27 | 2020-08-26 | レッドウッド バイオサイエンス， インコーポレイテッド | ヒドラジニル−ピロロ化合物及び複合体を生成するための方法 |
| PL3107899T3 (pl) | 2014-02-19 | 2021-01-25 | Aviv Therapeutics, Inc. | Policykliczne amidy wiążące mitochondrialną dehydrogenazę aldehydową-2 (aldh2) i ich zastosowanie w leczeniu nowotworów |
| RU2016141267A (ru) | 2014-03-21 | 2018-04-24 | Эббви Инк. | Антитела против egfr и конъюгаты антитело-лекарственное средство |
| EP3122376A4 (en) | 2014-03-27 | 2017-12-20 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
| EP3373977A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-17 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | CELLULAR PENETRATION-RICH GUANIDINIC OLIGOPHOSPHOTRIESTERS FOR THE DELIVERY OF MEDICATION AND PROBE |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| EP3231421A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-18 | Greenaltech, S.L. | Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions |
| JP2019515677A (ja) | 2016-04-26 | 2019-06-13 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ エルエルシー | 抗体複合体ならびにそれを作製および使用する方法 |
| EP3463308B1 (en) | 2016-06-01 | 2021-12-01 | Servier IP UK Limited | Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same |
| EP3468599A2 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| CN109563167A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
| US20200002432A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-01-02 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
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| MX2019008503A (es) | 2017-01-18 | 2019-09-13 | F1 Oncology Inc | Receptores de antigenos quimericos contra axl o ror2 y metodos de uso de los mismos. |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| JP2021530507A (ja) | 2018-07-18 | 2021-11-11 | マンザニータ ファーマシューティカルズ，インク． | 神経細胞に抗がん剤を送達するためのコンジュゲート、その使用方法及び製造方法 |
| AU2020253449A1 (en) | 2019-04-02 | 2021-11-18 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| BR112022013870A2 (pt) | 2020-01-29 | 2022-09-13 | Kenjockety Biotechnology Inc | Anticorpos anti-mdr1 e usos dos mesmos |
| US20230212305A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-07-06 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| AU2021283080A1 (en) | 2020-06-04 | 2022-12-15 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | ABCG2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| CN116490522A (zh) | 2020-09-02 | 2023-07-25 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcc1抗体及其应用 |
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| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5243045A (en) * | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2687151B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH08253465A (ja) * | 1995-03-17 | 1996-10-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 四環性化合物 |
| FR2742753B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| BR9710366A (pt) * | 1996-07-15 | 1999-08-17 | Yakult Honsha Kk | Derivados de taxane e drogas que os contêm |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
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