CN100369908C - 紫杉烷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(1)所示的紫杉烷衍生物：其中，A代表取代的哌嗪-1-基或哌啶子基，X代表烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、环烷氧基等，Y代表H或三烷基甲硅烷基，本发明还涉及含有式(1)紫杉烷衍生物的药物。这些化合物在水中具有很高的溶解度，并且具有优良的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及在水中具有优良溶解性的紫杉烷(taxane)衍生物，和含有所述紫杉烷衍生物的药物。
背景技术
下式(i)所代表的紫杉醇(注册商标)(i)
是从太平洋紫杉树短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中提取的双萜类化合物，Wall等人在1971年首先分离出该化合物并确定了其结构(《美国化学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，93，2325，1971)。据报道其表现出很强的抗卵巢癌和乳腺癌的效力(《国际医学纪事》(Ann.int.Med.)111，273，1989)。
然而，因为紫杉醇仅少量地溶于水，因此将其配制成注射剂需要特殊溶剂。所以紫杉醇所伴随的问题是，难以将其制成注射剂，并且所用溶剂可能会引发副作用。
近几年来，为了开发出紫杉醇的水溶性衍生物，人们已经作了大量工作(Nicolaou等人，《自然》(Nature)，364，464，1993)。然而，到目前为止，没有发现任何具有令人满意特性的衍生物。
因此，本发明的目的是，提供具有改善了的水溶性和高抗肿瘤活性的紫杉醇新衍生物。
本发明的公开
考虑到前述情况，本发明者们已经进行了广泛研究。结果发现，下面式(1)所代表的紫杉烷(紫杉醇骨架的俗称)衍生物具有水溶性和抗肿瘤活性，其水溶性和抗肿瘤活性都比紫杉醇高很多，因此可以用作药物，这样就完成了本发明。
因此，本发明提供了下述式(1)所示的紫杉烷衍生物或其盐：
其中，A代表
(其中R1代表氢原子、取代或未取代的烷基或苄氧羰基)，或者A代表
(其中R2代表氨基、单-烷基氨基或二-烷基氨基或环状氨基)；X代表烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、环烷氧基、异丙氧基、新戊氧基或叔戊氧基；Y代表氢原子或三烷基甲硅烷基；Ac代表乙酰基；Bz代表苯甲酰基；且Ph代表苯基。
此外，本发明还提供了含有式(1)所示紫杉烷衍生物或其盐作为活性组分的药物。
本发明还提供了含有式(1)所示紫杉烷衍生物或其盐作为活性组分的抗肿瘤剂。
本发明还提供了含有式(1)所示紫杉烷衍生物或其盐和可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了式(1)所示紫杉烷衍生物或其盐作为药物的应用。
本发明还提供了式(1)所示紫杉烷衍生物或其盐作为抗肿瘤剂的应用。
本发明还提供了治疗肿瘤的方法，包括将有效量的式(1)所示紫杉烷衍生物或其盐对肿瘤患者给药。
实施本发明的最佳方式
本发明紫杉烷衍生物由式(1)表示。在A所代表的基团中的哌嗪基上，由R1代表的作为取代基的烷基可以是具有1-10个碳原子的烷基，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基和正癸基。在这些烷基中，优选具有1-6个碳原子、尤其是1-4个碳原子的烷基，更优选甲基和乙基。该烷基的取代基的实例有一烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基。可提及C1-6烷基氨基羰基作为更优选的一烷基氨基羰基，可提及二(C1-5烷基)氨基羰基作为更优选的二烷基氨基羰基。
在A代表的基团中的哌啶子基上，作为取代基R2代表的一烷基氨基或二烷基氨基上的烷基部分的实例，可提及的有，类似于上述R1所代表的烷基的实例的烷基，其中优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。R2代表的环氨基的实例包括吡咯烷-1-基、哌啶子基和吗啉代。
在A代表的基团中，特别优选的实例包括二烷基氨基哌啶子基、哌啶子基哌啶子基、吡咯烷-1-基哌啶子基、吗啉代哌啶子基和N-烷基哌嗪-1-基。
作为由X代表的烷基，可提及的有，类似于上述R1所代表的烷基的实例的烷基，其中更优选C1-6烷基。作为环烷氧基，优选C4-6环烷氧基，更优选环戊氧基和环己氧基。
Y代表的基团是氢原子或三烷基甲硅烷基，其中三烷基甲硅烷基的实例包括三(C1-6烷基)甲硅烷基。作为Y，氢原子是特别优选的。
本发明式(1)紫杉烷衍生物的盐的实例有可药用盐，例如阴离子盐如盐酸盐、氢碘酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和戊二酸盐以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸或丙氨酸形成的盐。此外，本发明紫杉烷衍生物及其盐也可以以水合物的形式存在。其水合物也包括在本发明范围内。
例如，本发明式(1)紫杉烷衍生物可依据下述反应路线制得。
其中，A、Ac、Bz和Ph的定义同上；R3代表氢原子、烷氧基羰基或苄氧基羰基；R4和R5分别代表氢原子、烷基、卤代烷基或烷氧基苯基，条件是，R4和R5不能同时代表氢原子，或者当R4或R5之一代表卤代烷基时，另一个是氢原子；和Y’代表三烷基甲硅烷基。
具体来说，本发明式(1)紫杉烷衍生物是这样制得的：以已知化合物10-去乙酰浆果赤霉素III(2)作为原料，(3)用三烷基甲硅烷基将其7-羟基保护，(4)把水溶性-赋予基团A引入到10-羟基上，(5)将13-羟基唑烷羧基化，(6)把7-羟基脱保护，和把环打开，然后把-COX引入到氨基上。
10-去乙酰浆果赤霉素III上的7-羟基的保护可依据已知方式进行，更具体来说，在吡啶中用三烷基氯硅烷进行处理。作为保护基，三烷基甲硅烷基是优选的，更优选三(C1-6烷基)甲硅烷基，特别优选三乙基甲硅烷基。
然后将化合物(3)上的10-羟基酰化，引入能赋予水溶性的侧链(A-)。
酰化方法的实例可包括，在适当碱存在下使用上述例举的酸衍生物的方法，和使用偶合试剂的方法。
适用于上述酰化反应的酰化剂的实例有酰氯、酸酐和羧酸酯，以及等同于这些酰化剂的衍生物。
作为引入基团(A-)的具体方法，例如，4-二甲基氨基哌啶子基羰基化作用可通过在适当碱(例如正丁基锂)存在下、同时使用溶剂如THF、用4-二甲基氨基哌啶子基碳酰氯进行处理而实现。
然后将13-羟基唑烷羧基化，以获得化合物(5)。唑烷羧基化可通过例如将唑烷甲酸衍生物例如N-苄氧基羰基(Cbz)-2，2-二甲基-4-苯基唑烷甲酸、DCC、二甲氨基吡啶(DMAP)等与化合物(4)反应来进行。
接下来，可通过用酸在溶剂例如乙醇中处理所得化合物(5)来打开唑烷的环，由此脱保护(除去TES)，然后在钯-碳存在下进行催化还原，由此可获得化合物(6)。
可通过将化合物(6)上的氨基酰化来将其转化成本发明化合物(1)。所述酰化可在偶合剂例如碱存在下用相应的酰卤、酸酐等来进行。
本发明紫杉烷衍生物(1)在测试(测试2)中被证实具有优良抗肿瘤活性，其中所述测试是使用抗KB细胞的生长抑制效果作为指数来进行的。
因为本发明紫杉烷衍生物(1)及其盐在水中具有很高的溶解度(是紫杉醇的1000倍或更高)，所以它们无需使用任何特殊溶剂而可用于药物例如注射剂。作为药物制剂，注射剂例如静脉内注射剂或肌内注射剂是优选的。除了这种制剂以外，它们还可以配制成液体制剂例如吸入剂、糖浆剂或乳剂；固体制剂例如片剂、胶囊或颗粒剂；或外用制剂例如软膏剂或栓剂。
如果需要，这些制剂一般含有常用添加剂例如溶解助剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、吸收增强剂和表面活性剂。这些载体的实例有注射用蒸馏水、林格注射液、葡萄糖、蔗糖糖浆、明胶、食用油、可可脂、硬脂酸镁和滑石粉。
紫杉烷衍生物(1)在上述各种药物制剂中的含量随药物制剂所给药的病人的症状、剂型等因素的不同而不同。然而，每单位剂型中其含量一般为，在注射剂中是约0.5-100mg，在口服制剂中是约5-1000mg，在栓剂中是约5-1000mg。此外，具有上述剂型的该药物的日剂量将随每个患者的症状、体重、年龄、性别等因素的不同而不同，而不能一概而论。尽管如此，每个成人的日剂量一般为约0.1-50mg/kg，优选约1-20mg/kg。优选将该剂量以单次剂量给药或者以分剂量每日给药2-4次。
下面将通过实施例更详细地描述本发明。然而，应当理解的是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
13-O-(3-苄氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-唑烷羰基)-10-O-(4-甲基哌嗪基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物a)
将10-O-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰浆果赤霉素III(240mg，0.31mmol)溶于甲苯，然后加入3-苄氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-唑烷甲酸(325mg，0.91mmol)、DCC(206mg，1.0mmol)和DMAP(12mg)。将所得混合物在室温搅拌3小时。把反应混合物过滤。将滤液浓缩后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤残余物，并用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，将溶剂减压蒸去，通过硅胶柱色谱纯化残余物(氯仿-甲醇混合溶剂[93∶7])，从而获得了本标题化合物(309mg，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56(m，6H)，0.90(t，J＝8Hz，9H)，1.17(s，3H)，1.18(s，3H)，1.63(s，3H)，1.74(s，3H)，1.80(s，3H)，1.88(m，1H，C6-H)，1.90(s，3H))，2.08(s，3H)，2.14(d，J＝10Hz，2H)，2.25-2.72(m，5H)，2.37(s，3H)，3.35-3.75(m，4H)，3.78(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.09(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.23(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.43(dd，J＝10，7Hz，1H，C7-H)，4.49(d，J＝5Hz，1H)，4.82-5.16(m，2H)，4.86(d，J＝8Hz，1H，C5-H)，5.21(s，1H)，5.63(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.21(t，J＝8Hz，1H，C13-H)，6.36(s，1H，C10-H)，6.74(br，1H)，7.08-7.33(m，9H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.60(t，J＝7Hz，1H)，8.02(d，J＝7Hz，2H).
实施例2
13-O-[3-(2-呋喃甲酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物b)
将实施例1的化合物a(43mg，0.04mmol)溶于乙醇(4ml)，然后加入0.1N的盐酸(4ml)。把所得混合物在室温搅拌17小时。将溶剂减压蒸去。把饱和碳酸氢钠水溶液加到残余物中进行洗涤，然后用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸馏以除去溶剂。将甲醇(5ml)、水(0.5ml)和10％钯/碳(20mg)加到残余物中，然后把所得混合物在氢气气氛下于常温和常压下搅拌4小时。反应混合物通过硅藻土过滤后，把滤液浓缩，将二氯甲烷(10ml)加到所得残余物中以将其溶解。把2-呋喃甲酰氯(4mg，0.03mmol)和三乙胺(0.03mmol)加到所得溶液中，然后在冰浴中搅拌2小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该反应混合物，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，将溶剂减压蒸去，通过硅胶柱色谱纯化残余物(氯仿-甲醇混合溶剂[19∶1])。通过反相高效液相色谱法进一步纯化(洗脱剂：10mM磷酸二氢钾-乙腈[1∶2])，由此从而获得了本标题化合物(25mg，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(s，3H)，1.22(s，3H)，1.66(s，3H)，1.81(s，3H)，1.85(m，1H，C6-H)，2.24-2.29(m，2H，C14-H)，2.35(s，6H)，2.43-2.65(m，5H)，3.09(s，1H)，3.37-3.75(m，4H)，3.77(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.18(d，J＝8Hz，1H，C20H)，4.27(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.41(m，1H，C7-H)，4.75(d，J＝2Hz，1H，C2′-H)，4.93(d，J＝8Hz，1H，C5-H)，5.64(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，5.72(dd，J＝9，2Hz，1H，C3′-H)，6.22(t，J＝8Hz，1H，C13-H)，6.23(s，1H，C10-H)，6.45(dd，J＝3，2Hz，1H)，7.00(d，J＝4Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H，NH)，7.31-7.48(m，6H)，7.52(t，J＝8Hz，2H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，8.11(d，J＝7Hz，2H).
SI-MS m/z：929[M+H]+
实施例3
13-O-[3-(2-噻吩甲酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物c)
使用实施例1的化合物a(37mg，0.03mmol)和2-噻吩甲酰氯(4mg，0.03mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，从而获得了本标题化合物(8mg，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(s，3H)，1.16(s，3H)，1.61(s，3H)，1.76(s，3H)，1.81(m，1H，C6-H)，2.07-2.27(m，2H，C14-H)，2.31(s，3H)，2.39(s，3H)，2.38-2.75(m，5H)，2.97(s，1H)，3.38-3.80(m，4H)，3.71(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.13(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.22(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.35(m，1H，C7-H)，4.72(d，J＝2Hz，1H，C2′-H)，4.88(d，J＝10Hz，1H，C5-H)，5.59(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，5.70(dd，J＝9，2Hz，1H，C3′-H)，6.15(t，J＝8Hz，1H，C13-H)，6.18(s，1H，C10-H)，6.84(d，J＝8Hz，1H，NH)，7.00(m，1H)，7.28-7.41(m，7H)，7.64(t，J＝7Hz，2H)，7.55(t，J＝7Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，2H).
SI-MS m/z：944[M+H]+
实施例4
13-O-[3-异烟酰氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物d)
使用实施例1的化合物a(37mg，0.03mmol)和异烟酰氯盐酸盐(5mg，0.03mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，从而获得了本标题化合物(1.3mg，4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(s，3H)，1.22(s，3H)，1.65(s，3H)，1.79(s，3H)，1.86(m，1H，C6-H)，2.20-2.33(m，2H，C14-H)，2.37(s，3H)，2.50(s，3H)，2.42-2.95(m，5H)，3.10(s，1H)，3.40-3.85(m，4H)，3.76(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.17(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.29(d ，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.40(m，1H，C7-H)，4.78(d，J＝3Hz，1H，C2′-H)，4.93(d，J＝9Hz，1H，C5-H)，5.63(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，5.77(dd，J＝9，2Hz，1H，C3′-H)，6.22(t，J＝9Hz，1H，C13-H)，6.24(s，1H，C10-H)，7.22-7.61(m，11H)，8.11(d，J＝7Hz，2H)，8.68(m，1H).
实施例5
13-O-(3-己酰氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-10-O-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物e)
使用实施例1的化合物a(37mg，0.03mmol)和己酰氯(2.7mg，0.02mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，从而获得了本标题化合物(11mg，35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81(t，J＝7Hz，3H)，1.12(s，3H)，1.19-1.27(m，4H)，1.50-1.59(m，2H)，1.66(s，3H)，1.82(s，3H)，1.85(m，1H，C6-H)，2.17(t，J＝7Hz，2H)，2.21-2.31(m，2H，C14-H)，2.32(s，3H)，2.33(s，3H)，2.41-2.57(m，5H)，3.09(s，1H)，3.33-3.75(m，4H)，3.76(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.17(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.27(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.41(m，1H，C7-H)，4.66(d，J＝3Hz，1H，C2′-H)，4.93(d，J＝8Hz，1H，C5-H)，5.56(dd，J＝9，3Hz，1H，C3′-H)，5.64(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.17(d，J＝9Hz，1H，NH)，6.18(t，J＝9Hz，1H，C13-H)，6.24(s，1H，C10-H)，7.30-7.39(m，5H)，7.49(t，J＝8Hz，2H)，7.59(t，J＝7Hz，1H)，8.09(d，J＝7Hz，2H).
SI-MS m/z：931[M+H]+
实施例6
13-O-(3-异丙氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-10-O-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物f)
使用实施例1的化合物a(71mg，0.06mmol)和氯甲酸异丙酯(7.4mg，0.06mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，从而获得了本标题化合物(29mg，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(s，3H)，1.13(d，J＝6Hz，6H)，1.24(s，3H)，1.65(s，3H)，1.84(s，3H)，1.86(m，1H，C6-H)，2.18-2.26(m，2H，C14-H)，2.35(s，3H)，2.38-2.65(m，5H)，2.39(s，3H)，3.09(s，1H)，3.40-3.75(m，4H)，3.77(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.15(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.28(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.39(m，1H，C7-H)，4.62(d，J＝2Hz，1H，C2′-H)，4.75(m，1H)，4.93(d，J＝8Hz，1H，C5-H)，5.28(br，1H，NH)，5.45(dd，J＝9，2Hz，1H，C3′-H)，5.63(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.24(s，1H，C10-H)，6.25(t，J＝8Hz，1H，C13-H)，7.29-7.40(m，5H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.59(t，J＝7Hz，1H)，8.09(d，J＝7Hz，2H).
SI-MS m/z：921[M+H]+
实施例7
13-O-(3-苄氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-唑烷羰基)-10-O-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物g)
使用10-O-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰浆果赤霉素III(200mg，0.25mmol)，如实施例1所述进行反应和后处理，从而获得了本标题化合物(268mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56(m，6H)，0.90(t，J＝8Hz，9H)，1.06-1.20(m，9H)，1.68(s，3H)，1.74(s，3H)，1.80(s，3H)，1.87(m，1H，C6-H)，1.90(s，3H)，2.08(s，3H)，2.14(d，J＝9Hz，2H)，2.26-2.80(m，7H)，3.40-3.98(m，4H)，3.78(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.08(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.23(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.43(dd，J＝11，7Hz，1H，C7-H)，4.49(d，J＝6Hz，1H)，4.85-5.12(m，2H)，4.86(d，J＝8Hz，1H，C5-H)，5.22(s，1H)，5.63(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.21(t，J＝9Hz，1H，C13-H)，6.36(s，1H，C10-H)，6.74(br，1H)，7.04-7.33(m，9H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.60(t，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，2H).
实施例8
13-O-(3-新戊氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-10-O-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物h)
使用实施例7的化合物g(70mg，0.06mmol)和新戊基对硝基苯基碳酸酯(15mg，0.06mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，从而获得了本标题化合物(24mg，41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79(s，9H)，1.11(s，3H)，1.13(s，3H)，1.24(s，3H)，1.65(s，3H)，1.84(s，3H)，1.86(m，1H，C6-H)，2.14-2.30(m，2H，C14-H)，2.39(s，3H)，2.40-2.65(m，7H)，3.11(s，1H)，3.38-3.76(m，4H)，3.59(d，J＝10Hz，2H)，3.77(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.15(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.27(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.42(m，1H，C7-H)，4.64(s，1H，C2′-H)，4.93(d，J＝8Hz，1H，C5-H)，5.31(br，1H，NH)，5.54(d，J＝9Hz，1H，C3′-H)，5.63(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.23(s，1H，C10-H)，6.24(t，J＝9Hz，1H，C13-H)，7.31-7.39(m，5H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.59(t，J＝7Hz，1H)，8.10(d，J＝7Hz，2H).
SI-MS m/z：962[M+H]+
实施例9
13-O-[3-叔戊氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物i)
使用实施例7的化合物g(54mg，0.05mmol)和二碳酸二叔戊酯(15mg，0.06mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，从而获得了本标题化合物(23mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.76(t，J＝7Hz，3H)，1.11(s，3H)，1.24(s，3H)，1.27(s，6H)，1.64-1.68(m，5H)，1.85(s，3H)，1.86(m，1H，C6-H)，2.04-2.30(m，2H，C14-H)，2.36(s，3H)，2.42-2.61(m，7H)，3.27(s，1H)，3.35-3.75(m，4H)，3.77(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.15(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.28(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.42(m，1H，C7-H)，4.61(s，1H，C2′-H)，4.94(d，J＝9Hz，1H，C5-H)，5.26(br，1H，NH)，5.34(d，J＝10Hz，1H，C3′-H)，5.64(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.23(m，1H，C13-H)，6.25(s，1H，C10-H)，7.31-7.41(m，5H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.60(t，J＝7Hz，1H)，8.09(d，J＝8Hz，2H).
SI-MS m/z：962[M+H]+
实施例10
13-O-(3-环戊氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-10-O-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物j)
使用实施例7的化合物g(54mg，0.05mmol)和氯甲酸环戊基酯(7mg，0.05mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，从而获得了本标题化合物(25mg，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(s，3H)，1.25(s，3H)，1.38-1.75(m，8H)，1.65(s，3H)，1.83(s，3H)，1.85(m，1H，C6-H)，2.22-2.30(m，2H，C14-H)，2.35(s，3H)，2.40-2.65(m，7H)，3.30(s，1H)，3.35-3.73(m，4H)，3.77(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.16(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.28(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.42(m，1H，C7-H)，4.62(s，1H，C2′-H)，4.90(m，1H)，4.93(d，J＝7Hz，1H，C5-H)，5.28(br，1H，NH)，5.41(d，J＝9Hz，1H，C3′-H)，5.65(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.24(m，1H，C13-H)，6.25(s，1H，C10-H)，7.31-7.40(m，5H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.60(t，J＝7Hz，1H)，8.10(d，J＝7Hz，2H).
SI-MS m/z：960[M+H ]+
实施例11
13-O-(3-环己氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-10-O-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物k)
使用实施例7的化合物g(40mg，0.035mmol)和环己基对硝基苯基碳酸酯(13mg，0.05mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，从而获得了本标题化合物(3mg，9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.75(m，10H)，1.06(s，3H)，1.20(s，3H)，1.60(s，3H)，1.80(s，3H)，1.81(m，1H，C6-H)，2.17-2.30(m，2H，C14-H)，2.33(s，3H)，2.42-2.78(m，7H)，3.02(s，1H)，3.40-3.80(m，4H)，3.72(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.10(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.22(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.36(m，1H)，4.39(m，1H，C7-H)，4.59(s，1H，C2′-H)，4.89(d，J＝7Hz，1H，C5-H)，5.26(d，J＝9Hz，1H，NH)，5.40(d，J＝9Hz，1H，C3′-H)，5.58(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.20(s，1H，C10-H)，6.22(m，1H，C13-H)，7.26-7.34(m，5H)，7.44(t，J＝8Hz，2H)，7.55(t，J＝7Hz，1H)8.06(d，J＝8Hz，2H).
SI-MS m/z：974[M+H]+
实施例12
13-O-(3-苄氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-唑烷羰基)-10-O-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物1)
使用10-O-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰浆果赤霉素III(120mg，0.14mmol)，如实施例1所述进行反应和后处理，从而获得了本标题化合物(161mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56(m，6H)，0.89(t，J＝8Hz，9H)，1.17(s，3H)，1.18(s，3H)，1.41-2.02(m，11H)，1.65(s，3H)，1.74(s，3H)，1.80(s，3H)，1.89(s，3H)，2.06(s，3H)，2.14(d，J＝9Hz，2H)，2.40-3.07(m，7H)，2.48(m，1H，C6-H)，3.77(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.08(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.23(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.30(br，1H)，4.43(dd，J＝11，7Hz，1H，C7-H)，4.49(d，J＝6Hz，1H)，4.86(d，J＝10Hz，1H，C5-H)，4.87-5.10(m，2H)，5.21(s，1H)，5.63(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.20(t，J＝9Hz，1H，C13-H)，6.35(s，1H，C10-H)，6.74(br，1H)，7.02-7.33(m，9H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.60(t，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝7Hz，2H).
实施例13
13-O-[3-(2-呋喃甲酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基)-10-O-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物m)
使用实施例12的化合物1(99mg，0.08mmol)和2-呋喃甲酰氯(7.8mg，0.06mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，获得本标题化合物(16mg，19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(s，3H)，1.17(s，3H)，1.30-1.95(m，11H)，1.60(s，3H)，1.75(s，3H)，2.19-2.27(m，2H，C14-H)，2.30(s，3H)，2.38-3.10(m，8H)，3.51(s，1H)，3.72(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.12(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.23(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.09-4.25(m，2H)，4.36(m，1H，C7-H)，4.70(m，1H，C2′-H)，4.89(d，J＝8Hz，1H，C5-H)，5.59(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，5.68(dd，J＝11，3Hz，1H，C3′-H)，6.15(m，1H，C13-H)，6.16(s，1H，C10-H)，6.40(dd，J＝4，2Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H，NH)，7.26-7.42(m，6H)，7.45(t，J＝8Hz，2H)，7.56(t，J＝7Hz，1H)，8.07(d，J＝8Hz，2H).
SI-MS m/z：996[M+H]+
实施例14
13-O-[3-(3-呋喃甲酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基)-10-O-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物n)
使用实施例12的化合物1(60mg，0.05mmol)和3-呋喃甲酸(7.8mg，0.06mmol)和DCC(0.06mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，获得本标题化合物(13mg，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(s，3H)，1.21(s，3H)，1.40-1.98(m，11H)，1.64(s，3H)，1.79(s，3H)，2.23(m，1H，C14-H)，2.29(m，1H，C14-H)，2.34(s，3H)，2.40-3.10(m，8H)，3.16(s，1H)，3.76(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.09-4.27(m，2H)，4.16(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.26(d，J＝9Hz，1H，C20-H)，4.40(m，1H，C7-H)，4.74(m，1H，C2′-H)，4.92(d，J＝9Hz，1H，C5-H)，5.63(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，5.72(d，J＝9Hz，1H，C3′-H)，6.21(s，1H，C10-H)，6.23(m，1H，C13-H)，6.58(s，1H)，6.77(d，J＝9Hz，1H，NH)，7.29-7.44(m，6H)，7.49(t，J＝8Hz，2H)，7.60(t，J＝7Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.10(d，J＝8Hz，2H).
SI-MS m/z：996[M+H]+
实施例15
13-O-(3-苄氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-唑烷羰基)-10-O-(4-二丙基氨基哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物o)
使用10-O-(4-二丙基氨基哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰浆果赤霉素III(710mg，0.82mmol)，如实施例1所述进行反应和后处理，获得本标题化合物(760mg，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56(m，6H)，0.90(t，J＝7Hz，9H)，0.92-1.02(m，6H)，1.16(s，3H)，1.17(s，3H)，1.24-1.96(m，9H)，1.63(s，3H)，1.74(s，3H)，1.80(s，3H)，1.89(s，3H)，2.00-3.14(m，10H)，2.08(s，3H)，3.78(d，J＝8Hz，1H，C3-H)，4.08(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.18-4.58(m，4H)，4.22(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.86(d，J＝9Hz，1H，C5-H)，4.85-5.10(m，2H)，5.20(s，1H)，5.62(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.21(m，1H，C13-H)，6.36(s，1H，C10-H)，6.68(br，1H)，7.05-7.50(m，9H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.60(t，J＝7Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，2H).
实施例16
13-O-(3-新戊氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基)-10-O-(4-二丙基氨基哌啶子基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物p)
使用实施例15的化合物o(76mg，0.06mmol)和新戊基对硝基苯基碳酸酯(15mg，0.06mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，获得本标题化合物(28mg，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75(s，9H)，0.76-0.94(m，6H)，1.07(s，3H)，1.19(s，3H)，1.30-1.98(m，6H)，1.60(s，3H)，1.82(s，3H)，2.09-3.15(m，10H)，2.31(s，3H)，3.30(br，1H)，3.54(d，J＝10Hz，1H)，3.64(d，J＝10Hz，1H)，3.72(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.05-4.23(m，2H)，4.11(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.22(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.37(m，1H，C7-H)，4.60(s，1H，C2′-H)，4.89(d，J＝8Hz，1H，C5-H)，5.26(br，1H，NH)，5.48(br，1H，C3′-H)，5.58(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.18(s，1H，C10-H)，6.20(t，J＝9Hz，1H，C13-H)，7.27-7.34(m，5H)，7.43(t，J＝8Hz，2H)，7.54(t，J＝7Hz，1H)，8.05(d，J＝7Hz，2H).
SI-MS m/2：1032[M+H]+
实施例17
13-O-[3-叔戊氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-二丙基氨基哌啶子基羰基)-10-去乙酰浆果赤霉素III(化合物q)
使用实施例15的化合物o(76mg，0.06mmol)和二碳酸二叔戊酯(15mg，0.06mmol)，如实施例2所述进行反应和后处理，获得本标题化合物(23mg，36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.76(m，3H)，0.83-0.94(m，6H)，1.12(s，3H)，1.25(s，3H)，1.27(s，6H)，1.36-1.96(m，11H)，1.65(s，3H)，1.84(s，3H)，2.08-3.08(m，10H)，2.35(s，3H)，3.17(s，1H)，3.77(d，J＝7Hz，1H，C3-H)，4.12-4.30(m，2H)，4.15(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.27(d，J＝8Hz，1H，C20-H)，4.42(m，1H，C7-H)，4.61(s，1H，C2′-H)，4.94(d，8Hz，1H，C5-H)，5.26(br，1H，NH)，5.36(d，J＝10Hz，1H，C3′-H)，5.64(d，J＝7Hz，1H，C2-H)，6.23(s，1H，C10-H)，6.24(t，J＝9Hz，1H，C13-H)，7.28-7.40(m，5H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.59(t，J＝7Hz，1H)，8.09(d，J＝7Hz，2H).
SI-MS m/z：1032[M+H]+
测试1
新的水溶性紫杉烷衍生物的溶解度
I)测定化合物(b)的溶解度
1)测定校正曲线
称重1.19mg化合物(b)，向其中加入1.19ml乙腈，使该化合物溶解作为标准溶液。使用10μl该标准溶液，通过HPLC(操作条件1)进行测试。通过自动积分来计量由标准溶液的色谱图获得的化合物(b)的峰面积。将所得峰面积(3次测试的平均值)对每10μl中化合物(b)的量(10.0μg)作图，由此制得了校正曲线。
校正曲线：Y＝2.08×10-5X[X：峰面积，Y：化合物(b)的量(μg)]
[HPLC操作条件1]
柱：Inertsil ODS-2(5-250)，40deg。
流动相：0.01M KH2PO4-CH3CN(3∶2)
流速：1.0ml/分钟。
检测：紫外吸收光度计(225nm)，0.2满刻度吸光度单位。
2)化合物(b)的溶解度测试：
称重4.0mg化合物(b)，然后悬浮在2.0ml纯化水中。将45μl(1.05当量)0.1N的盐酸加到所得悬浮液中。通过超声处理将所得混合物形成均匀悬浮液，然后在室温振摇2小时。通过膜滤器(0.22μm)过滤所得混合物，以滤液作为测试溶液。使用所得测试溶液，通过HPLC(操作条件1)进行所述测试。由所得面积(3次测试平均值)测定化合物(b)的溶解度。
所得化合物(b)的面积(X)(3次测试平均值)：478747
化合物(b)溶解的量(Y)：9.98μg/5μl(2.00mg/ml)
I)测定化合物(j)的溶解度
1)测定校正曲线
称重0.94mg化合物(j)，向其中加入0.94ml乙腈，使该化合物溶解以提供标准溶液。使用10μl该标准溶液，通过HPLC(操作条件1)进行测试。通过自动积分来计量由标准溶液的色谱图获得的化合物(j)的峰面积。将作为3次测试平均值的所得峰面积对每10μl中化合物(j)的量(10.0μg)作图，由此制得了校正曲线。
校正曲线：Y＝2.02×10-5X[X：峰面积，Y：化合物(j)的量(μg)]
[HPLC操作条件1]
柱：Inertsil ODS-2(5-250)，40deg。
流动相：0.01M KH2PO4-CH3CN(3∶2)
流速：1.0ml/分钟。
检测：紫外吸收光度计(225nm)，0.2满刻度吸光单位。
2)化合物(j)的溶解度测试：
称重4.24mg化合物(j)，然后悬浮在2.0ml纯化水中。将46μl(1.05当量)0.1N的盐酸加到所得悬浮液中。通过超声处理将所得混合物形成均匀悬浮液，然后在室温振摇2小时。通过膜滤器(0.22μm)过滤所得混合物，以滤液作为测试溶液。使用所得测试溶液，通过HPLC(操作条件1)进行所述测试。由作为3次测试的平均值的所得面积测定化合物(j)的溶解度。
获得的作为3次测试平均值的化合物(j)的面积(X)：456054化合物(j)溶解的量(Y)：9.20μg/5μl(1.84mg/ml)
将上述结果和紫杉醇的溶解度列入表1中进行比较。从表1中可知，本发明化合物在水中有很高的溶解度。
表1
| 化合物 | 溶解度(μg/ml) |
| 紫杉醇 | 0.4 |
| 化合物b | 2000 |
| 化合物j | 1840 |
测试2
癌细胞增殖活性：
材料和方法
细胞
使用来自人口腔癌细胞的KB细胞，所用KB细胞是从DainipponPharmaceutical Co.，Ltd.购买的，并以冷冻干燥的形式贮藏在该公司的研究所内。在含有10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(NISSUI制药有限公司的产品)中培养KB细胞，并维持在5％CO2-空气和37℃条件下。
药物
将使用的每一种药物都以10mg/ml的浓度溶解在DMSO中。
药物处理
(1)KB
在第1天，用含有10％胎牛血清的不含酚红的培养基(Dulbecco改进的Eagle培养基(Sigma))，将处于对数生长期的细胞以2000个细胞/100μl/孔的量接种到96孔微量滴定板(Falcon#3072)上，过夜培养。在第0天，将各自用相同培养基稀释至0.03-10000ng/ml的化合物以100μl等分试样的量加到各个孔中，将细胞培养3天。每一药物浓度使用3个孔。对于每一块板，提供3个仅含有培养基的空白孔，并提供8个孔作为未用药物处理的对照组。
XTT分析
使用XTT(Sigma)，将其以1mg/ml的浓度溶于不含血清的每一培养基中。将以5mM浓度溶于PBS的甲磺酸苏木精以1/200的体积比加到所得溶液中。将制得的溶液以50μl/孔的量加到每个孔中。培养4小时后，通过ELISA在450nm测定OD。
计算50％生长抑制浓度(GI
50
)
通过内推法由浓度-生长抑制比率(GIR)计算GI50。依据下述公式确定GIR：
GIR＝100-[OD处理(第3天)-OD对照(第0天)]/[OD对照(第3天)-OD对照(第0天)]×100测试结果如表2所示。
表2
| KB | ||
| GI<sub>50</sub>(ng/ml) | 活性比例 | |
| 紫杉醇bj | 1.31.40.58 | 1.00.92.2 |
工业实用性
本发明紫杉烷衍生物在水中有很高的溶解度，即其水溶解度是紫杉醇的1000倍或1000倍以上，因此无需使用特殊溶剂就能配制成液体制剂例如注射剂。此外，本发明紫杉烷衍生物还具有优良的抗肿瘤活性。
Claims (3)
1.式(1)所示的紫杉烷衍生物或其盐：
其中，A代表，其中R1代表氢原子、取代或未取代的C1-C10烷基或苄氧羰基，或者A代表
，其中R2代表氨基、单-烷基氨基或二-烷基氨基或环状氨基；X代表烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、环烷氧基、异丙氧基、新戊氧基或叔戊氧基；Y代表氢原子或三烷基甲硅烷基；Ac代表乙酰基；Bz代表苯甲酰基；且Ph代表苯基。
2.含有如权利要求1所述的紫杉烷衍生物或其盐和可药用载体的药物组合物。
3.权利要求1所述的紫杉烷衍生物或其盐在制备用于治疗肿瘤的药物上的用途。
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