JP2001526626A - ドセタキセルの合成で使用するための中間体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）

Description

【発明の詳細な説明】 ドセタキセルの合成で使用するための中間体及びその製造法 関連出願 この出願は、１９９６年２月２９日に出願された本出願人の先願である、ドシ タキセル（docitaxel）の合成用中間体及びその製造法と題される米国特許出願 第０８／６０９，０８３号の一部継続出願である。 発明の分野 この発明は、一般に、前駆体化合物からのドセタキセルの合成に関する。更に 詳しくは、しかし、この発明は、側鎖が適切に保護されている酸によりエステル 化されて、後に脱保護し、アシル化し、そして更に脱保護するとドセタキセルを 生成させることができる中間体を生成させる、適切に保護された１０−デアセチ ルバッカチンIII主鎖化合物を用いるドセタキセルの合成に関する。 発明の背景 各種のタキサン（taxane）化合物が抗癌活性を示すことは知られている。この 活性の結果、タキサン類は科学及び医療の分野で注目を浴び、かつその注目は高 まりつつある。これらのタキサンの内で第一のものは“パクリタキセル（paclit axel）”として知られる化合物で、これは文献では“タキソール”とも称されて いる。パクリタキセルは幾つかの異なる種類の腫瘍の化学療法に承認されており 、その臨床試験は、パクリタキセルには広範囲の強力な抗白血病活性と腫瘍抑制 活性が期待されることを示している。 パクリタキセルは天然産のタキサン系ジテルペノイドであって、イチイ（属：Taxus ）、科：Taxaceae）の数種の種に見いだされる。残念ながら、この化合物 の濃度は非常に低い。常緑樹の種も成長が遅い。たとえイチイの木の樹皮が一般 に最高のパクリタキセル濃度を示すとしても、パクリタキセルを１キログラム製 造するのにおおよそ１６，０００ポンドの樹皮が必要になる。従って、パクリタ キセルの単離による入手性についての長期予測は断念を余儀なくされている。 イチイの木に存在するパクリタキセルは極めて低濃度であるが、そのイチイの 木にはバッカチン（Baccatin）III、セファロマニン（cephalomanine）、１０− デアセチルバッカチンIII等々のような各種の他のタキサン化合物が存在し、そ れらもイチイの木の樹皮から抽出することができる。これらの他のタキサン化合 物のあるものはより高収率でより容易に抽出される。実際、１０−デアセチルバ ッカチンIIIは再生可能な資源としてのイチイの木の葉から比較的高濃度で抽出 することができる。 抗腫瘍活性を示すことが見いだされている種々のタキサン化合物の中に“ドセ タキセル（docetaxel）”として知られる化合物がある。この化合物は、また、 ローン−プーラン サンテ社（Rhone-Poulenc Sante）によってタキソテレ を有する。この式に見ることができるように、ドセタキセルは、イソセリン側鎖 のＣ３’窒素の位置にｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基を、またＣ１０ の位置に遊離のヒドロキシ基を含むことを除けば、パクリタキセルに似ている。 ドセタキセルとその関連化合物の幾つかの可能な合成法がJournal of Organic C hemistry ：１９８６、５１、４６；１９９０、５５、１９５７；１９９１、５６ 、１６８１；１９９１、５６、６９３９；１９９２、５７、４３２０；１９９２ 、５７、６３８７；及び１９９３、５８、２５５に報告されている。ドセタキセ ルを効果的に合成するためには、キラリティを持つ非ラセミ型側鎖化合物と使用 可能なバッカチンIII主鎖化合物の豊富な天然資源が都合よく利用できること、 更にはその両者を結び付ける効果的な手段が必要である。しかし、その側鎖化合 物のバッカチンIII主鎖化合物へのエステル化は、バッカチンIII主鎖化合物中の ヒンダードＣ１３ヒドロキシル基が半球形タキサン骨格の凹んだ領域内に存在す るために困難である。合成のこの困難は、ドセタキセルの合成にも、更にまたパ クリタキセルの合成にも共に存在する。 パクリタキセルの１つの半合成法は、本願と共に出願中である米国特許出願第 ０８／４８３，０８１号明細書に見いだされる。この出願では、パクリタキセル はＣ７ ＴＥＳ保護バッカチンIIIから、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセ リンのＡ−リング側鎖のＣ２’の位置にベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）保護基 のような水素化可能なベンジルタイプの保護基を有するＮ−カルバメート保護・ Ｃ２’ヒドロキシル−ベンジル保護（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンの Ａ−リング側鎖化合物を用いて合成される。上記Ｃ７ ＴＥＳ保護バッカチンII Iと上記側鎖化合物との縮合に続いて、その化合物は、これを適切に脱保護し、 アシル化し、そして更に脱保護するとパクリタキセルを生成させることができる 。 ドセタキセルを合成する現存の方法にはメリットが確かにあるが、この抗癌性 化合物を生成させることができる改良された化学的方法の必要が依然として存在 する。本発明は、本出願人の先願である本願と共に出願中の出願に記載されるよ うに、Ｎ−カルバメート保護Ｃ２’ヒドロキシルベンジル保護（２Ｒ，３Ｓ）− ３−フェニルイソセリンのＡ−リング側鎖を利用するそのような方法に関する。 発明の概要 本発明の１つの目的は、保護されたＡ−リング側鎖を保護されたバッカチンII I骨格に結合させる、次いでドセタキセルに転化させ得る新規で有用かつ効率的 なプロトコルを提供することである。 本発明のもう１つの目的は、ドセタキセルの半合成で使用することができる適 切に保護されたバッカチンIII主鎖の形をした新規な化合物、並びにそのような 化合物の製造法を提供することである。 更に、本発明の更なる目的は、コスト効率のよい方法で高収率のドセタキセル を製造する努力において、ドセタキセルの半合成のための新規かつ有用なプロト コルを提供することである。 本発明の更にもう１つの目的は、規模を潜在的に商業的に実施できる程度まで 大きくすることができるドセタキセルの製造法を提供することである。 本発明によれば、従って、式：を有する新規かつ有用な化合物が明らかにされる。本発明は、また、１０−デア セチルバッカチンIIIを少なくとも１．５当量のｎ−ブチルリチウムと少なくと も１．５当量のベンジルクロロホルメート、及びテトラヒドロフランを用いてア セチル化することにより、上記化合物を製造する方法に関する。本発明によれば 、ドセタキセルはそのＣ７、Ｃ１０ ジカルボベンジルオキシ １０−デアセチ ルバッカチンIIIを一般式： Ｐ₁＝水素化可能なベンジルタイプの保護基 を有するイソセリン側鎖化合物と反応させ、次いでそのカップリングされた生成 物をＣ７及びＣ１０において、並びにＣ３’窒素側鎖部位において脱保護するこ とによって製造される。次に、その側鎖の窒素をアセチル化してＣ３’窒素側鎖 部位にｔ−ブトキシカルボニル基（ｔ−ＢＯＣ）を付ける。その後に、適当な脱 保護を行ってＣ２’の保護基を脱離すると、ドセタキセルが生成する。 Ｃ７、Ｃ１０ ジカルボベンジルオキシ １０−デアセチルバッカチンIIIを 製造するこの方法は、１０−デアセチルバッカチンIIIをテトラヒドロフランに 溶解して溶液を形成し、その後に少なくとも１．５当量、好ましくは２当量のｎ −ブチルリチウムを添加して第一の混合物を形成し、次いでその第一混合物に少 なくとも１．５当量、好ましくは２当量のベンジルクロロホルメートを加えて第 二の混合物を形成することによって達成するのが好ましい。この第二混合物は、 これを塩化アンモニウムで急冷（quench）し、その後に減量して残分を残すこと ができる。この残分は、次いで、これを水に混和しない有機溶媒に溶解して残分 溶液を調製することができ、その後その残分溶液を水で、次いでブラインで洗浄 して有機層を形成する。その有機層は、次に、これを取り出し、乾燥し、再結晶 化す るか、又は、好ましくは酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにか けて分離、精製することができる。 この好ましい方法では、反応は−２０℃以下の低温で行われる。この場合、１ ０−デアセチルバッカチンIIIのテトラヒドロフラン溶液は、好ましくは約−７ ８℃の低温まで降温される。この溶液にヘキサンに溶かしたｎ−ブチルリチウム を滴下して第一の混合物を形成し、この第一混合物を上記低温で約５分間撹拌す る。次に、この第一混合物にベンジルクロロホルメートを上記低温で加えて第二 の混合物を形成し、そしてその第二混合物を０℃以下の低温で約１時間撹拌する 。 本発明のこれらの目的及び他の目的は、典型的な態様に関する次の詳細な説明 を考察することにより、更に容易に認識、理解されるようになるだろう。 典型的な態様の詳細な説明 本発明の開示は、広く述べると、ドセタキセル、更にはその中間体及び前駆体 の効率的製造のための化学的方法に関する。更に具体的に述べると、本発明は、 ドセタキセルの有用な製造中間体としてのＣ７、Ｃ１０−ジ−ＣＢＺ １０−デ アセチルバッカチンIIIの形を取る新規な化合物を開示するものである。このＣ ７、Ｃ１０−ジ−ＣＢＺ １０−デアセチルバッカチンIIIは、そのバッカチンI IIの主鎖のＣ１３ヒドロキシル基にたいしてＣ２’に水素化可能なベンジル保護 基を有する３−フェニルイソセリン酸によりエステル化される。本明細書に記載 される一般的方法は、Ｃ７、Ｃ１０−ジ−ＣＢＺ １０−デアセチルバッカチン III主鎖化合物の製造、Ｃ２’に水素化可能なベンジルタイプの保護基を有する 適切に保護された３−フェニルイソセリン酸の製造、これら両化合物の縮合及び それに続く脱保護、ｔ−ブトキシカルボニル基を付加させるＣ３’窒素部位にお けるアシル化、及び、次いで行われるドセタキセルを生成させる更なる脱保護を 含む。 Ａ．Ｃ７、Ｃ１０−ジカルボベンジルオキシ １０−デアセチルバッカチンIII Ｃ７、Ｃ１０−ジ−ＣＢＺ １０−デアセチルバッカチンIII（式１）は、次 の反応により製造される： この場合、１０−デアセチルバッカチンIIIを無水のＴＨＦ（テトラヒドロフ ラン）に溶解し、そして窒素雰囲気下で−２０℃未満、好ましくは−７８℃の温 度まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下し、そして その溶液を上記の低温で約５分間撹拌する。生成物を有意の収量で得るには、少 なくとも１．５当量のｎ−ブチルリチウムが必要とされるが、２当量が好ましい 。次に、ベンジルクロロホルメートを滴下し（この場合も、有意の収量を達成す るには、少なくとも１．５当量のベンジルクロロホルメートが必要とされるが、 ２当量が好ましい）、そしてその混合物を１時間にわたり撹拌し、その時間中に その混合物を０℃以下の温度まで加温する。その混合物を次いで冷飽和塩化アン モニウムで急冷して過剰のｎ−ブチルリチウムの全てと塩化アセチルを除去し、 そしてその混合物を真空下で減量させる。その残分を酢酸エチルに吸収させ、そ して水で１回、次いでブラインで１回洗浄して不所望の塩を除去する。その有機 層は、次いで、これを乾燥し、そして真空下で減量することができ、そしてその 残分を再結晶化するか、又は酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラ フィーにかけて分離、精製すると、Ｃ７、Ｃ１０−ジ−ＣＢＺ １０−デアセチ ルバッカチンIIIが白色固体として８０％を越える総合収率で得ることができる 。 Ｂ．３−フェニルイソセリン側鎖化合物の製造 Ｃ２’ヒドロキシル基が水素化可能なベンジルタイプの保護基で保護されてい る（式II）（２Ｒ，３Ｓ）Ｎ−ＣＢＺ Ｃ２’Ｏ−保護３−フェニルイソセリン エチルエステル側鎖化合物の製造は、出発化合物の（２Ｒ，３Ｓ）３−フェニル イソセリンエチルエステルから次の２つの反応により達成することができる。第 一の反応は次のとおりである： この場合、（２Ｒ，３Ｓ）３−フェニルイソセリンエチルエステルを等量部の ジエチルエーテル：水に溶解するか、又はそれに代えて等量部のメチルｔ−ブチ ルエーテル：水に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。次に、その溶液に炭酸 ナトリウムを加え、そしてベンジルクロロホルメートを約５分間にわたり滴下し 、得られた混合物を０℃で約１時間撹拌した。この１時間の撹拌後に、その溶液 を次に水に注加し、塩化メチレン又は酢酸エチルで所望のとおりに抽出した。そ の有機層を分離し、乾燥し、そして真空下で減量して残分を得る。その残分を次 いで酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化すると、Ｎ−ＣＢＺ ３−フェニルイソ セリンエチルエステルが得られた。 この中間体を、次に、幾つかの方法で水素化可能なベンジルタイプの保護基で 保護した。例えば、所望とされる水素化可能なベンジルタイプ保護基で保護され た側鎖化合物を得る１つのルートは次のとおりである： この場合、水素化可能なベンジルタイプ保護基はベンジルオキシメチル（ＢＯ Ｍ）である。この化合物を製造するために、Ｎ−ＣＢＺ ３−フェニルイソセリ ンエチルエステルを窒素雰囲気下で無水のＴＨＦに溶解し、例えば乾燥氷／アセ トン浴中で−４０℃又は−７８℃のような低温まで冷却し、続いてｎ−ブチルリ チウムのようなアルキルリチウム剤を滴下する。但し、アルキルリチウム剤は直 鎖アルキルであるものが望ましい。いずれにしても、この反応は０℃以下の温度 で行われるのが最良である。得られた混合物を約１０分間撹拌する。次に、ベン ジルオキシメチルクロリド（ＢＯＭ−Ｃｌ）を約５分間にわたり滴下し、その混 合物を上記の低温で約２〜５時間撹拌する。その後に、その溶液を０℃まで加温 し、そして水で急冷して過剰のｎ−ブチルリチウムを取り除く。得られた混合物 を真空下で減量して残分を残し、その後にその残分を酢酸エチルに吸収させ、そ して水とブラインで洗浄して不所望の塩を除去する。その有機層は、次いで、こ れを乾燥し、真空下で減量することが可能であり、そしてその残分を酢酸エチル ：ヘキサンから再結晶化するか、又は酢酸エチル：ヘキサンを用いるクロマトグ ラフィーにかけて分離、精製すると、Ｎ−ＣＢＺ Ｃ２’−ＢＯＭ ３−フェニ ルイソセリンエチルエステルを得ることができる。 Ｎ−ＣＢＺ Ｃ２’−ＯＢＯＭ ３−フェニルイソセリンエチルエステルを製 造するもう１つのルートは、化合物・Ｎ−ＣＢＺ（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル イソセリンエチルエステルを無水の塩化メチレンに溶解することにより達成され る。溶解後に、ジイソプロピルエチルアミンのような第三アミン塩基をＢＯＭ− Ｃｌと共に加え、その混合物を２４時間還流させる。この反応ルートでＮ−ＣＢ Ｚ２’−ＢＯＭ−３−フェニルイソセリンエチルエステルが製造されるが、その 反応の進行は前記のルートよりはるかに遅い。しかし、この反応は収率がより高 いので好ましいだろう。ここでは、その化合物は精製されないで粗製形態のまま 後続の処理工程に運ばれる。 いずれのルートでも、第一ルートの精製形態か又は第二ルートの粗製形態のい ずれかの、得られたＮ−ＣＢＺ Ｃ２’−ＯＢＯＭ（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニ ルイソセリンエチルエステルは、これを次の反応で対応する酸に簡単に転化する ことができる： この場合、上記の保護されたエチルエステルをエタノール／水（８：１比）に 溶解する。その溶液に水酸化リチウム（又は他の適当な水酸化アルカリ金属）を 加え、そして得られた混合物を、その化合物を鹸化するために、約３時間撹拌す る。次いで、その混合物を酸性化し（１Ｎ塩酸）、そして酢酸エチルで抽出する 。得られた有機層を分離し、乾燥し、そして真空下で減量する。次いで、その残 留酸を、使用のために、更に精製することなく単離する。これにより、所望とさ れるＮ−ＣＢＺ Ｃ２’−ＯＢＯＭ（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンが 製造される。 Ｎ−ＣＢＺ Ｃ２’−ＯＢＯＭ３−フェニルイソセリンエチルエステルが粗製 形態で以後の処理に向かって運ばれ、Ｎ−ＣＢＺ Ｃ２’−ＯＢＯＭ（２Ｒ，３ Ｓ）−３−フェニルイソセリンに転化される場合、その最終生成物を更に精製す る必要がある。この精製はその生成物をトルエンに溶解し、続いて１当量のジシ クロヘキシルアミンを滴下し、そして得られた溶液を３０分間撹拌することによ り達成される。この混合物を次に真空中で濃縮し、得られた残分を酢酸エチル： ヘキサンから再結晶化してＮ−ＣＢＺ Ｃ２’−ＯＢＯＭ（２Ｒ，３Ｓ）−３− フェニルイソセリンのジシクロヘキシルアミン塩を得る。精製されたＮ−ＣＢＺ Ｃ２’−ＯＢＯＭ（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンは、次に、上記ジ シクロヘキシルアミン塩を塩化メチレン又は他のハロゲン化溶媒に溶解し、続い てその塩化メチレンを幾つかの部分に分けた１Ｎ ＨＣｌで洗浄、除去すること により遊離させることができる。その有機層を次に幾つかの部分に分けた水で洗 浄してジシクロヘキシルアミン塩酸塩を除去する。次に、それを飽和ブラインの １つの部分で洗浄し、そして真空中で減量すると、所望とされる酸が得られる。 ベンジル基はそれ自体ＢＯＭに代えて使用し得る水素化可能なベンジルタイプ 保護基のもう１つの例である。Ｎ−ＣＢＺ ２’−ベンジル３−フェニルイソセ リンエチルエステルを、ベンジルブロミドをＢＯＭ−Ｃｌの代わりに用い、次の 反応に従って、上記のようにして製造した： この場合、ＣＢＺ保護（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンエチルエステ ルを窒素雰囲気下で無水のＴＨＦに溶解し、そして例えば乾燥氷／アセトン浴中 で−４０℃又は−７８℃のような低温まで冷却し、続いてｎ−ブチルリチウムの ようなアルキルリチウム剤を滴下する。但し、アルキルリチウム剤は直鎖アルキ ルであるものが望ましい。得られた混合物を約１０分間撹拌する。次に、ベンジ ルブロミドを約５分間にわたり滴下し、その混合物を上記の低温で約２〜５時間 撹拌する。その後に、その溶液を０℃まで加温し、次いで水で急冷して過剰のｎ −ブチルリチウムを破壊する。得られた混合物を真空下で減量して残分を残し、 次いでこの残分を酢酸エチルに吸収させ、そして水で洗浄してリチウムブロミド 塩を全て除去する；それを次いでブラインで更に洗浄する。その有機層は、次い で、これを乾燥し、そして真空下で減量することが可能であり、そしてその残分 を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化するか、又は酢酸エチル：ヘキサンを用い るクロマトグラフィーにかけて分離、精製すると、Ｎ−ＣＢＺ ２’−ベンジル ３−フェニルイソセリンエチルエステルを得ることができる。 別法として、Ｎ−ＣＢＺ ２’−ベンジル３−フェニルイソセリンエチルエス テルは次の反応により得ることができる： この場合、窒素下にある、撹拌されているＮａＨの無水ＤＭＦ溶液に、ＤＭＦ に溶解したＮ−ＣＢＺ−３−フェニルイソセリンエチルエステルを５分間にわた り加える。この混合物を次に０℃で３０分間撹拌する。次いで、ベンジルブロミ ド（１．１当量）を５分間にわたり滴下し、そしてその反応混合物を２時間撹拌 する。この混合物を次に水で急冷して過剰の水素化ナトリウムを破壊する。その 後に、ジエチルエーテルか又はメチルｔ−ブチルエーテルのいずれかを加える。 その有機層を次に４つの部分に分けた水で洗浄してＤＭＦと臭化ナトリウムを除 去する。次に、これをブラインで洗浄し、次いで乾燥し、そして真空下で減量す ると、Ｎ−ＣＢＺ Ｃ２’−ベンジル３−フェニルイソセリンエチルエステルが 生成する。この生成物は、次いで、前記の反応・の方法でＮ−ＣＢＺ Ｃ２’− ベンジル３−フェニルイソセリンに容易に転化することができる。但し、この場 合、ベンジル基がベンジルオキシメチル基（ＢＯＭ）に代わるＣ２’保護基であ ることを理解されたい。 Ｃ．前記の保護されたバッカチンIIIの前記側鎖化合物によるエステル化 Ｃ７、Ｃ１０ジ−ＣＢＺ １０−デアセチルバッカチンIIIのＮ−ＣＢＺ Ｃ ２’−保護３−フェニルイソセリン側鎖化合物（この場合、そのＣ２’ヒドロキ シル基は任意の水素化可能なベンジルタイプ保護基で保護されている）によるエ ステル化は次のようにして達成される。下記に示される好ましい水素化可能なベ ンジル基はＢＯＭ（ベンジルオキシメチル）基である。 この場合、式ＩのＣ７、Ｃ１０ジ−ＣＢＺ １０−デアセチルバッカチンIII （１当量）と式IIの酸側鎖化合物（６当量）とをトルエンに溶解する。この混合 物に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１当量）及びジイソプロピルカ ルボジイミド（６当量）を加え、得られた混合物を約６０〜８０℃で１〜５時間 加熱する。但し、他のジアルキルカルボジイミドをジイソプロピルカルボジイミ ドに代えて用いることができることにも留意されるべきである。その１例はジシ クロヘキシルカルボジイミドである。 上記溶液を次いで室温まで放冷し、次に等容量のジエチルエーテルを加える。 得られた溶液を０℃まで冷却し、この温度で２４時間保持する。この工程で尿素 不純物のほとんどが結晶化される。上記の２４時間が経過した後、その溶液を濾 過し、そしてその残分をエチルエーテルか又はメチルｔ−ブチルエーテルのいず れかですすぎ洗いする。次いで、その有機物を合わせ、これを塩酸（５％）、水 、最後にブラインで洗浄する。その有機相を分離し、乾燥し、そして真空下で減 量させる。得られた残分を次に酢酸エチル：ヘキサンに溶解し、そしてシリカゲ ルのプラグで溶離する。その溶離液を次いで真空下で減量させと、式： の、所望とされるＣ３’ＮＣＢＺ Ｃ２’−ＯＢＯＭ−Ｃ７，Ｃ１０−ジ−ＣＢ Ｚ １０−デアセチルバッカチンIIIが得られる。 Ｄ．脱保護及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによる 処理、並びにドセタキセルを生成させる脱保護 下記の反応がＣ７とＣ１０における、及びＣ３’窒素側鎖部位におけるＣＢＺ 保護基を除去する反応である。（この場合も、分かりやすくするために、ここで はＢＯＭをＣ２’の水素化可能なベンジルタイプ保護基の例として使用する）： 式３を持つカップリングされた生成物をイソプロパノール／酢酸エチルに溶解 し、その溶液にパールマン触媒（Pearlman's catalyst）を加える。得られた混 合物を１気圧の水素圧において少なくとも２４時間水素化する。その後に、その 混合物を珪藻土を通して濾過し、そして真空下で減量して上記のアミンを得る。 このアミンはそれ以上精製することなく使用される。 次に、ｔ−ＢＯＣ基はＮ−Ｃ３’側鎖部位に次の反応により結合させることが できる： この場合、上記アミンを無水ＴＨＦに吸収させ、そして上記反応を加速するた めに第三アミン塩基を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え ることができる。その混合物を２４時間撹拌し、次いで真空下で減量し、そして 酢酸エチルに再溶解させる。その有機相を次に水とブラインで洗浄した。次いで 、得られた有機相を分離し、乾燥し、そして真空下で減量して粗Ｃ２’−ＯＢＯ Ｍドセタキセルを得た。この処理段階では粗Ｃ２’−ＯＢＯＭドセタキセルを精 製することが必要である。これはカラムクロマトグラフィー及び／又は酢酸エチ ル：ヘキサンからの再結晶化により達成することができる。真空下で減量させる と残分を形成する溶離液を生成させる酢酸エチル：ヘキサンを用いるカラムクロ マトグラフィーと、それに続いて行われるその残分を酢酸エチル：ヘキサンから 再結晶化させる処理を共に用いて、Ｃ２’−ＯＢＯＭドセタキセルを実質的に純 粋な形で得るようにするのが好ましい。 そのベンジルオキシメチル保護基は次のようにして除去される： この場合、上記の精製されたＣ２’−ＯＢＯＭドセタキセルをイソプロパノー ルに溶解し、そしてパールマン触媒を加える。その混合物を次に１気圧の水素圧 か、又は４０ｐｓｉの水素圧のいずれかにおいて少なくとも２４時間水素化する 。 次いで、この混合物を珪藻土を通して濾過し、そして真空下で減量して粗ドセタ キセルを得る。そのＣ２’側鎖部位がＯ−Ｂｎで保護されている場合は、粗ドセ タキセルへの転化は文献記載の方法［カナザワ，Ａ（Kanazawa，A）、デニス， Ｊ．Ｎ．（Denis，J．N.）及びグリーン，Ａ，Ｅ．（Green，A，E.）のJ．Org． Chem.、１９９４、５９、１２３８］により達成することができる。 しかして、本発明をその典型的な態様に関してある程度詳しく説明した。但し 、本発明は、従来法を考慮に入れて、次の請求の範囲により定義され、そしてそ の請求の範囲は、本発明の典型的な態様に、本発明に含まれる独創的な着想から 逸脱することなく修正及び変更を加えることが可能であると解されるものである ことを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 システィ，ニコラス，ジェイ. アメリカ合衆国01463 マサチューセッツ 州ペッパーレル，シャーリー ストリート ５ (72)発明者 スウィンデル，チャールズ，エス. アメリカ合衆国19066 ペンシルバニア州 メリオン，シラー アベニュ 613 (72)発明者 シャンダー，マドハビ，シー. アメリカ合衆国80301 コロラド州ボウル ダー，デザート マウンテン コート 5342

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： を有する化合物。 ２．１０−デアセチルバッカチンIIIをテトラヒドロフラン中で少なくとも１ ．５当量のｎ−ブチルリチウムと少なくとも１．５当量のベンジルクロロホルメ ートによりアシル化する工程を含んで成る、式： を有する化合物の製造法。 ３．前記１０−デアセチルバッカチンIIIをまず前記テトラヒドロフランに溶 解して溶液を調製し、その後に前記ｎ−ブチルリチウムを次に加えて第一の混合 物を形成し、次いで該第一混合物に前記ベンジルクロロホルメートを加えて第二 の混合物を形成する、請求の範囲第２項に記載の方法。 ４．前記ｎ−ブチルリチウムがヘキサン溶液となっており、該ヘキサン中ｎ− ブチルリチウムを前記第一溶液に滴下する、請求の範囲第３項に記載の方法。 ５．前記第一溶液を前記ｎ−ブチルリチウムの添加前に−２０℃以下の低温ま で冷却する、請求の範囲第３項に記載の方法。 ６．前記低温が約−７８℃である、請求の範囲第５項に記載の方法。 ７．前記第一混合物を前記低温において約５分間撹拌し、そして前記第二混合 物を前記低温において約１時間撹拌する、請求の範囲第５項に記載の方法。 ８．前記第二混合物を塩化アンモニウムで急冷し、その後に減量して残分を残 す、請求の範囲第７項に記載の方法。 ９．前記残分を水に混和しない有機溶媒に溶解して残分溶液を形成し、その後 に該残分溶液をまず水で洗浄し、次にブラインで洗浄して有機層を形成する工程 を含む、請求の範囲第８項に記載の方法。 １０．前記有機層を取り出し、乾燥し、そして再結晶化する工程を含む、請求 の範囲第９項に記載の方法。 １１．前記再結晶化を酢酸エチル／ヘキサンを用いて達成する、請求の範囲第 １０項に記載の方法。 １２．前記１０−デアセチルバッカチンIIIをアシル化する工程を、少なくと も２当量のｎ−ブチルリチウムと少なくとも２当量のベンジルクロロホルメート を用いて達成する、請求の範囲第２項に記載の方法。